医学遗传学考试终极神器

遗传病：因遗传因素罹患的疾病，遗传物质的结构和功能改变，多数为先天性，如血友病、Down综合征，家族性，散发性医学遗传学：研究遗传病发生机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险和预防方法的科学，临床医学与遗传学相互渗透的一门学科表观遗传学：研究在没有细胞核DNA序列改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的改变；如DNA甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默和RNA编辑等。基因：遗传因子，最小的遗传单位，4种碱基按照一定顺序排列的DNA片段，人类一共有2-2.5万个基因基因组：人类所有遗传信息，每个体细胞包含父源和母源2个基因组，人类基因组2.91´109bp真核基因的结构：能转录、并存在于成熟RNA中的序列称为外显子（exon），能转录、但不存在于成熟RNA中的序列称为内含子(intron)，结构基因都由若干个外显子和内含子组成GT-AG法则：每个内含子的5’端开始的两个核苷酸都是GT，3’端末尾的两个核苷酸都是AG侧翼序列：基因的两侧有一段不被转录的序列，包括：启动子、增强子和终止子，属顺式调控因子，称为调控序列。启动子：通常位于基因转录起点上游的100bp范围内，是RNA聚合酶的结合部位，促进转录过程；增强子：启动子上游或下游的一段DNA序列，无明显的方向性，但具有组织特异性，增强启动子转录的效率。终止子：一段回文序列以及特定的序列，例如：5’-AATAAA-3’，是RNA停止工作的信号。真核基因的表达：转录：转录本的合成以DNA双链中的一条链为模板，ATP、CTP、GTP、UTP作为原料，在RNA聚合酶催化下，按碱基互补方式以5’→3’方向合成RNA，转录本的加工加工一般包括剪接、戴帽和加尾等过程。翻译：mRNA、tRNA及核糖体协同作用，多个核糖体在同一个mRNA分子上同时进行翻译，沿着5’→3’方向，多核糖体以同一条mRNA为模板按不同的进度翻译许多相同的多肽链遗传密码及其兼并性。翻译后加工：某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰，在肽链上加不同的糖基团或脂基团，许多初始反应产物要经过氨基酸序列的剪切成为有活性的产物折叠、螺旋化等。动态突变：DNA中的碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变，重复单位片段的大小3-33个碱基长不等，也称为基因组不稳定性(genomicinstability)。剪接位点突变：导致剪接位点改变和潜在剪接位点激活的突变。启动子序列突变：启动子序列发生变异后导致启动子转录活性的改变，分2类：上升突变(upmutation)：基因由弱启动子突变成强启动子；下降突变(downmutation)，调控蛋白不能与其结合，使发生顺式调控突变的基因不表达。表观遗传现象：指基因表达发生改变但不涉及DNA序列的变化,能够在代与代之间传递。表观遗传突变即非基因组核酸序列发生改变引起的突变。表观遗传变异包括基因沉默、DNA甲基化、组蛋白密码、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印记等方面，甲基化和组蛋白密码是表观遗传突变的两种最主要的形式。原癌基因：一些与调节和控制细胞生长、分裂和细胞周期相关的基因。原癌基因的结构变化或者失控就会演变成癌基因RNA干扰：一些小的双链RNA（dsRNA）可以高效、特异的阻断体内特定基因表达，促使mRNA降解，诱使细胞表现出特定基因缺失的表型，称为RNA干扰基因工程：在微观领域（分子水平）中，根据分子生物学和遗传学原理，设计并实施一项把一个生物体中有用的目的DNA(遗传信息)转入另一个生物体中，使后者获得新的需要的遗传性状或表达所需要的产物，最终实现该技术的商业价值。药物，畜牧业，种植业，环境保护。核移植：利用一个动物的体细胞的细胞核（供体核）来取代受精或未受精卵中的细胞核，形成一个重建的“合子”克隆动物：不经过生殖细胞的受精过程而直接由体细胞获得新的动物个体，这个新个体是原核供体动物的拷贝。基因治疗：利用基因工程技术治疗人遗传性疾病，正常的人类基因可以克隆并引入遗传病患者的体细胞，以替代、修复或纠正有缺陷的基因。遗传距离：不同物种同源DNA或蛋白序列之间有差别序列占该同源序列的百分比分子钟：不同物种的平均每年突变速度大致相同，并保持恒定。中性理论：物种之间的遗传距离大部分是由中性突变的随机产生造成。模式生物：生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，此时，这种被选定的生物物种就是模式生物，容易进行遗传操作；繁殖快；有比较成熟的功能研究手段。酵母，线虫，斑马鱼，果蝇，小鼠，大鼠常规基因敲除：在胚胎干细胞中敲除特定基因。操作相对简单。但是有些基因的常规敲除会导致胚胎致死（embryoniclethal)，因而不能研究基因在成体中的功能。条件基因敲除：在特定的时间或组织中敲除特定基因。操作较为复杂。理论上可以研究基因在特定时间或组织中的功能遗传病的诊断：临症诊断，症状前诊断，产前诊断遗传病的预防：遗传筛查，遗传咨询，遗传伦理系谱分析：全面、准确、详细地询问家族史，将患者家族成员的发病情况，按一定格式绘制成图表进行分析，以确定疾病是否遗传及遗传方式。基因诊断：利用分子生物学方法在DNA水平或RNA水平对某一基因进行分析，从而对特定的疾病进行诊断.基本方法为：酶谱分析，PCR，探针杂交，DNA测序，基因芯片DNA芯片：利用核酸杂交原理检测未知分子的，将核酸或核酸片段按照一定顺序排列在固相支持物上组成密集的分子阵列。症状前诊断：某些常染色体延迟显性的遗传病家系中，对尚未发病但风险较高的个体所进行的诊断.遗传筛查：研究群体各成员某一位点基因类型的一项普查，可及早发现有致病基因的个体，同时，获得的数据有利于遗传病的发病规律和流行特点的研究。包括出生前筛查和新生儿筛查以及携带者检测。遗传咨询：由临床医生和遗传学工作者，解答遗传病患者及家属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计后代再患某病的概率，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考。程序：询问患者症状、病史及家族史，进行体格检查，对是否属于遗传病，可能属于哪一类遗传病作出初步判断.建议作合适的遗传学检查，使疾病得以确诊.在确诊基础上，按照遗传学的基本原理，对后代复发风险作出估计.商谈对策.21三体综合征：特殊面容：包括扁平枕部、短头畸形、面部扁平、鼻梁低平、眼距宽、外眦上斜、内眦赘皮、低耳位、耳轮有角而重叠以及张口吐舌等。智力障碍：患者智商（IQ）通常为30～60。生长发育迟缓和肌张力减退：出生体重偏低，肌张力低下，身材矮小，短颈，颈背皮肤松垂，手短而宽、通贯掌、小指弯曲以及有特征性的皮肤纹理（十指尺箕，掌远轴三射线等）。至少1/3的患者伴发先天性心脏病。十二指肠闭锁和气管食管瘘等伴发症也较其它疾病常见。患白血病的风险为正常人群的15倍。单基因遗传病：一对等位基因控制的疾病。有明确的传递方式，符合孟德尔遗传规律，按分离律及自由组合律可准确计算再发风险。常染色体显性遗传病（短指症）：1、由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。2、致病基因在杂合状态下，即可致病。3、患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞中，有1/2的可能性为患者。4、无病患的个体的后代不会患此病。5、在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。6、相当一部分散在病例起因于新产生的突变，疾病的适合度(fitness)越低来源于新突变的比例越高。常染色体隐性遗传（白化病）：1由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等。2致病基因只有在纯合状态下才会致病3患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率是1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者。4近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。5系谱中患者的分布散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先症者一个患者。X染色体显性遗传（抗维生素D佝偻病）：1.人群中女性患者比男性患者多一倍，前者病情常较轻2.患者的双亲中必有一名是该病患者；3.男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；5.系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。X染色体隐性遗传（血友病，进行性肌营养不良）：1.人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者；2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；4.如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。多基因遗传病：多对微效基因作用累加，与环境因素共同作用导致的疾病。有家族聚集倾向，但无单基因病那样明确的传递方式。在系谱分析中，同胞中发病率远低于1/2或1/4，不符合常染色体显性和隐性遗传方式，更不符合X-连锁遗传，家系中患病成员越多，病情越严重，再发风险越大(与单基因病不同)；某些多基因病的患病率存在性别差异，表明不同性别的发病阈值不同。多基因遗传：表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为多基因遗传。多基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传。遗传度：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大，遗传度一般用百分率（%）来表示。遗传保健：对遗传病家系成员和人群中的遗传病高风险对象提供医学遗传服务.基因突变：细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生物遗传特征的变化。可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生改变，也可以是一段核酸序列的改变。种类有染色体结构、数目的变异，包括染色体插入、缺失、倒位、异位，染色体微缺失/微重复，CNVs，点突变包括碱基替换和碱基插入和缺失。系谱/系谱图：从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解先证者：某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员表现度：基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。外显率：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。拟表型：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。举例：由于药物（链霉素等）引起的聋哑相对于常染色体隐性遗传的先天性聋哑。特点：不能遗传给后代基因的多效性：同一个基因的突变可引起不同的疾病遗传异质性：一种性状可以由多个不同的基因控制。举例：智能发育不全（半乳糖血症基因，苯丙酮尿症基因，黑朦性痴呆基因）早老性痴呆（PS-1,PS-2,APP）从性遗传：位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。举例：秃顶限性遗传：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。举例：男性的前列腺癌延迟显性：杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。举例：Huntington舞蹈症不完全显性遗传（半显性）：杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。举例：FLG导致鱼鳞病不规则显性遗传：杂合子的显性基因由于某种原因而不表现相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。举例：多指（趾）症共显性遗传：一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。举例：ABO血型、MN血型、组织相容性抗原基因组印迹：不同亲本来源的的某些染色体特异位置上的同源基因在子代中差异表达的现象称为基因组印迹。单亲二体型：一个个体的两条同源染色体来源于同一亲本，而缺乏另一亲本来源的同源染色体，这个个体被称为单亲二体型。嵌合体：来源于同一合子但具有两种或两种以上的在遗传构成上有差异的细胞系的个体，称为嵌和体。三联体重复病：到目前为止共发现14种神经退行性变疾病和相关基因内的三联体重复的扩增相关，故这类疾病又称为三联体重复病动态突变：DNA中的碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变。重复序列拷贝数通常有一定的范围,超过这个范围,基因将变得不稳定,就可表现出病症或在染色体上出现脆性位点数量性状：若性状表现为连续变异，表型可用一个指标连续度量时叫数量性状，它是由多对作用微小的、累加的等位基因与环境共同作用所形成的性状。质量性状：单基因遗传的性状称为质量性状，性状变异在一个群体的分布是不连续的，在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的2-3个小群体(全或无）。微效基因：多基因遗传方式中，每对等位基因彼此间没有显隐性的区别，而是共显性，这些等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以称为微效基因。累积效应：多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为累积效应。多基因病：遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定,因此这类疾病称为多基因病,同时疾病的形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾病多基因病的特点：1、为常见病和常见畸形2、遗传基础是寡基因或多个微效基因变异3、有家族聚集倾向4、不同种族间同一多基因病发病率不同5、随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降；近亲婚配,子女发病风险增高6、常受众多流行病学危险因素影响易患性：由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性。阈值：由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值。（在一定条件下，阈值代表造成发病所必需的、最少的有关基因数量）遗传度：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大，遗传度一般用百分率（%）来表示。基因治疗：将正常基因植入靶细胞代替遗传缺陷的基因，或关闭、抑制异常表达的基因，以达到预防和治疗疾病目的的一种临床治疗技术。一句话：将外源性基因引入细胞，以改变细胞或个体的表型来达到治疗的目的。原理：1)DNA是遗传的物质基础。2)基因是能表达产生特异蛋白质的DNA片段。3)遗传病的根源在于基因异常，对异常基因的纠正可以使疾病获得根治。策略：1)基因修复(genereparation)原位修复有缺陷的基因，使其在质和量上均能得到正常的表达。2)基因代替(genesubstitution)指去除整个变异基因，用有功能的正常基因取代之，使疾病基因得到永久的更正。3)基因抑制(geneinhibition)利用反义RNA抑制有害基因的表达4)基因开放(geneopening)目的在于促使有类似功能的基因表达，以超过或代替异常基因的表达。5)基因增强(geneenhancement)是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。存在的问题：导入基因高效表达问题，迄今所有导入细胞的目的基因表达率都不高,表达不持久。免疫性，临床治疗时需要多次操作，使机体产生免疫反应，排斥携带基因的病毒或靶细胞，给进一步治疗带来困难。前景：基因治疗是遗传病治疗的一种崭新手段，它正逐渐被人们所接受。基因治疗所蕴藏的巨大潜力有力地证明，遗传病一定是可以治疗的。科学家们建议，今后要加强基础研究，解决目前基因治疗遗传病的一些问题，再进行大规模的临床试验。我们深信，只要坚持严格的科学态度。设计精细的临床研究基因治疗必将在21世纪获得令人振奋的成果。基因转移：1）直接体内法(invivo)，即活体直接转移法，指将外源基因直接注入人体内有关组织器官，使其进入相应的细胞2）间接体内法（exvivo)，即在体转移，指在体外将外源基因导入细胞，再将这种细胞回输到病人体内。物理法：裸DNA直接注射、微粒轰击、电穿孔、显微注射；化学法：磷酸钙共沉淀法，DEAE-葡聚糖转染法，脂质体转染法，纳米颗粒转移法；生物法：病毒介导：逆转录病毒（RV）载体，腺病毒（Ad）载体，腺相关病毒（AAV）载体，单纯疱疹病毒（HSV）载体，多种形式的嵌合病毒载