嗜血细胞综合征课件

此ppt下载后可自行编辑噬血细胞综合征概述噬血细胞综合症（hemophagocyticsyndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告,是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。病因分类

原发性和继发性

原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；病因分类

继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。发病机制

HPS可以看作细胞因子病（cytokine

disease），或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplastic

syndrome）。发病机制

高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。发病机制

目前认为HPS患者血细胞减少有多种因素参与：①噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。

临床表现

家族性噬血细胞综合征

发病年龄一般早期发病，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状、体征多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）：严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。肿瘤相关性噬血细胞综合征：本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome，LAHS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB病毒相关性淋巴瘤。实验室和其他检查

血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。

实验室和其他检查

骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或增高。实验室和其他检查

病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。高细胞因子血症：在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2）、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等。血脂：可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血功能：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。脑脊液：中等量的细胞增多（5-50×106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾肿大。诊断

国内很多医院诊断HPS系采用日本Histiocyte

SocietyFHL

研究组制定的诊断标准。1991年标准：发热持续7d以上,峰值≥38.5℃;脾肿大,肋下≥3cm;全血减少,累及外周血3个细胞系的2个以上，排除骨髓发育不全。血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒细胞<1.0×109/L;高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症,TG≥2.0mmol/L或该年龄组正常值+3S,纤维蛋白原≤1.5g/L或该年龄组正常值-3S。骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。无恶性疾病的证据。诊断HPS需要符合以上全部指标,FHL诊断需在诊断HPS的基础上加上家族史。诊断

1997年对上述标准进行了修订,诊断HPS的新标准如下:(1)高热超过1周,体温≥38.5℃。(2)不明原因的进行性全血减少,影响至少2个外周血细胞系,排除骨髓发育不全。血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,嗜中性粒细胞<1.0×109/L。(3)高铁蛋白血症和高LDH血症(铁蛋白高于或等于同年龄组正常值均值+3S,一般≥1000ng/ml,LDH高于或等于同年龄组正常值均值+3S,一般≥1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。成熟及未成熟大颗粒淋巴细胞增多。。HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D突变、STX11、RAB27a基因突变。鉴别诊断

鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发，家族性HPS为常染色体隐性遗传病，（近亲结婚史）很重要，但常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为年龄：<2岁，多为原发性（家族性）2-8岁，原发，继发都有可能，要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。>8岁，多为继发在2-8岁之间发病者，则其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。并发症

出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。治疗

原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征

a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。治疗

b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。

c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后。HLH-2004方案：

早期治疗：地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周减半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。

依托泊甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。环孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第3～6周每周1次，共4次。维持治疗：依托泊甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年新制剂Infliximab(抗IFN-α抗体)，10mg/kg,每周一次抗CD25抗体（daclizumab），即抗IL-2受体单抗Anakinra（IL-1受体抑制剂）治疗儿童类风湿合并MAS,疗效显著其他：抗干扰素γ抗体抗IL-6抗体抗IL-18抗体Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.0001)、血小板进行性减少(P=0.0015)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄：30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)，铁蛋白（500ng/ml）和β2微球蛋白(3.0μg/ml)增高，贫血(100g/L)伴血小板减少(100×109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P=0.022)。作者指出具有HPS危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗。Imushuku等认为高细胞因子血症，如IFN-γ增高与HPS的严重度相关。Ishii等强调血清TNF浓度50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS32例，其中IFN-γ值29/32例、IL-6值