多西他赛简介及抗肿瘤

多西他赛简介1.简介多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-PoulencRorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。2.研究现状及创新性中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇中国专利CN1846692A和CN101057831A公开一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法。其以大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加长循环材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH调节剂油酸等为原料，用薄膜分散法制备了长循环脂质体，提高了药物的体内循环时间。但制备的脂质体载药量低，且因大量使用长循环材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本过高，难以实现工业化生产。Immordino等采用薄膜分散法制备多西他赛脂质体，优化ePC／PG／CHOL处方组成比为9:l:2，所得脂质体粒径约为120nm。当药脂摩尔比为3％时，制得的脂质体包封率为56％，经渗析纯化后包封率可以达到75％，增加处方中脂质成分的用量，包封率略有提高，但不显著。所制备的脂质体在4℃、pH7.4的水合介质缓冲液中可以稳定15天，所以此种方法制备的脂质体成本高，稳定性不好，且储存条件苛刻，不适工业化大生产，不方便临床使用。综上所述，多西他赛是一种非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此类药物在制备成脂质体时，存在载药量低、稳定性差的问题，尤其是冻干后加水复溶时，药物易析出结晶。主要是因为脂溶性的药物在制备脂质体时，药物往往被包封在脂质体的膜上，而如果药物的脂溶性较高，就易制备载药量高且相对稳定的脂质体，如前列地尔，阿霉素等脂质体均较稳定。对于多西他赛，因其脂溶性较差，且水中不溶，在采用常规处方及制备方法时，存在载药量低，制成脂质体不稳定的缺点。理想的脂质体模式是将药物以微晶或其它不溶状态包裹于脂质体内，从而实现较高的载药量，但由于多西他赛脂质体还存在易析出结晶的问题，因此欲使制备的脂质体相对稳定需对形成脂质体膜的材料进行深入改进，使其与药物亲和性增加，阻止药物穿过，从而提高脂质体的稳定性。基于上述问题，本项目在配方设计上加入新型膜稳定材料材料用量和使用情况，例如胆固醇硫酸酯钠已上市、十二烷基磺酸钠可注射，已上市等离子型两亲物质；在制备工艺上，提出乳化挥散法制备多西他赛脂质体。材料用量和使用情况已上市可注射，已上市的缓解率为10%～20%。RPR公司报道了多西他赛治疗头颈部肿瘤的II期研究结果:30例可评估的转移性或复发性患者接受100mg·m-2多西他赛,每3周1次,iv,1h,有42%的有效率(13例)。中位缓解期为5个月,1例CR已停止治疗14个月以上。6.用于胃癌多西他赛在欧洲用于胃癌的II期临床研究结果显示,33例可评价的患者中,PR为24%(缓解的中位时间为7.5个月),11例病情稳定(中位时间为4个月),14例患者病情有良好进展。7.卵巢癌340例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者,接受100mg·m-2多西他赛,每3周1次,iv,1h。在315例可评价病例中,总有效率30%。在欧洲试验中认为最晚期的81例患者,有效率为20%。在第8届国立癌症研究所2欧洲癌症研究和治疗组织(NCI2EORTC)会议上报告了多西他赛在对76例顺铂抗药的卵巢癌患者的II期试验中,17例PR,6例CR,有效率30.3%。8.前列腺癌美国35例激素难治的前列腺癌患者每隔21d接受75mg·m-2多西他赛治疗,1例CR,6例PR,有效率20%。二、抗瘤剂量及抑瘤率顾斌等研究多西他赛（docetaxel）和巴马司他batimastat（BB-94）对人肺巨细胞癌（PG）的作用并与阿霉素做比较。以PG瘤裸鼠模型做评价，分别考察docetaxel和阿霉素（iv,q4d×3）、BB-94（30mg·kg^-1，ip,qd×20），docetaxel联用BB-94的抑瘤率，结果docetaxel联用BB-94的抑瘤率为97.3%，大于阿霉素联用BB-94（86.5%)、docetaxel（92.0%)、阿霉素（74.0%)和BB-94（31.0%)。钱晓萍等通过建立裸鼠人大肠癌LOVO细胞皮下移植瘤模型，将荷lovo肿瘤裸鼠随机分为4组，(每组5只)：①空白对照生理盐水组，生理盐水0.4ml，每天腹腔注射。②参麦组(20ml／kg)，每天给药，连续给药2周，腹腔注射。③泰素帝(多西他赛)组(5mg／kg)，每3天给药1次，连续2周，腹腔注射。④参麦+泰素帝组，参麦(20ml／kg)连续给药2周，腹腔注射；泰素帝(5mg／kg)，每3天给药1次，连续2周，腹腔注射。观察参麦注射液，联合多西他赛的抑瘤作用。结果：参麦注射液的抑瘤率为49％，多西他赛的抑瘤率为72.4％，两者联合的抑瘤率为80.0％林奇采用人胃癌SGC-7901细胞株在裸鼠皮下经反复传五代成实体瘤的完整组织块,建立人胃癌裸小鼠原位移植生长和转移模型。将40只裸小鼠随机分成4组,①生理盐水灌胃(剂量0.3ml/只/d,对照组)、②docetaxel腹腔注射(剂量5mg/kg/d×4d/w,docetaxel组)、③环氧化酶抑制剂-2塞来昔布celecoxib灌胃(剂量10mg/kg/d,celecoxib组)、④docetaxel腹腔注射+celecoxib灌胃(剂量同前,联用组)。所有动物用药9周后拉颈处死,称量瘤块质量并计算抑瘤率;结果:对照组、docetaxel组、celecoxib组和联用组的瘤重分别为1.76±0.31、0.89±0.20、0.70±0.24、0.44±0.16;抑瘤率分别为49.4%、60.0%、75.0%;

【会议内容】多西他赛脂质体临床前动物实验的规划、方案、设计。

【会议时间】2010年12月13日

【会议地点】广东东莞.松山湖

【参会人员】北京昭衍新药研究中心有限公司总经理

左从林

洋浦慧谷医药有限公司总经理李致伟

广州中医药大学关世侠

洋浦慧谷医药有限公司.注册部经理周晓飞

北京斯丹姆赛尔技术有限责任公司谷道昭

【草拟会议提纲】

一.双方就目前已知的抗肿瘤药物脂质体给药体系相互沟通脂质体制剂的目的：靶向性：改变药物在组织中的分布，使药物选择性的杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，提高有效性，降低副作用。次要目的：减轻过敏反应

1.抗肿瘤药物脂质体给药的剂量通常当阿霉素单一用药时，每三周一次，以60－75mg/m2给药，1一疗程常用量为60-75mg/平方(体表面积)或1.2-2.4mg/kg(体重)。间隔给药，3周为一疗程。2.一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg，一天一次，连用三天，停药三周后重复。3.一次20mg/平方，每周一次，连用三周为一疗程本品应注射液盐酸多柔比星脂质体注射液：为每2-3周静脉内给药20mg/m2，给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。

2.抗肿瘤药物脂质体给药的普遍特点脂质体制剂在药学质量方面无法保证其一致性，研制单位一般对脂质体进行较为全面的药理、毒理、药代和组织分布研究，这种研究多为与普通制剂比较的研究。脂质体制剂一般会改变药物在体内的组织分布特征，如在网状内皮系统摄取增加，肿瘤组织的药物浓度升高，血液中药物维持时间延长进行全面的临床前药理毒理研究，且多为对比性研究脂质体的代谢特点（t1/2）可能与常规制剂相似

3.结合紫杉醇、多西他赛脂质体的特点新制剂带来的问题：制剂的安全性：过敏、溶血、血管刺激代谢的变化：体内半衰期、分布改变、消除途径改变药效改变：剂量、给药间隔安全性变化：急性毒性、反复给药的毒性、安全药理辅料成份的安全性：已经上市

二.就多西他赛脂质体临床前动物实验沟通大致的规划

1.是否进行剂量探索需要进行剂量探索小鼠急毒比较狗反复给药的探索/或大鼠

2.动物模型的选择首选狗，最好做两种动物

3.药物分布和毒代动力学评价使用荷瘤鼠进行分布毒代在毒性试验中

4.各项实验大致的时间点

三.如果准备快速开展实验，首