基于神经黑色素敏感MRI的蓝斑可视化成像在神经系统疾病中的应用进展

摘要

蓝斑是脑内去甲肾上腺素的主要来源，在诸多神经系统疾病中蓝斑存在明显的退化现象，神经黑色素敏感MRI（NM-MRI）因具有实现蓝斑可视化成像的独特优势而备受关注。近年来，许多研究已经开始将这一成像技术应用于不同神经系统疾病的诊断中，如帕金森病、阿尔茨海默病。本文旨在对NM-MRI中蓝斑可视化成像的原理及蓝斑可视化成像在神经系统疾病领域中的应用进展进行综述。蓝斑是一个长12~17mm，宽2.5mm的对称、纵行、细长的核团，位于脑干背侧正中沟外侧，紧邻小脑上脚、第四脑室，大体标本呈蓝灰色。蓝斑中存在大量的去甲肾上腺素能神经元，这些神经元具有产生去甲肾上腺素的能力，故蓝斑也是中枢神经系统中去甲肾上腺素的主要来源。蓝斑与大脑皮层、海马、杏仁核、胼胝体、小脑等结构间存在着广泛联系，并与觉醒、认知、记忆、压力调节等功能密切相关。病理学研究证实，很多神经系统疾病如帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）、进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）、阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）、多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）、路易体痴呆（dementiawithLewybodies，DLB）等均存在蓝斑神经元大量凋亡的现象。传统MRI无法对蓝斑进行可视化成像，而神经黑色素敏感MRI（neuromelanin-sensitiveMRI，NM-MRI）显示蓝斑为2个对称的点状高信号，这使蓝斑的可视化成为现实。因此，本文旨在对NM-MRI实现蓝斑可视化成像的原理及其在神经系统疾病领域中的应用进展作一综述。一、NM-MRI实现蓝斑可视化成像的原理

神经黑色素（neuromelanin，NM）是一种儿茶酚胺类神经递质的代谢产物，在脑内其主要存在于蓝斑的去甲肾上腺素能神经元与黑质致密部（substantianigracompact，SNc）的多巴胺能神经元内。NM与铁、铜等金属离子结合形成复合物，而这类复合物具有顺磁性，能够产生T1缩短效应。2006年日本学者利用快速自旋回波序列成功实现了健康志愿者与PD患者蓝斑的可视化成像。之后先后在3.0T、7.0T场强下利用NM-MRI对蓝斑进行了可视化成像，并进行相对应的组织学分析，进一步证实了蓝斑的高信号与蓝斑中神经黑色素分布相对应的关系。发现，1.5TNM-MRI无法实现SNc及蓝斑的可视化成像，因此认为高场强是实现SNc及蓝斑可视化成像的重要条件。然而，在1.5T场强下采用带有磁化转移对比的梯度回波（gradientecho，GRE）序列实现了蓝斑的可视化成像，故认为蓝斑的信号来源可能主要与磁化转移效应有关，随后研究也认可了这一观点。也有学者认为，蓝斑的信号是NM的顺磁性效应与磁化转移效应共同产生。目前，带有磁化转移对比的GRE序列也被广泛应用于蓝斑的可视化成像。因此，蓝斑的信号来源仍然存在争议，未来仍需要进一步研究。二、NM-MRI在健康者蓝斑可视化成像中的应用

对17名1~104岁健康者蓝斑的神经元进行研究，结果证实蓝斑中色素细胞数量增长的曲线类似于倒“U”形曲线，即25~50岁的健康者含有NM的细胞数量逐渐增多，到达顶峰后逐渐下降。之后，发现，随着年龄的增加，蓝斑中的NM含量呈线性增加；然而也有研究认为，蓝斑中色素细胞数量并不会随着年龄增长发生变化。针对蓝斑的病理学研究结果各不相同，可能与样本的选择以及样本量较少有关。相对于病理学研究，NM-MRI对蓝斑进行可视化成像具有活体成像、易于采集数据的独特优势，故NM-MRI使蓝斑的大样本研究成为现实。率先对64名23~80岁的健康者进行了蓝斑成像研究，推测出蓝斑的对比率（contrastratio，CR）［CR=（蓝斑信号-参考区信号）/参考区信号，参考区信号一般取自脑桥被盖］与年龄之间呈倒“U”形的曲线关系。也有研究将年轻人与老年人进行分组，发现老年人蓝斑的CR较年轻人更高。最近2项针对老年人的研究发现，年龄对蓝斑的CR并无影响。这些不同研究结果间的差异可能与样本的年龄范围有关，上述研究均未对整个生命周期的蓝斑进行分析。2019年对18~88岁的605名健康志愿者的蓝斑进行了研究，这也是目前样本量最大的健康人群研究，结果证实蓝斑的CR与年龄之间也存在“先增长、后减低”的关系，这与之前的神经病理学推测相一致。后来，进一步探讨了这部分人群蓝斑的CR与认知及行为因素之间的相关性，结果发现年龄分组以及蓝斑分区对蓝斑的CR与认知、行为因素之间的相关性存在影响。其他的一些研究结果也证实，健康者蓝斑的信号与认知储备、心率变异性、应激生理反应以及行为控制能力有关。三、NM-MRI在PD患者蓝斑可视化成像中的应用

SNc及蓝斑神经元大幅度凋亡以及NM丢失是PD的主要病理学特征。利用NM-MRI发现PD患者的蓝斑信号较健康志愿者明显下降，其他的一系列研究也验证这一结果。随后，对MSA、PSP患者蓝斑的NM-MRI研究发现，相较于PD与MSA患者的蓝斑信号减低，PSP患者的蓝斑信号得到较好的保留，以蓝斑鉴别PSP与PD、MSA时有较高的特异度。然而，最近的2项研究发现，PSP患者的蓝斑信号也存在明显的下降。此外，国内学者在特发性震颤患者中也发现了蓝斑信号减低的情况。由于不同研究结果间的不一致性，蓝斑能否作为一种区分PD与PSP等疾病的影像学标记物仍然需要进一步验证。快速动眼期睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorder，RBD）是PD患者中一种常见的运动前症状，而特发性RBD患者具有转变为PD、DLB以及MSA的风险。对特发性RBD患者蓝斑的NM-MRI研究结果证实，其蓝斑信号较健康志愿者降低，说明监测蓝斑的信号改变可能是发现PD高危人群的一种潜在手段。此外，其他研究也表明，蓝斑的信号减低与PD患者的RBD、认知功能障碍、抑郁状态等非运动症状有关。并且在此基础上，结合其他成像技术，提出了身体优先性与大脑优先性两种不同PD亚型的假设。而在PD的治疗方面，蓝斑的信号还可以预测左旋多巴以及阿托莫西汀的服药效果，这可能有助于PD患者个性化治疗方案的制定。由此可见，NM-MRI在PD患者蓝斑的可视化成像研究中应用颇广，不仅在PD的诊断与鉴别诊断方面有潜在的应用价值，同时在PD的高危人群监测、非运动症状研究、发病机制探索、治疗效果预测中也具有较大的应用潜力。四、NM-MRI在AD患者蓝斑可视化成像中的应用

AD是引起痴呆症最常见的病因，而AD患者的蓝斑神经元也会大量凋亡。近年来，AD患者的蓝斑信号明显减低这一发现已被多项研究证实。利用蓝斑区分AD患者与健康者的曲线下面积可达0.749。而发现AD患者的蓝斑信号减低的同时，还发现部分AD患者的蓝斑信号可以保留，但可能与AD患者中更糟糕的神经精神症状相关。轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）患者被认为是AD的高危人群，而对MCI患者蓝斑的研究结果仍存在分歧，一些研究证实MCI患者的蓝斑信号较健康志愿者减低，而另一些研究发现，MCI对蓝斑信号并未产生明显影响。此外，蓝斑的信号高低可能还与夜间觉醒次数以及血浆中tau蛋白的含量相关。针对AD高危基因携带者的研究也证实，蓝斑完整性下降可能出现在皮层tau蛋白病理之前，并且其有望预测脑内tau蛋白的进展。这些研究证实，蓝斑的可视化成像可能有助于识别及监测AD的高危人群。五、NM-MRI在其他神经系统疾病蓝斑可视化成像中的应用

NM-MRI也被应用于抑郁症、精神分裂症等精神疾病的蓝斑成像。在精神分裂症患者中，其蓝斑信号与健康者并无差异。一些针对抑郁症患者的研究发现，抑郁症患者的蓝斑信号明显下降。但是最近的研究证实，抑郁症患者的蓝斑信号与健康者相比并无明显改变。而一项关于病理性焦虑症的研究证实，病理性焦虑症患者蓝斑的体积较健康对照者增大，这个结论非常少见。此外，也有研究将NM-MRI应用于偏头痛患者的蓝斑成像，其蓝斑信号与健康对照者之间并无明显差异。目前，在除PD与AD外的神经系统疾病中，蓝斑成像研究仍然较少，但随着研究的不断进展，NM-MRI一定会在更多神经系统疾病蓝斑的研究中取得更多成果。六、总结与展望

NM-MRI实现了蓝斑的可视化成像，故对蓝斑的生理性与病理性研究迈上了一个新的台阶