浅谈重症肺炎合并癫痫患儿的药学监护

目录14522摘要 120361引言 227402病例资料 2295962.1主要症状 2240962.2主要化验指标 212302.3入院诊断 272373主要诊疗与用药过程 3145353.1主要身体症状 3271933.3治疗前后化验指标变化 3291663.4患者肝功能不良的原因 4132823.5患者出现癫痫的原因分析 469724讨论 529757参考文献 714334致谢 8摘要目的：探讨临床药师在参与儿科重症患者药物治疗中发挥的作用。方法：临床药师通过参与1例重症肺炎合并癫痫患儿的治疗过程，参与疾病讨论，实施药学监护，着重关注患儿所用药品相互作用及药物不良反应等方面，协助医师制定安全有效的用药方案。结果以及结论：通过临床药师参与，患儿感染情况明显好转，药品间相互作用及托吡酯药物不良反应得以及时发现，缩短了患儿的住院时间。临床药师在儿科能够以专业技术提高临床用药水平，保证儿童用药的安全、有效。关键词：肺炎；癫痫；药学监护1引言癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，是神经系统常见的疾病之一，大部分癫痫患者起病于儿童时期。社区获得性肺炎是儿童常见的呼吸系统疾病，重症肺炎的患儿通常需要入院治疗[1]。本例因重症肺炎入院的患儿患有癫痫等基础疾病，在治疗过程中抗生素与抗癫痫药物之间的相互作用应该重点监测，吸入性肺炎的病原菌常为混合感染，患者多需联合使用抗感染药物进行治疗[2]。抗癫痫药物常导致肝损伤，药物相互作用也较多。本例患者为吸入性重症肺炎合并癫痫，住院治疗期间出现药物性肝损伤，患者所用抗感染药物、抗癫痫药物均不能排除肝损伤可能[3]。本文站在临床药师的角度，主要从药物相互作用及药物不良反应方面为医师提供用药建议，保证了患者的用药安全，同时体现了临床药师在临床的价值。2病例资料2.1主要症状患儿，男，6个月，生长发育迟缓，智力发育落后。于2018-01-29，患儿无诱因抽搐发作，诊断为癫痫，无脑回、巨脑回畸形。目前服用丙戊酸钠、托吡酯、维生素B6进行抗癫痫治疗。于2018-04-06，患儿出现发热，伴喘息、流涕、鼻塞，体温最高39.5℃，热峰每天3次。2.2主要化验指标入院时，血常规示:白细胞计数(WBC)9.43×109·L－1，中性粒细胞百分比(NE%)15.2%，淋巴细胞百分比(LY%)72.2%，血红蛋白浓度(HGB)109g·L－1，快速C反应蛋白(CＲP)15mg·L－1;血生化、肝肾功能正常;血气分析示:酸碱度(pH)7.42，氧分压(pO2)77mmHg，二氧化碳分压(pCO2)35.6mmHg，氧饱和度(SO2)95.5%，碳酸氢盐浓度(HCO3－)22.4mol·L－1，实际碱剩余(BE－)1.2mmol·L－1，阴离子间隙(AG)20.4mmol·L－1;胸部计算机断层扫描(CT)示:支气管周围炎;脑电图示:较多弥漫性棘波、尖波、多棘波及不规则棘慢波、多棘慢波、慢波连续发放或散发，并且检测到2次成串发作。2.3入院诊断入院诊断为①重症肺炎;②癫痫，婴儿痉挛症，无脑回、巨脑回畸形;③智力运动发育落后。3主要诊疗与用药过程3.1主要身体症状患儿体温38.5℃，脉搏170次/分，呼吸60次/分，血压86/48mmHg，体重6.2kg，身高65cm，头围40cm，胸围38cm。右侧颌下可触及一枚淋巴结约0.5cm×0.5cm，轻度三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及较多中小水泡音和喘鸣音。其余无特殊。用药过程患儿入院后的初始治疗方案为吸入用布地奈德混悬液1mL，雾化吸入，bid+吸入用复方异丙托溴铵溶液1.25mL，雾化吸入，bid+盐酸氨溴索注射液2.5mL，口服，bid+注射用头孢曲松钠0.4g，静脉滴注，qd(皮试阴性)+4%丙戊酸钠1.7mL，口服，q12h+托吡酯片6.25mg，口服，q12h+维生素B6片10mg，口服，tid。治疗3d后，患儿症状无明显改善，每日均有发热，热峰1～3次，最高39℃，予以口服布洛芬后可降至正常。患儿频繁呛咳，进行支气管镜检查并予以患儿肺泡灌洗，检查结果示患儿气管下段和左、右主气管中度软化，两侧支气管炎症表现，将头孢曲松升级为头孢哌酮舒巴坦钠，并加用阿奇霉素口服联合抗感染治疗。入院10d后，患儿感染仍然得不到控制，患儿每日热峰1～2次，体温最高39.5℃，结合患儿血常规及痰培养结果将头孢哌酮舒巴坦钠升级为美罗培南，并预防性口服奥司他韦和氟康唑。患儿在使用美罗培南抗感染治疗后癫痫发作频繁，需镇静治疗方可控制。请神经科和临床药师会诊后监测丙戊酸钠血药浓度为5.29μg·mL－1，考虑存在药物间相互作用，建议停用美罗培南，并且加用氨己烯酸62.5mg，口服，bid控制癫痫发作。感染方面请感染科会诊后建议更换为利奈唑胺60mg，静脉滴注，q8h抗感染治疗，医师采纳。患儿经过此次药物调整后癫痫发作次数明显减少，体温降至正常。患儿体温正常6d后再次出现发热，加用头孢他定治疗，未见好转。此时患儿血常规基本正常，胸部X线片示炎症明显好转，请临床药师协助分析后考虑患儿此次发热并非感染引起，应该为最近气温较高托吡酯的药物不良反应所引起的低热，建议患儿停用抗感染药物。本患儿经住院治疗后肺炎已经痊愈，癫痫发作次数明显减少。3.3治疗前后化验指标变化出院时，患儿血常规示:WBC9.44×109·L－1，NE%14.4%，LY%76.4%，血小板(PLT)2.90×1011·L－1，CRP1mg·L－1;肝肾功能、电解质均正常;降钙素原(PCT)0.09ng·mL－1;胸部CT示:对比入院时胸CT，原双肺炎症吸收明显，右肺上叶后段少量炎症。3.4患者肝功能不良的原因患者第7日出现肝功能不良，经临床药师分析用药史，住院后第1～6日常用药物中丙戊酸钠（VPA）片大部分经肝脏代谢，对肝功能损伤的报道较多；头孢哌酮/舒巴坦中头孢哌酮大部分经胆汁排泄，也有引起转氨酶升高的报道；奥硝唑经肝代谢，也有肝损伤报道，但第5日已经停用奥硝唑，可能性较小。患者第7日起使用PB针剂控制癫痫，PB大部分经肝脏代谢，也有可能引起转氨酶升高，而患者既往有长期服用“复方苯巴比妥溴化钠片”的用药史，入院时肝功正常，故考虑PB引起肝损伤可能性低[4]。但有文献报道，丙戊酸联合PB时可导致VPA的肝毒性增加。丙戊酸的肝毒性主要与其在体内活性代谢产物有关，且由CYP450酶系介导的ω-氧化是VPA毒性代谢产物产生的主要途径，当合用肝药酶诱导剂PB时，CYP450还原酶表达明显增强，加剧体内ω-氧化代谢，从而产生了更多的VPA肝毒性中间代谢产物。故患者使用丙戊酸同时合用PB导致肝损伤可能性较大[5]。故临床药师建议，停用可能性大的丙戊酸钠片、头孢哌酮/舒巴坦、PB。换用对肝功能影响小的奥卡西平片。考虑到患者CT示感染面积大，有误吸史，需强有力抗感染治疗，临床药师建议换用哌拉西林/他唑巴坦抗感染，哌拉西林以原形68%经肾排泄，相比头孢哌酮对肝功能影响较小，而抗菌谱及抗感染力度并未减轻。医师采纳，换用哌拉西林/他唑巴坦治疗，其后患者血常规恢复正常，肺部CT有明显吸收，肝功能复查转氨酶较前有所下降，治疗有效。3.5患者出现癫痫的原因分析患者第7日出现癫痫发作，医师初步考虑患者每日服用的VPA量不足，可能导致癫痫控制不佳。经临床药师床边与患者及家属详细沟通后得知，患者自幼患病，性情抑郁，排斥医药，入院后口服的VPA片经常间断服用，家属无计可施，任其发展。故长期服用抗癫痫药物VPA片的漏服很可能导致患者癫痫控制不佳。同时，患者入院后使用的奥硝唑注射液、地塞米松注射液均对中枢神经系统有影响，两药均有临床报道可能导致癫痫发作。临床药师对患者及家属宣教，需坚持规律服用抗癫痫药物，长期使用的抗癫痫药物不可随意中断。需要使用其他药物治疗时需及时告知医师既往用药史及疾病史，医师可以尽量选择对中枢神经系统影响较小的抗感染药物。2.4药物性肝损伤的处理及患者用药教育根据《急性药物性肝损伤诊治建议》，急性药物性肝损伤缺乏特异性的治疗措施，治疗的关键在于停用和防止再引起肝损伤的药物。加强支持疗法，运用还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷等药物。2014年美国胃肠病学会（AGG）药物性肝损伤诊治指南提到，肝活检有助于确定疑似药物导致肝损伤（DILI），如果自身免疫性肝炎是一种可能的因素以及如果正在考虑使用免疫抑制剂，则应考虑进行活检。活检适应证包括尽管停止可疑药物，但肝生物化学指标恶化风险或加肝功能损伤加重；如果持续暴露或再次暴露有关药物，则谷丙转氨酶峰值继续升高；如果肝脏生化异常超过180d，则进行慢性肝病评估。该患者肝损伤后停用相关可疑药物，运用谷胱甘肽、复方甘草酸单铵治疗3d后，患者肝功能较前好转，考虑药物性肝损伤。因患者坚持出院，临床药师叮嘱患者及家属出院后继续护肝治疗，勿间断服用抗癫痫的药物。1周后复查肝功能。4讨论患儿口服丙戊酸钠、托吡酯片、维生素B6片抗癫痫治疗，癫痫病情稳定，在住院治疗过程中患儿癫痫发作频繁，需使用水合氯醛灌肠治疗方可缓解癫痫状态，监测丙戊酸钠血药浓度为5.29μg·mL－1(正常值50～100μg·mL－1)，药师分析患儿住院期间用药情况，考虑与输注美罗培南有关。查阅相关文献:美罗培南能显著降低丙戊酸钠的血药浓度。蒋正立等研究发现，丙戊酸钠联用美罗培南后使其血药浓度下降(83.2±7.8)%。丙戊酸钠和美罗培南之间药代动力学相互作用的确切机制尚不清楚。目前，较为可能的机制是美罗培南通过抑制酰基肽水解酶使丙戊酸葡糖苷酸的水解减少、肾排泄增加导致丙戊酸钠血药浓度降低。美罗培南停用后，丙戊酸钠的血药浓度需要1～3周左右才能恢复，且增加丙戊酸钠的剂量不能升高其血药浓度。目前患儿癫痫发作难以控制，应加用新的抗癫痫药物。氨己烯酸为治疗婴儿痉挛症的一线用药，有报道显示采用氨己烯酸治疗婴儿痉挛症有效率为36%。临床药师根据患儿用药情况分析发现氨己烯酸与患儿目前所用药物无相互作用，建议临床医师可加用氨己烯酸控制癫痫发作，医师采纳，患儿癫痫发作次数明显减少且可自行缓解。患儿住院期间治疗重症肺炎各项指标好转后，再次出现发热，临床药师分析:患儿目前用药已基本覆盖所有病原菌，患儿炎症指标正常，双肺听诊呼吸音清，查体未见其他感染灶，患儿体温波动在37～38℃，与之前高热(＞39℃)有所不同，提示再次发热可能与感染无关，需考虑其他导致发热的原因。临床药师结合患儿所用药物，查阅相关文献发现，托吡酯能够导致泌汗障碍从而引起低热;结合患儿发热情况:低热为主，几乎无汗，物理降温即可降至正常，且近日气温逐渐升高，室内通风欠佳，符合托吡酯所致泌汗引起发热的相关报道。其机制为:托吡酯通过抑制血中碳酸酐酶同功酶Ⅱ、Ⅳ的产生使汗腺出汗的功能减弱，致使皮肤少汗或无汗，从而导致发热。彭建霞等研究发现，13.6%服用托吡酯的儿童会出现泌汗障碍。夏季与低龄是发生泌汗障碍的危险因素临床药师建议医师:正在服用托吡酯进行抗癫痫治疗的儿童出现发热时，不仅要考虑感染等相关因素，也要综合目前环境温度考虑是否为托吡酯导致的药物不良反应，及时采取正确的处理措施，避免盲目滥用抗菌药物，对儿童造成不必要的伤害。儿童由于组织器官及其生理功能、神经系统及血脑屏障发育尚未成熟或不完善，药物的吸收、分布、代谢、排泄与成人有很大不同，且目前大多数药物缺乏儿童用药数据，我国儿童药物不良反应发生率是成人的2倍。为每一位患儿定制个体化用药方案并提供用药监护能够有效减少药物不良反应的发生，这不仅需要医师与护士的精心医疗与照护，更加需要临床药师的全力配合。参考文献[1]吴敏,陈洁娥,梁鉴文,陈文秀.药学监护对心肌梗死患者PCI术后的预后及用药依从性的影响[J/OL].中国医药科学:1-4[2019-09-12].[2]沈黎,杨锐,王诚.1例急性播散性脑脊髓炎患儿的治疗分析与药学监护[J].儿科药学杂志,2019,25(09):39-42.[3]李瑞娟,陈维红.药学监护在抗栓药物合理使用中的重要性[J].中国药物与临床,2018,18(09):1603-1605.[4]李辛未.老年患者合并应用抗抑郁药情况调查分析及其药学监护[D].山西医科大学,2018.[5]许珍珍,喻俊峰,张坡,师浩.长期服用华法林抗凝患者的药学监护[J].中南药学,2018,16(06):860-862.[6]韩爽.房颤患者药学监护路径探讨[D].延边大学,2018.[7]庞艳玉,王萌萌,王先利,杨振宇,孙慧,金经,吴越.妊娠合并糖尿病患者药学监护流程的建立与实践[J].中国医院药学杂志,2018,38(07):769-773.[8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