阿片类依赖机制2011-2

阿片类成瘾生理病理机制1MentalHealthInstitue,CSU思考题吸毒行为与哪些因素有关？药物依赖机制及戒断症状产生机制？成瘾与哪些脑结构有关？戒断症状的出现与哪些脑结构有关？成瘾主要与哪2类神经递质有关？与戒断症状表达相关的神经递质主要有哪些？2MentalHealthInstitue,CSU成瘾性疾病依赖－戒断3MentalHealthInstitue,CSU正常人体内阿片肽神经元可产生衡量的内源性阿片肽——通过阿片肽系统调节体内其他多个神经内分泌系统（NE系统、DA系统、5-HT系统、Ach系统、G蛋白系统、组胺系统、垂体性腺系统、甲状腺系统等一系列神经体液免疫调节系统——保持正常体内功能的平衡。4MentalHealthInstitue,CSU内源性阿片肽阿片受体_+1.多巴胺系统2.NA系统3.5-HT系统4.Ach系统5.GABA系统6.垂体-性腺系统7.甲状腺系统8.Ca2+通道系统9.AC-cAMP系统10.G蛋白家族系统平衡5MentalHealthInstitue,CSU阿片类药物依赖者长期大量使用外源性阿片类物质-----阿片受体，通过负反馈机制，抑制内源性阿片肽的分泌；同时，外源性阿片类物质通过阿片受体和内源性阿片肽系统影响上述各个系统，使各系统的功能在依靠足量的内、外源性阿片类物质的基础上才能维持平衡。6MentalHealthInstitue,CSU内源性阿片肽阿片受体_+1.多巴胺系统2.NA系统3.5-HT系统4.Ach系统5.GABA系统6.垂体-性腺系统7.甲状腺系统8.Ca2+通道系统9.AC-cAMP系统10.G蛋白家族系统新平衡毒品:外源性阿片类+7MentalHealthInstitue,CSU阿片类药物依赖者突然中断外源性阿片类物质的摄入，阿片类药物依赖者此时体内的内源性阿片肽严重不足，阿片受体及其内源性阿片肽系统不能调节各系统的变化-----戒断症状。8MentalHealthInstitue,CSU内源性阿片肽阿片受体_+1.多巴胺系统2.NA系统3.5-HT系统4.Ach系统5.GABA系统6.垂体-性腺系统7.甲状腺系统8.Ca2+通道系统9.AC-cAMP系统10.G蛋白家族系统失平衡毒品:外源性阿片类+中断→内源性阿片肽外源性阿片类从中枢到外周各系统的功能紊乱

戒断症状9MentalHealthInstitue,CSU成瘾性疾病奖赏效应10MentalHealthInstitue,CSU主要由多巴胺能神经元组成，不同药物通过影响多巴胺的释放产生奖赏作用中脑腹侧被盖区（VTA）是物质奖赏的解剖学基础脑奖赏环路11MentalHealthInstitue,CSU小鼠奖赏给药模型12MentalHealthInstitue,CSU研究发现，药物的奖赏效应是药物通过CNS中相应的受体和影响有关的递质释放而实现。多巴胺递质系统占据最重要的地位。阿片类物质可能通过内啡肽激活腹侧被盖区，最后兴奋通过多巴胺神经系统传递到伏隔核。13MentalHealthInstitue,CSU成瘾性疾病神经递质-受体系统14MentalHealthInstitue,CSU与依赖相关内源性阿片肽系统多巴胺能系统5－HT系统15MentalHealthInstitue,CSU阿片肽系统μ-受体，配体为β-内啡肽。主要与镇痛、欣快、呼吸抑制有关。Κ-受体，配体为强啡肽。主要与镇痛、镇静、呼吸抑制、烦躁不安有关。δ-受体，配体为脑啡肽，可能与欣快和情绪反应有关。16MentalHealthInstitue,CSU阿片肽系统β-内啡肽和脑啡肽作用于μ和δ受体产生奖赏效应致欣快与满足感，从而产生药物依赖；而强啡肽作用与κ受体产生嫌恶作用。阿片类物质直接或间接地通过多巴胺系统介导奖赏效应。17MentalHealthInstitue,CSU多巴胺能系统中脑边缘多巴胺系统由VTA的多巴胺能神经元和它们的主要投射区域伏隔核所组成，它几乎参与了所有成瘾药物的奖赏效应。凡能增强多巴胺功能的药物，就能增强奖赏效应；反之则减弱奖赏效应。

18MentalHealthInstitue,CSU19MentalHealthInstitue,CSU5-HT系统减弱5-HT功能的药物能阻断吗啡形成的位置偏好。许多研究表明阿片类药物的耐受和依赖作用与5-HT活性变化有关。20MentalHealthInstitue,CSU与戒断症状表达相关去甲肾上腺素能系统胆碱能系统21MentalHealthInstitue,CSU去甲肾上腺素能系统

涉及阿片躯体戒断症状的表达。吗啡的急性应用能降低神经元外去甲肾上腺素水平，而在阿片戒断时几个脑区有神经递质释放的增加。蓝斑是大脑去甲肾上腺素的主要核团，它在吗啡躯体依赖和戒断反应中的作用被认为主要与cAMP途径有关，吗啡的长期应用使蓝斑核对抑制作用发生耐受，以此作为对持续抑制的补偿反应，而使cAMP上调；当撤药时，上调的cAMP途径缺乏对抗，导致神经元的戒断性激活，促使NE的分泌增多。22MentalHealthInstitue,CSU胆碱能系统

参与调控一部分阿片戒断症状。依赖时，机体乙酰胆酰含量减少；戒断时，乙酰胆碱含量增加。胆碱能激动剂加剧阿片戒断症状，而N、M受体阻滞剂却能减弱某些戒断症状。23MentalH