高浓度高弛豫率钆对比剂增强MRI在梅尼埃病诊断中的应用进展

梅尼埃病定义及流行病学梅尼埃病是一种原因不明的、以膜迷路积水为主要病理特征的内耳病，临床表现为发作性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感。1861年首先报道。梅尼埃病发病及患病率差异较大，发病率（10~157）/10万，患病率（16~513）/10万。女性多于男性（约1.3：1），40~60岁高发。儿童梅尼埃病患者约占3%。部分梅尼埃病患者存在家族聚集倾向。双侧梅尼埃病所占病理为2%~78%。梅尼埃病的病理基础梅尼埃病临床诊断较为困难，因为诊断主要基于患者的主观自述、缺少客观性的检查。目前认为梅尼埃病的结构基础与内耳淋巴囊扩张密切相关（包括前庭球囊、耳蜗导水管），也称内淋巴积水。图1

内耳内淋巴管和外淋巴管结构的解剖。内淋巴结构（或膜迷路）位于前庭、耳蜗和耳囊（或骨迷路）的半规管内。椭圆囊和球囊是前庭的内淋巴结构，耳蜗导管（或中阶）是耳蜗的内淋巴结结构，半圆形导管是半规管的内淋巴管结构。外淋巴液位于内淋巴结构周围，并由耳囊容纳。正常内淋巴结构的图（a）显示了椭圆囊（

）、球囊（）和耳蜗导管（↑）。图（b）为积水性内淋巴结构，伴有椭圆囊、球囊、半圆形导管壶腹和耳蜗导管扩张。图（c）为CT图像，线条显示轴向截面：图（d）为上部，图（e）为中部，图（f）为下部。这些图描绘了相应的耳囊以及椭圆囊（）和球囊（）的大致位置梅尼埃病的临床诊断标准[3]1.肯定性诊断的标准：（1）2次或2次以上眩晕发作，每次持续20分钟至12小时。（2）病程中至少有一次听力学检查证实患耳有低到中频的感音神经性听力下降。（3）患耳有波动性听力下降、耳鸣和（或）耳闷胀感。（4）排除其他疾病引起的眩晕，如前庭性偏头痛、突发性聋、良性阵发性位置眩晕、迷路炎、前庭神经炎、前庭阵法症、药物性中毒性眩晕、后循环缺血、颅内占位性病变等；此外，还需要排除继发性膜迷路积水。2.疑似诊断的标准：（1）2次或2次以上眩晕发作，每次持续20分钟至12小时。（2）患耳有波动性听力下降、耳鸣和（或）耳闷胀感。（3）排除其他疾病引起的眩晕，如前庭性偏头痛、突发性聋、良性阵发性位置眩晕、迷路炎、前庭神经炎、前庭阵法症、药物性中毒性眩晕、后循环缺血、颅内占位性病变等；此外，还需要排除继发性膜迷路积水。梅尼埃病影像学检查1.影像检查的益处（1）临床症状为单侧，影像检查可能会发现双侧内淋巴积液，影响临床治疗方式的决策及提供预后的信息。（2）临床症状不典型，影像学可提供客观的评估，并有助于与其他病变的鉴别诊断（如前庭性偏头痛或内耳自身免疫性病变）及早期诊断。2.MR检查技术常规高分辨T2序列：无法区分内淋巴囊及淋巴周围间隔，两者均呈高信号。动物实验发现钆对比剂穿过血-迷路屏障后，优先在外淋巴间隙扩散，而不能渗透到内淋巴囊。因此增加了外淋巴（钆对比剂进入后呈高信号）和内淋巴（无钆对比剂进入仍呈低信号）之间的对比度[4]。外淋巴显影的传统检查是鼓膜穿刺术及经咽鼓管注入对比剂，属于有创性检查，患者不易接受，要延迟24小时扫描，单侧显像，且术后并发症的风险较高，可重复性较差。随着MR高分辨技术的发展，能够检测到低浓度的对比剂，进行了一项人体研究，结果显示在静脉注射钆对比剂4小时后，外淋巴间隙得到了最佳的增强效果。诊断梅尼埃病两种常用的MR扫描序列为3DFLAIR和3DREALIR，建议在3T场强扫描，配置多通道头线圈，有利于最大化的提高信噪比。3DREALIR最大的优点是可显示周围骨质信号为中等信号，可区分外淋巴、内淋巴及周围骨质，扩张的内淋巴囊呈低信号，与毗邻骨质分界清楚；缺点是对低浓度对比剂不够敏感、耗时、误录，对TI时间精度要求高。3DFLAIR应用更为广泛，与常规应用于颅脑的3D

FLAIR序列不一样，需根据内耳液体的弛豫时间来调整参数，因为TE时间的不一样，会影响对比剂强化的程度；TI时间的变化会影响内淋巴囊结构表面的大小；恒定的翻转角可通过增强的外淋巴增加信号强度；改变重建阈值及加速因子可能影响内耳图像的光整度及清晰度（图2）。图2

3DFLAIR与3DREALIR的信号特征。图（a）为3DFLAIR轴向图像，图（b)为4小时延迟后钆成像3DFLAIR内耳轴向图像，图（c)为3DREALIR轴向图像(不含钆对比剂)。注意内耳结构(↑)与邻近岩骨的相对对比。不含钆对比剂的3DFLAIR(a)不能区分低信号内耳液和低信号骨，而延迟后钆增强3DFLAIR成像(b)显示相对于低信号骨增强的高信号增强淋巴管。3DREALIR成像(c)显示毗邻的岩骨相对于低信号内耳液为中间信号，因此当进行延迟后钆增强成像时，骨与增强的外淋巴区和非增强的内淋巴区是有区别的钆布醇增强MRI在梅尼埃病诊断中的最新进展钆布醇作为第二代钆对比剂，是一种细胞外分布、非组织特异性的、非离子型、大环类顺磁性钆类螯合剂，具有浓度高、弛豫性高、稳定性好等特点。钆布醇是唯一浓度为1.0mol/L的钆类对比剂，是目前其他市售胞外对比剂浓度的两倍[6]。与低浓度的对比剂相比，为了得到相同的钆含量，钆布醇的使用剂量可以减半，注射流率可以减慢，不仅团注效果更理想，而且使患者更容易耐受，发生局部不适的可能性更低[7]。钆布醇高浓度、高弛豫率、大环状的特性非常适合用于内耳延迟增强MRI。首次比较了两种大环状对比剂——钆布醇与钆特酸葡胺对梅尼埃病患者外淋巴的增强程度；该研究为单中心回顾性研究，招募了20名临床确诊或可疑单侧梅尼埃病的患者；所有患者平均分为两组，一组静脉注射双倍剂量（0.2mmol/kg体重）的钆特酸葡胺，另一组静脉注射单倍剂量（0.1mmol/kg体重）的钆布醇；4小时后在同一台MR机器上用相同序列采集图像，测量患者外淋巴信号强度比（SIR），并进行视觉评估（0：无强化；1：强化）；结果显示，在梅尼埃病患者的患侧耳，两者的信号强度比（SIR）无明显差异（钆布醇1.58，钆特酸葡胺1.3，P

=0.18）；在对侧耳，钆布醇可提供更好的内淋巴间隙和半规管的解剖学细节(P

<0.001)，有利于排除无症状的内淋巴积液和迷路内瘘（图3）。图3

钆布醇(0.1mmol/kg)增强显像在耳蜗基底部(A,B)、椭圆囊(C,D)、球囊(E,F)三个层面均较钆特酸葡胺(0.2mmol/kg)增强显像的信号更强且显示内淋巴解剖结构更清晰(OR=14.5;95%CI:2.8~101)(P

<0.001)比较了内耳延迟增强3D-FLAIR恒定翻转角和可变翻转角显示外淋巴间隙强化程度以及内淋巴积水的检测率；该研究回顾性的分析了16名梅尼埃患者的3T内耳延迟对比增强3D-FLAIR图像（恒定翻转角140°和可变翻转角），所有患者都经静脉注射单倍剂量（0.1mmol/kg体重）的钆布醇，延迟时间为4小时；研究结果表明3D-FLAIR恒定翻转角序列显示了更高的信号强度比，在评估耳蜗血-迷路损害和内淋巴间隙方面优于重T2可变翻转角序列(图4)。图4

63岁女性，右侧明确梅尼埃病。图A为水平轴向恒定翻转角序列显示右侧耳蜗血-迷路屏障较左侧明显损伤(↑)，图B为水平轴向可变翻转角序列显示患者右侧耳蜗血-迷路屏障损伤(⇡)较不明显比较了注射钆对比剂4小时后恒定翻转角3D-FLAIR重复时间TR的长短对于内耳外淋巴间隙增强程度的影响；这项单中心的前瞻性研究纳入接受内耳MRI检查的患者共20名；内耳MRI采用3D-FLAIR序列，"短"TR为10,000毫秒（s3D-FLAIR），和"长"TR为16,000毫秒（l3D-FLAIR），所有患者都经静脉注射单倍剂量（0.1mmol/kg体重）的钆布醇，并延迟4小时进行成像；对感兴趣区（ROI）s3D-FLAIR（图5，A和C）和l3D-FLAIR（图5，B和D）获得的信号强度比（SIR）和对比度-噪声比（CNR）进行了定量评估并进行比较，同时还评估了两种序列中内淋巴空间的形态；研究结果表明，3D-FLAIR序列对外淋巴间隙内低浓度钆对比剂的敏感性可通过延长TR而得到改善，SIR和CNR分别增加了34.4%和41.3%。图5

40岁女性短TR的3DFLAIR图像(s3D-FLAIR)与长TR的3DFLAIR图像(13D-FLAIR)的淋巴管周围信号强度和内淋巴空间可视化的比较。A、C:侧半规管水平轴向面s3D-FLAIR图像显示正常椭圆囊(箭)(A)，经前庭下部轴向面s3D-FLAIR图像显示正常球囊(箭)(C)。B、D:侧半规管水平轴向面l3D-FLAIR图像显示正常椭圆囊(箭)(B)。前庭下部轴向面l3D-FLAIR图像显示正常球囊(箭)(D)。与s3D-FLAIR图像(a,C)相比，l3D-FLAIR图像(B,D)淋巴管周围间隙(箭头)信号明显增加尝试缩短静脉注射钆对比剂和MRI采集之间的4小时延迟时间，使用优化的3D-FLAIR序列对梅尼埃病患者进行内淋巴积水的评估；这是一项单中心前瞻性研究，共纳入29名患者（58耳）；所有患者采用优化的3D-FLAIR序列在静脉注射单倍剂量钆布醇后1小时、2小时和4小时进行3TMRI内耳成像；除对感兴趣区的信号强度进行定量评估外，还对内淋巴结构（囊状物、胞衣）的体积，以及在每个采集时间内是否存在内淋巴积水和血-迷路屏障损伤进行评估；研究结果证明，使用优化的3D-FLAIR序列可以将采集时间从4小时缩短到2小时，对内淋巴积水和血-迷宫屏障损伤的诊断有很高的可靠性。横轴位3DFLAIR显示双侧耳蜗的基底转弯处图像（A.平扫；B.延迟1小时；C.延迟2小时；D.延迟4小时)。在静脉注射钆布醇后2小时和4小时的成像中，可观察到左耳的血-迷路屏障（BLB）受损，左耳蜗基底转弯处的信号强度较高；但在延迟1小时的成像中没有观察到(图6)。图6

横轴位3DFLAIR显示双侧耳蜗的基底转弯处图像（A.平扫；B.延迟1小时；C.延迟2小时；D.延迟4小时）。在静脉注射钆布醇后2小时和4小时的成像中，可观察到左耳血-迷路屏障（BLB）受损，左耳蜗底转弯处的信号强度较高；但在延迟1小时的成像中没有观察到探讨高浓度钆布醇增强MRI显示的前庭-耳蜗内淋巴间隙积液及外淋巴间隙高信号对梅尼埃病诊断的价值，这项回顾性研究包括了148例根据2015年美国耳鼻喉头颈外科学会标准可能或确定的MD患者，他们在2015年1月至2016年12月期间接受了4小时延迟静脉钆增强3D-FLAIRMRI检查。三位有经验的读者回顾了两次前庭内淋巴积水（EH）、前庭外淋巴强化（PE）、耳蜗内淋巴积水（EH）和耳蜗外淋巴强化（PE）。采用Cohen’sKappa和多元逻辑回归进行分析。结果显示前庭耳蜗EH和PE评分的读者间和读者内信度极好(0.7<kappa<0.9)。耳蜗PE和前庭EH这两个最显著的特征加在一起的敏感性和特异性分别为79.5和93.6%。研究最后得出结论：前庭内淋巴间隙积液四级分级（图7）结合耳蜗外淋巴间隙高信号（图8）可有效诊断梅尼尔病。图7

前庭下部轴向延迟钆增强3DFLAIR图像裁剪，相关轴向冷冻切片，苏木精和伊红染色(放大倍率，×7)，彩色叠加。a.正常前庭:球囊(小箭头)和椭圆囊(大箭头)明显分开，占前庭表面不到一半的面积。b.I级前庭积液:球囊(小箭头)，通常是两个前庭囊中最小的一个，已变得与椭圆囊相等或更大(大箭头)，但尚未与椭圆囊汇合。c.II级前庭积液:球囊和椭圆囊汇合(大箭头)，外淋巴管仍有周边增强(小箭头)。d.前庭积液III级:外淋巴管强化不再可见(箭头)

图8

耳蜗中部轴向延迟钆增强3DFLAIR图像裁剪和相关轴向冷冻切片，苏木精和伊红染色(放大倍数，×7)和彩色叠加。a.正常的耳蜗:在正常的耳蜗中，可以辨认出间隔音(箭头所示)、鼓室琴和前庭琴。b.I级耳蜗积液:间接可见中耳蜗为前庭耳蜗的黑色结节状切口(箭头)。c.ⅱ级耳蜗积液:由于耳蜗管扩张，前庭scala(箭头)完全消失专家点评梅尼埃病是一个古老的、经典的周围性前庭疾病，虽经历近一个半世纪的研究，依然没有能够揭开其神秘的面纱，但它一直是前庭学研究的热点。在过去的十年中，因为内耳延迟增强MRI可以区分常规内耳MRI不能区分的内淋巴和外淋巴间隙，因此已经成为临床实践中各种内耳疾病患者的首选成像技术。与经鼓膜和咽鼓管注射钆对比剂相比，经静脉注射钆对比剂，患者无需麻醉、操作简单，可同时显示双侧内耳，效率更高。然而，限制此项技术在临床普遍应用的主要因素是进入外淋巴间隙的钆对比剂浓度低且延迟时间长。因此人们目前在以下三个方面做了尝试来增加外淋巴间隙内的信号强度并缩短延迟等待时间。（1）选用浓度和弛豫率更高的钆对比剂：为克服钆对比剂进入内耳的浓度低、强化效果差，在临床经常需要使用双倍剂量的对比剂。但由于近年来人们对于钆对比剂导致的钆沉积和NSF的认识不断增加，包括美国、欧洲、日本及国内的多个权威机构建议尽量按照药品说明书规定的标准剂量（0.1mmol/kg体重）进行成像，尤其是在需要进行多次内淋巴积液成像评估的患者（如临床试验参与者）中。钆布醇高浓度、高弛豫率、大环状特性十分适合用于内耳延迟增强MRI。国内外已有部分研究证实钆布醇增强MRI比其他大环类钆对比剂增强MRI在诊断梅尼埃病上更有优势。（2）优化磁共振序列参数：磁共振序列参数会对图像质量带来很大影响，S研究表明增强FLAIR相较于传统的T1加权增强对于钆对比剂浓度分布较低的梅尼埃病具有更高的敏感性。一项在水膜上进行的研究显示增强2DFLAIR的信号强度在钆浓度为0.4mmol/L时达到顶峰；在钆浓度小于1mmol/L（相当于把钆布醇稀释1000倍）时FLAIR的信号强度均高于3DT1

GRE；研究得出，病变或结构内钆对比剂浓度低是进行增强FLAIR的有利条件；一项研究表明在3T上的的重T2加权3DFLAIR（hT2W-3