CT定量分析在肺纤维化中的研究进展

摘要

肺纤维化是胸部影像常见的改变，高分辨率CT作为肺纤维化诊断重要的手段，在评估病情及判断预后方面的作用显得尤为关键。近年来CT定量分析因其更为客观逐渐被广泛认可，通过分析肺纤维化区域的CT图像参数如平均密度、透过度范围百分比及纹理特点对患者病情进行评估。因此，笔者回顾相关文献后从密度直方图法、阈值分割法及纹理分析法3个方面对肺纤维化定量方法进行系统总结。各种类型的肺纤维化患者约占所有肺部疾病的20%，是一组慢性、逐步进展的疾病，主要表现为干咳、活动后气短等症状，不同类型不同程度的肺纤维化预后差异较大。不明原因的肺纤维化以特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）和特发性非特异性间质性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）等较为常见，已知原因的肺纤维化以结缔组织相关肺纤维化、外源性过敏性肺泡炎（hypersensitivepneumonia，HP）等较为常见。部分纤维化患者同时合并出现肺气肿，此类患者称其为肺纤维化合并肺气肿（combinedpulmonaryfibrosisandemphysema，CPFE）综合征。

高分辨率CT（highresolutionCT，HRCT）作为诊断肺纤维化最重要的手段，在评估病情及判断预后方面的作用显得尤为关键，近年来计算机辅助CT定量分析因其更为客观逐渐被广泛认可，尤其在肺气肿及肺部结节等肺部疾病中，但肺纤维化由于影像改变多样，异质性大，边界不清等给定量分析带来极大的困难，部分患者HRCT中网格影与磨玻璃影重叠出现也给定量分析提出更高要求，此外CPFE综合征因肺气肿的存在其定量分析又具有一些不同的特点。肺纤维化的定量分析最初主要依靠经验丰富的专家视觉评估，但存在观察的主观性及不同观察者之间的差异性问题，随着计算机技术的不断进步，对其判读逐渐过渡至由计算机辅助精确评估。目前肺纤维化HRCT的计算机辅助定量分析主要通过分析肺纤维化区域的CT图像参数如平均密度、透过度范围及纹理特点对患者病情进行评估。笔者系统回顾相关文献后从密度直方图、阈值分割法及纹理分析法3个方面系统阐述肺纤维化定量分析方法。一、密度直方图法密度直方图主要通过分析患者CT密度直方图指标继而对患者病情做出评估。目前应用较多的CT密度直方图指标为肺平均密度（meanlungdensity，MLD）、肺平均衰减值（meanlungattenuation，MLA）、峰值（kurtosis）、偏度（skewness）。密度直方图最早应用于矽肺患者中，早期研究显示矽肺患者MLD较正常人高，此外对IPF患者与石棉肺患者对比发现，无论MLD、中位密度、峰值及偏度均较低，且差异均具有统计学意义。另有研究表明在IPF患者中，CT密度直方图MLD、峰值、偏度等多项指标与肺功能指标如用力呼气量百分比（predictedforcedvitalcapacity，FVC%）、一秒用力呼气量占预计值百分比（predictedforcedexpiratoryvolumein1second，FEV1%）、一氧化碳弥散量占预计值百分比（predicteddiffusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLco%）呈现一定相关性，这些指标对疾病进展及预后预测效果较好。最新一项研究在70例IPF患者中运用Pearson相关性分析显示，MLA与FEV1%相关性较好（r=-0.63），拐点右侧面积（thearearightoftheinflexionpoint，AROIP）对DLco%预测性最好，与预后最密切相关因素也是AROIP。此外有学者对40例IPF患者随访发现IPF患者MLD变化值第40百分位数（40th%）及第80百分位数（80th%）与肺纤维化视觉评分变化值具有中度至高度相关性（r=0.69，P<0.001；r=0.58，P<0.001），其中40th%与磨玻璃影变化相关性较好（r=0.66，P<0.001），80th%与网格影变化相关性较好（r=0.56，P<0.001），就蜂窝肺改变而言，40th%与其呈现中度相关（r=0.48，P=0.002）。对于CPFE综合征患者，肺气肿的低衰减区域（low

attenuationarea，LAA）CT整体MLA降低，导致MLA及峰值等参数无法准确评估患者病情，目前报道较少。有学者在设置-960HU为肺气肿上限同时设定-960~-200HU计算肺实质MLA值，发现CPFE综合征患者中下肺平面（膈上1cm）MLA值与DLco%呈负相关，且MLA值与FVC%年下降值（-169.26ml/年）明显相关，提示在此范围下MLA值与肺纤维化的进展有密切关系。二、阈值分割法阈值分割法主要通过设定CT透过度阈值范围继而评估相应病变所占百分比。目前应用较为成熟的为肺气肿的阈值分割法，常设置-950HU作为肺气肿的阈值上限，因其与病理结果及气流受限方面一致性都较高，下限不同学者设定尚不统一（多为-1024或-1000HU），关于肺纤维化的定量分析目前仍在探讨研究之中，尚无明确定论。目前多数研究设定研究对象为无肺气肿肺纤维化患者。将IPF患者中-950~-700HU作为正常肺组织，发现此范围所占体积百分比与FVC%明显相关，对IPF严重程度有较好的预测作用。国内有研究在结缔组织相关肺纤维化患者中分别设定<-950、-950~-701、-700~-500HU区间为肺气肿、正常肺组织及间质性改变，其中正常肺组织与FVC%、FEV1%、DLco%呈明显正相关，肺纤维化改变与DLco%呈负相关。此外有学者认为-500HU代表肺纤维化阈值下限并计算透过度降低区域面积百分比，通过多变量线性回归表明此区域面积百分比与DLco%密切相关。进一步细分对不同间质性影像学改变也可采取不同的阈值范围。就网格影及磨玻璃影而言，提出并应用-600~-250HU作为间质性肺改变的范围。后有学者在慢性阻塞性肺病基因队列（chronicobstructivepulmonarydisease-gene，COPDGene）及弗雷明汉心脏研究的超过4500例吸烟者中提出-600~-250HU计算高衰减区域（highattenuationarea，HAA）像素所占百分比作为肺纤维化区域范围，并发现其在超过10%（>450例）中HAA与视觉评估法相关性显著（P<0.0001），此外HAA像素百分比增加量与肺总量（totallungvolume，TLC）下降（95%可信区间223~243ml，P<0.0001）明显相关，提示此范围可用于评估患者病情严重程度、疾病进展及预后。对蜂窝肺而言，有学者在上述基础上进行改进，首先运用ImageJ软件设置阈值上限为-720HU（未设置全肺阈值区间），后将其所选范围剔除，将剩余面积中<150mm2的区域定义为蜂窝肺，而后将所有面积相加得到纤维化面积。结果表明，此方法所得结果与视觉评估法、FVC%、DLco%及肺生理综合指数（compositephysiologicindex，CPI）相关性良好，但此方法在合并肺气肿情况时存在误差，因此只能用于无肺气肿的IPF中。不可忽视的是，在部分肺纤维化如机化性肺炎及抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）相关血管炎型肺纤维化患者中，HRCT上可出现多处实变，有学者在矽肺及急性呼吸窘迫综合征患者中应用-100~0HU或-100~100HU代表实变，发现纤维化区域百分比增加是不良预后的独立危险因素。对于CPFE综合征患者，有学者对其阈值分割的范围进行探索，在CPFE患者（肺气肿比例>5%）HRCT中选取4个平面，运用-1024~-950HU作为LAA即肺气肿区域、-700~0HU作为HAA即肺纤维化区域并计算此部分像素占所在层面所有像素中比例而后求均值，所得的HAA%与DLco%、FVC%、TLC%等多项肺功能指标具有显著相关性，同时HAA%与视觉评估所得蜂窝肺评分也具有显著相关性，表明此范围对患者生理功能诊断价值较高。后有学者再次运用此阈值范围发现CPFE综合征的肺气肿进展较单纯肺气肿快。三、纹理分析法纹理分析法已取得初步进展，是较密度直方图及阈值分割法更为准确的定量方法。其主要原理为由富有经验的胸部影像专家选取典型的感兴趣区（regionofinterest，ROI）或是感兴趣体积单元（volumeofinterests，VOIs），而后建立数据库。数据库内包含5种改变：蜂窝肺、网格影、磨玻璃影、正常、肺气肿，其中每个特征像素拥有特定密度直方图。数据库完成后再次输入CT图像，计算机会根据每个像素单元的密度直方图特点将像素单元再匹配后归为某种改变，最后计算每种改变所占百分比。

目前应用最为广泛的是由美国梅奥诊所研究开发的CALIPER软件，在识别上述5种改变基础上还可对肺血管容积进行测定。通过在IPF、过敏性肺炎、结缔组织相关肺纤维化等疾病的应用，该软件所得纤维化评分与专家视觉评分一致性较好，同时与肺功能相关指标（FVC%、DLco%）、病死率等明显相关。此外日本学者运用高斯直方图归一化相关系统对79例经活检确诊的特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia，IIP）患者（43例纤维化型NSIP、36例IPF）进行处理分析，用H-模式代表蜂窝肺和/或牵拉性支气管扩张，比较IPF及纤维化型NSIP的胸膜下H-模式体积百分比后发现胸膜下区域H-模式比例大提示更可能为IPF，依据此指标的受试者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线所示，设置分割点为35%时，ROC曲线下面积最大，此时IPF诊断准确度可达72.3%。Cox比例风险模型提示，在调整年龄、性别等因素后全肺H-模式体积百分比与预后密切相关（风险比=4.414，P=0.011）。此外分别运用VisualC++和AMFM软件评估IPF患者并得出网格影百分比增加是FVC下降的危险因素，且网格影百分比<22.05%时提示IPF病情相对稳定。与此类方法不同的是，有学者在IPF患者中应用PET-CT发现IPF患者ROI区域内信号强度变化更大且标准摄取值（standardizeduptakevalues，SUV）更高。总的来说，纹理分析方法从更微观更精确的角度确定了纤维化的体积，但由于目前价格昂贵、专利版本问题及不同算法中究竟哪个在临床中最为实用仍需进一步探究。

纹理分析在CPFE综合征方面应用较为成功的是于2016年发表的一项研究。该研究对CPFE综合征患者运用CALIPER软件进行肺纤维化评分及肺气肿视觉评分，发现CALIPER所得间质性改变指标与患者疾病严重程度呈中度相关，但肺气肿分型及程度对CPFE综合征预后无明显影响。该研究还显示，当肺气肿与纤维化独立存在时，肺气肿评分与DLco%关系密切；当肺气肿与纤维化混合存在（上肺纤维化或下肺纤维化中可见肺气肿）时，肺气肿评分主要影响FVC%。但是此方法也具有一定的缺陷，一是用CALIPER软件计算肺气肿评分对病死率不如视觉评估法；二是对小叶中心型性肺气肿的彩色成像在正常肺组织旁，计算所得百分比会漏掉部分不明显肺气肿。四、问题及展望目前肺纤维化的HRCT定量分析还存在一些技术问题，例如不同研究者在阈值分割法中全肺实质设置范围不同，阈值下限多设置为-1024、-1000HU或不设定，上限设定为0、-200HU或不设定；关于选取CT定量分析范围问题，部分学者采用全肺定量分析，部分学者只选取几个关键平面,常见为肺尖、主动脉弓、隆突、右肺静脉、膈上1cm层面。此外扫描仪器、扫描参数、处理软件及处理