MR引导下聚焦超声治疗震颤相关疾病的临床应用

摘要

特发性震颤和帕金森病是中枢神经系统常见的震颤相关疾病，均以震颤为主要临床表现。药物治疗是二者的一线治疗方法，但只有部分患者获益；常见的外科治疗方法包括脑深部电刺激术、射频消融术等，但这些方法有创。MR引导下聚焦超声技术以其无创性、无电离辐射、实时温度监测和实时动态定位等优势逐渐成为二者的外科治疗选择之一。本文通过对MR引导下聚焦超声技术发展史及原理、有效性、安全性、MR引导的优势4个方面进行综述，以助于评价MR引导下聚焦超声治疗特发性震颤和帕金森病的临床应用。MR引导下聚焦超声技术（MR-guidedfocusultrasound，MRgFUS）是一种新兴的无创治疗技术，目前已被用于治疗多种中枢神经系统疾病，尤其是特发性震颤（essentialtremor,ET）和帕金森病（Parkinsondisease，PD）。笔者通过对MRgFUS发展史及原理、有效性、安全性、MR引导的优势4个方面进行综述，以助于评价MRgFUS治疗ET和PD两大震颤相关疾病的临床应用。一、MRgFUS发展史及原理高强度聚焦超声技术（highintensefocusedultrasound,HIFU）是将体外超声聚焦于靶组织，通过聚焦超声产生的热效应选择性使靶组织凝固性坏死达到消融目的。1942年首次将该技术应用于医学领域，成功消融公牛的局部肝组织。1959年则首次将该技术应用于临床，成功消融PD患者的苍白球使患者震颤症状得到明显改善。然而，由于颅骨对超声的反射、折射、吸收、衰减，早期使用HIFU治疗中枢神经系统疾病时，需打开部分颅骨以建立听窗；另外，聚焦超声使脑组织发生的温度变化无法实时监测。上述问题极大限制了HIFU在中枢神经系统的应用。直到1993年将聚焦超声技术与MRI结合，首次提出MRgFUS概念，并于2000年结合研发的超声相控阵换能器，才使HIFU在中枢神经系统的应用取得了突破性进展。超声相控阵换能器可使超声有效穿过完整颅骨并聚焦于靶区，MRI则可提供靶区三维实时定位及温度监测，从而实现无创、高效、实时温度监测地精准消融。21世纪初，MRgFUS首次成功用于消融家兔靶区脑组织，随后该技术逐渐被应用于临床，目前已用于治疗多种中枢神经系统疾病，如神经痛综合征、PD、ET、脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病等，用于治疗ET和PD已被多个国家正式批准。二、MRgFUS治疗的有效性1.治疗ET的有效性：ET是最常见的运动障碍疾病，全球患病率接近1%，且患病率随年龄增长而增高。临床表现以双上肢姿势性或运动性震颤为主，可伴有认知功能障碍、性格改变等非运动性症状。因此改善震颤症状以提高患者生活质量是ET治疗的主要目标。ET一线治疗为药物治疗，以普莱洛尔和扑米酮为主，但约50%患者对药物治疗反应不佳或难以耐受药物副作用，需采取手术治疗。手术治疗包括脑深部电刺激术、射频消融丘脑毁损术、伽马刀丘脑毁损术。然而，脑深部电刺激术置入物或电刺激相关不良反应高，且维护成本高；射频消融丘脑毁损术和伽马刀丘脑毁损术则存在毁损灶大小不可控问题及出血、视野缺失等风险。2013年首次报道了MRgFUS治疗ET的初步临床研究成果，15例重度药物难治性ET患者经MRgFUS消融丘脑腹中间核（ventralintermediatethalamicnucleus,Vim）后，患者的震颤症状及生活质量得到显著改善。2016年进一步报道了MRgFUS治疗ET的多中心随机双盲对照研究结果，治疗组的术后3个月优势手震颤评分改善率和特发性震颤生活质量评分（qualityoflifeinessentialtremorquestionnaire,QUEST）改善率均明显高于假手术组（47%vs.0.1%，46%vs.3%），这更有力地证实了MRgFUS可以改善ET患者震颤症状及生活质量。同时，这项研究为美国食品药品监督管理局正式批准MRgFUS治疗ET提供了重要依据。随后多个研究中心陆续报道了应用MRgFUS消融Vim核治疗ET的研究成果［11,

12］，中国大陆首次应用于2019年1月由解放军总医院报道。则首次报道了MRgFUS消融Vim核治疗ET后的5年长期随访结果，44例ET患者治疗后2例完成了5年随访，证实了ET患者震颤症状及生活质量可获得长期改善，但仍需扩大样本量并延长随访时间以进一步观察其远期疗效。此外，有研究报道以小脑丘脑束（cerebellothalamictract,CTT）为靶区对ET患者进行MRgFUS治疗亦可显著改善震颤症状及生活质量。Meta分析结果显示，以Vim核为靶区进行治疗的患者和以CTT为靶区进行治疗的患者所获得的临床收益相似。值得注意的是，对2例ET患者的双侧CTT先后进行了消融，患者双手症状均获得了改善，这对将来应用MRgFUS先后消融ET患者双侧CTT以改善患者双侧肢体症状提供了重要参考。2.治疗PD的有效性：PD是最常见的神经退行性疾病之一，患病率10~18/10万人，且患病率随年龄增长而增高。其主要临床表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态不稳等运动症状，常伴有认知功能损害、睡眠障碍、自主神经功能障碍等非运动性症状。PD主要治疗目标在于延缓甚至阻止神经退变过程，目前主要是对症治疗。药物治疗包括左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂及金刚烷胺等，可产生恶心、呕吐、水肿、幻觉、冲动控制障碍等药物副作用。当药物治疗反应不佳或药物副作用难以耐受时，可选择手术治疗，包括脑深部电刺激术、射频消融术等，具有侵入性。2014年报道了MRgFUS治疗PD的首次临床应用经验，经苍白球丘脑束（pallidothalamictract，PTT）MRgFUS消融治疗后，9例慢性药物难治性PD患者震颤症状明显改善。2019年进一步报道经MRgFUS消融PTT后，PD患者不仅震颤症状得到明显改善，僵直、运动迟缓、肌张力障碍等症状亦得到了明显改善。此外，有研究报道以Vim核为靶区进行MRgFUS治疗也可使PD患者震颤症状得到明显改善，其中一项纳入27例药物难治性震颤为主型PD患者的随机双盲对照研究进一步证实了患者症状的改善不是由安慰剂效应所致。2018年首次报道了以底丘脑为靶区的MRgFUS治疗结果，10例PD患者术后6个月运动障碍症状较术前改善。同年报道了以苍白球为靶区的MRgFUS治疗结果，8例PD患者术后6、12个月运动障碍症状均较术前改善。MRgFUS治疗PD的靶区选择性较多，目前主要根据医师临床经验和患者个人情况而定，是否存在最优靶区尚未可知，需要大样本、长期随访以进行观察。三、MRgFUS治疗的安全性MRgFUS治疗ET和PD的有效性已被多项研究证实，并且MRgFUS治疗相较于脑深部电刺激术、射频消融、伽马刀等治疗方式具有更多优势，如无创性，极大降低了有创手术所带来的感染、出血等风险，无电极置入所带来的不便与风险，无电离辐射，无需麻醉，治疗效果即时显现，可实时监控，并且可以进行重复治疗等。虽然ET和PDMRgFUS治疗后可能会发生多种不良反应，但是多为轻至中度不良反应，重度及极严重不良反应罕见。笔者根据心理因素相关、术中环境相关、头架相关、超声激励相关、靶区相关将不良反应分为5大类，阐述5类不良反应表现。心理因素相关主要包括焦虑、抑郁、血压升高等，由于紧张所致的全身应激状态和焦虑、抑郁引起脑功能的相关改变是否影响MRgFUS疗效目前尚无相关研究报道，应尽可能对患者进行心理疏导以减少心理因素相关不良反应。术中环境相关不良反应最常见的是头晕，其次为恶心和呕吐、头痛、感觉异常等，统计9篇MRgFUS治疗ET的临床研究共计160例ET患者，发现上述不良反应发生率分别为45.5%、26.8%、24.3%、13.1%，这些不良反应术后很快即可缓解，其发生可能由磁场刺激所致。MRgFUS治疗最严重的术中不良反应为深静脉血栓形成，目前仅见1例报道，与术程过长有关。手术时长与术中不良反应密切相关，随着辅助定位等技术的发展和医师经验的积累，手术时长会大大缩短，相关不良反应可能会有所减少。头架相关不良反应主要是头架固定部位灼烧痛、水肿、头皮麻木、皮下血肿等。超声激励相关不良反应包括恶心、面红脑热，可能与超声能量、激励次数有关。靶区相关不良反应是MRgFUS治疗后最常见、最主要的不良反应。ET治疗与Vim核消融相关的不良反应包括感觉异常、共济失调、肢体无力、构音障碍、辨距不良、味觉障碍等，多为轻中度（99%）。感觉异常是最常见的持续性术后不良反应，约占60%，术后持续12个月发生率约15.3%；其次为共济失调，术后持续12个月发生率约10.5%；其余不良反应术后3个月发生率均不超过10%，术后12个月基本已缓解。目前尚无与CTT消融相关的持续性术后不良反应报道，但是以CTT为靶区的研究较少，有待进一步扩大样本量观察。PD治疗靶区选择相对较多，与Vim核消融相关的不良反应与上述类似。目前尚未见与PTT消融相关的持续性术后不良反应报道。由报道的与底丘脑消融相关的不良反应包括一过性共济失调、行为抑制、面瘫；持续性上肢运动障碍和主观言语障碍；此外，底丘脑消融有致偏侧舞蹈症的风险，但是目前MRgFUS治疗尚未有此并发症报道。报道以苍白球为靶区的8例患者中1例发生靶区相关不良反应包括构音障碍，3级右侧轻偏瘫，但均在2d内完全恢复，推测与邻近内囊区损伤有关。四、MR引导的优势MR热能图的实时温度监控是MRgFUS的核心技术之一，而且MR三维成像可进行实时动态定位。MR在术前筛查、术中定位和温度监控、术后评价的整个过程中都有非常重要的功能。尽管MRI能够对靶区进行实时动态定位，但是目前常规临床MRI（1.5T和3T）不能可视化靶区。目前MRgFUS治疗常规采用间接位置定位，如将Vim核定位于前后联合连线3/4处、中线旁14或15mm（脑室扩大者则为脑室旁11mm），然后通过低能量超声激励逐步调整靶区位置。但是目前存在各研究中心定位方法、定位参数不一致等现象，而且这种间接定位方法没有考虑个体差异和靶区大小。因此亟须可视化立体定位及个体化定位的方法。2016年提出了基于纤维束追踪的定位方法可实现Vim核可视化立体定位。2019年提出基于MRI自动分割丘脑底核方法可实现个体化、可视化定位丘脑底核。因此MRI可改进目前MRgFUS治疗常规靶区定位方法，实现更精准、可视化、个体化定位。此外，MRI还可预测患者毁损灶大小、分析影响患者预后的因素。2018年提出基于MR热能图计算的累积热剂量（accumulatedthermaldose，ATD）可对术后毁损灶大小进行预测。同年提出通过MR热能图的51℃温度阈值直径能很好地预测术后第1天毁损灶大小。MR还可用于观察毁损灶位置、大小随时间的变化，并分析毁损灶位置、大小、动态变化与疗效及不良反应的关系。MRgFUS所致毁损灶在T2WI呈三层同心圆结构，1区为坏死核心，表现为中心低信号，2区为细胞毒性水肿区，表现为低信号外圈的高信号，3区为血管源性水肿区，表现为最外层稍高信号。分析了15例ET患者Vim核消融术后毁损灶大小，发现患者震颤改善程度与毁损灶大小的变化密切相关，术后1周毁损灶最大，患者震颤症状控制最佳，但同时不良反应最明显。分析7例ET患者Vim核消融术后毁损灶大小发现，相较于术后即刻，术后24h毁损灶三层结构的体积均显著性增大；并且水肿扩展不均匀，向下扩展与步态不稳发生率相关。基于体素比值比图谱分析发现Vim消融术后毁损灶累及丘脑体感中继核团与急性感觉性不良反应有关，累及丘脑外侧并延伸至内囊区与急性运动性不良反应有关，累及丘脑下外侧则与急性辨距不良、步态不稳等不良反应有关；基于纤维束追踪发现感觉性不良反应、步态不稳/辨距不良分别与损伤内侧丘系、齿状核-红核-丘脑束有关，运动性不良反应则与锥体束损伤有关。