慢性乙肝肝硬化的治疗策略-甄+真

乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗

意义及策略河北医科大学第三医院感染科甄真内容简介

乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据内容简介

乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据HBV感染后自然史死亡2-6%HBeAg(+)慢乙肝8-10%HBeAg(-)慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代偿性肝硬化失代偿性肝硬化原发性肝细胞肝癌非活动性<1.0%2-3%7-8%20-50%<0.2%3-5%60-70%30-40%ModifiedfromFattovichetal,Gastroenterology2004;127(5Suppl1):S35不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担

陈宝兴,等.肝脏,2002,2:79-81.陈文,等.中华肝脏病杂志.2009,17:569-573.

.患者存活率(%)100

80604020012345

年失代偿性肝硬化患者5年存活率低

肝硬化失代偿性肝硬化14%55%

DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:1630.

我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万影响疾病进展的因素是多方面的宿主因素

HBV因素基因型HBV-相关肝脏疾病进展

肝硬化失代偿

和/或HCC基因变异T1762/A1764Pre-SC>BD>A>4−5log10copies/mL年龄:>40岁男性免疫状态:严重程度,和ALT

频率

和肝炎活动平常酒精消耗量平常吸烟量黄曲霉素暴露合并HCV,HDV,HIV其他LiawY-Fetal.

LiverInt.2005;25:472−489病毒载量HCV,hepatitisCvirusHDV,hepatitisDvirus其他因素患者存活率(%)100

80604020012345

年抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬化患者存活率

无治疗历史对照DeJonghetal.199214%79%

DeJongh,

etal.Gastroenterology1992;103:1630．PerrilloRP,etal.Hepatology2001;33:424-432.

Perrilloetal.2001内容简介

乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义

乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据乙型肝硬化抗病毒的治疗目标代偿期肝硬化：延缓和减少肝功能失代偿和HCC的发生；失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求,提高生存质量；中国乙型肝炎防治指南2005年长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的

首要目标和最终目标2005年中国慢乙肝防治指南1

慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存期。2009年EASL指南3

慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险…….2009年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009)内容简介

乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物快速抑制病毒：快速抑制病毒所诱发的免疫反应，阻断肝细胞坏死性炎症安全性好：因此类患者内环境紊乱，易发生并加重药物不良反应耐药可被有效管理：因长期治疗可能导致耐药变异的出现价格较低，最好为医保用药：因大多数患者是因经济条件的限制而致病情延误丰富的循证医学证据支持：因此类患者病情危重，疗效和安全性均须考虑核苷类而非干扰素：内容简介

乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物

乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据肝硬化抗病毒治疗方案的选择抗病毒治疗的指证抗病毒药物的选择抗病毒药物的用药方法单药抗病毒治疗？联合抗病毒治疗？序贯联合？初始联合？抗病毒治疗的疗程肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程2011中国指南2008APASL2008Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLD代偿性肝硬化患者HBeAg(+)HBVDNA≥104cp/mLHBeAg(-)HBVDNA≥103cp/mLALT正常/升高需长期治疗HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mL需要长期治疗HBVDNA<2,000IU/mL可治疗也可观察HBVDNA(+)不管ALT是否正常，需抗病毒且长期治疗ALT>2ULN和ALT正常或小幅升高且HBVDNA>2,000IU/mL治疗终点HBsAg转阴失代偿性肝硬化患者只要HBVDNA(+)不可随意停药尽早抗病毒治疗，同时等待肝移植HBVDNA(+)需长程治疗即使HBVDNA水平不高，也要抗病毒不管HBVDNA水平需终身治疗，等待肝移植1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001肝硬化患者抗病毒药物推荐2011中国指南2008APASL2008Keeffe诊疗规范2009EASL2009AASLD代偿性肝硬化患者低耐药NAs干扰素应用宜谨慎－ETV,TDF,如HBVDNA>2,000IU/mL，倾向联合治疗TDF，ETV因长期治疗首选TDF或ETV，LVD和LdT因耐药高不被列为首选失代偿性肝硬化患者干扰素禁忌低耐药NAs一旦耐药及时加用其他NUC推荐LVD，但ETV，LdT作为强效药物，也被推荐优先选择LVD/ETV+TDFTDF，ETV首选TDF/ETV单药或者LVD/LdT+ADV/TDF1慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594

3.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341

5.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程2011中国指南代偿及失代偿均需长期治疗2008Keeffe诊疗规范

长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失2009EASL指南

肝硬化患者需要长期治疗2009AASLD

指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗1.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15942.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13413.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001现有核苷类似物将如何选择?应基于病人的病毒载量，ALT水平，肝功能状态等因素；结合药物的疗效，安全性，成本效益3大要素，综合评估后确定治疗药物

临床疗效

安全性成本效益治疗目标病毒学，血清学生化学，组织学抗病毒药物的用药方法?

单药抗病毒治疗？联合抗病毒治疗？序贯联合？初始联合？肝硬化患者抗病毒策略的演变

单药治疗+耐药后换药单药治疗+耐药后联合优化治疗或者初始联合治疗第一阶段第二阶段未来的趋势？被动主动联合治疗的时机选择Santantonioetal,2002积极主动PCRhybridizationALTHBVDNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612monthsALT耐药管理模式优化治疗模式初始联合模式被动处理单药序贯联合模型初始预存基因耐药单药LAM后期野生株M204IM250VL180MM204V

L180MM204IM204V药物选择时间V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3个月6个月9个月开始单药治疗M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株加用贺维力初始预存基因耐药6个月的选择和放大优化治疗（路线图）模型M204IM250VL180MM204V时间V173L3个月6个月9个月开始LAM治疗HBVDNA:1000拷贝/mL野生株野生株加用贺维力野生株L180M野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株M204VL180M野生株对于24周应答不佳的患者联合治疗KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890−97.加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次换/加另一种药物或继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答>4log10copies/mL完全应答

<300copies/mL部分应答

300to4log10

copies/mL12周时:评估是否原发无应答开始治疗24周时:疗效的早期预测因素小结：没有争议的联合治疗耐药后的联合治疗应答不佳患者的联合治疗初始联合治疗?现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），这即可解释大多数单药治疗失败（耐药）的原因，也为起始联合治疗方案提供理论依据阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则《中华肝脏病杂志》2008.5P5-9初始联合治疗的理论依据联合治疗方案的选择策略探讨普通慢乙肝优化治疗方案失代偿性肝硬化初始联合治疗方案代偿性肝硬化优化治疗方案初始联合治疗方案根据病情程度选择治疗方案临床诊断内容简介

乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程……乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据4006试验随访10年数据证实：

贺普丁长期治疗组织学明显改善，显著延缓疾病进展所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分≥4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线

(n=16)随访末

(n=16)P

值HAI肝脏炎症活动指数7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纤维化评分5.3±0.73.6±2.20.011谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.20103例患者纤维化完全逆转HE染色网状纤维染色治疗前炎症细胞浸润，重度界面性肝炎和小叶内炎症纤维间隔假小叶形成谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.2010随访末10年随访数据证实：

贺普丁长期治疗疗效出色随访10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清转换2/27,7%HBVDNA均小于103copies/mlHBeAg阳性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清转换9/23,39%谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.2010里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁可延缓乙肝肝硬化进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％

LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组7.4%(16/215)(P=0.047)发生HCC，

HCC发生风险概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%生存率（%）

13245020406010080DeJonghetal.14%79%年Perrilloetal0贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

治疗后累计生存率显著提高年Perrillo。JournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.发生耐药后的患者给予适当处理

依然获得很好的临床益处27例患者中，共有11例（40.7%）发生病毒学突破或检测到LAM相关变异5例加用ADV；5例换用ADV；1例换用ETV与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（n=16）有病毒学突破或变异组（n=11）P值HBsAg阴转3,19%00.247HBeAg血清学转换*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA检测不到11/16,69%10/11,91%0.349肝脏组织学改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病进展1/16,6%4/11,36%0.125*仅针对基线HBeAg阳性者；#仅针对接受2次肝组织学检查者Q.Xieetal.TenyearoutcomesoflamivudinetreatmentinChronicHepatitisB(CHB)PatientswithadvancedliverdiseaseAPASL.2010OralPresentation4006研究10年随访数据的启示

基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的

拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物4006也为设计进一步的干预策略（如早期加药,长期稳定控制HBVDNA)以获得更佳预后奠定基础贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

降低并发症发生率QiuBO,etal.ClinicalMedicine,2009,29(11):29-31*p<0.05****贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

有效改善肝脏代偿功能FYYAOetal，JournalofHepatology2000;33:301-307使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善13612243656789101112131415Child-PughTurcotte评分月阿德福韦和拉米夫定联合治疗乙肝相关

肝硬化患者的病毒学应答及耐药性ADV+LAM组ADV组LAM组患者数N＝288969696治疗12个月的病毒学应答48(50%)34(35%)43(45%)治疗48个月的病毒学应答90(94%)65(68%)41(43%)LAM或ADV耐药发生率6%18%*57%**与联合治疗组相比，*P<0.01,**P<0.001Pan.H,Zao.N,Chen.C,etal.VirologicresponseandresistancetoadefovirandlamivudineincombinationtherapyinchronichepatitisBpatientswithlivercirrhosis.AASLD2008.Abstract882.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝失代偿肝硬化患者

联合疗法耐药发生率更低

DenovolamivudineandadefovirdipivoxilcombinationtherapyforpatientswithdecompensatedcirrhosisresultingfromchronichepatitisB.YidaYang,LinZheng,JifengSheng,LanjuinLiDept.ofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospital,MedicalCollege,ZhejiangUniversity,Hangzhou310003,Zhejiang,P.R.ofChina基线HBVDNA高的患者，远期耐药发生高

基线HBVDNA≤6log基线

HBVDNA>6logChaeHB,HannHW.WorldJGastroenterol2007.肝硬化患者基线HBVDNA较低48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治疗时间（月）

完全应答率*（%）LAM+ADV组ETV组初始联合治疗的完全应答率高15549119299415完全应答率定义为:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选病例数19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.是否考虑以下患者首先初始联合治疗：高病毒载