性早熟诊疗探讨课件

性早熟的诊疗探讨卫生部《性早熟诊疗指南》：男性<9y，女性<8y出现第二性征发育（睾丸≥4ml或乳房B2期）

身高增长速度突增促性腺激素升高至青春期水平分类：GnRH依赖性性早熟/中枢性性早熟/真性性早熟特发性继发性GnRH非依赖性性早熟/周围性性早熟/假性性早熟同性性早熟、异性性早熟不完全性性早熟/部分性性早熟单纯性乳房早发育、阴毛早发育、月经早现性早熟定义与分类下丘脑－垂体－性腺轴过早发育成熟下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素（FSH及LH），使性腺发育分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现80%-90%女性：特发性

25%-90%男性：继发性(肿瘤、脑炎、头颅放疗）对男性CPP、有NS症状的女性、<6岁无任男女，且疾病进展加速患者均需警惕颅内器质性病变中枢性性早熟外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，第二性征的早现遗传性疾病：先天性肾上腺皮质增生症(CAH)McCune-Albright综合征，家族性高睾酮血症肾上腺皮质、性腺肿瘤、分泌HCG肿瘤、卵巢囊肿含性激素的药物或食物摄入:避孕药、蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂

外周性性早熟

不完全性中枢性性早熟乳房早发育仅有乳房增大而无其它第二性征<2y(典型)及4～7岁（变异型）发病，后者为典型与真性性早熟间非渐进发育的中间状态1-2y婴幼儿其下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”乳房对雌二醇敏感性增加、卵泡一过性分泌雌二醇，进食了被雌激素污染的食物生长速率、骨龄、预测成年期均正常45%～65%可呈自限病程，少数进展为真性性早熟中枢性性早熟临床表现

第二性征早现：女性乳房增大或伴白带、或月经提前来潮男性睾丸、阴茎同步增大体形改变、阴毛早现、可有乳晕或阴囊色素身高增长加速、骨龄超前、初期身材较高、最终矮小，成年身高减损报道CPP男孩及女孩终身高分别丢失20cmm及12cm心理、行为变化：自卑、恐惧、不安、早恋等

器质性中枢性性早熟进展迅速特发性中枢性性早熟则进展相对缓慢确定中枢性或外周性性早熟:基础性激素测定促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验子宫卵巢B超骨龄病因学诊断诊断流程和辅助检查基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义LH＜0.1IU/L提示未有中枢性青春发动LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动凭基础值不能确诊时需进行GnRH激发试验常规测定绒毛膜促性腺激素（HCG）及AFP，尤其是怀疑外周型性早熟基础性激素测定方法：以GnRH2.5-3.0μg/kg（最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60min测定血清LH和FSH判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0IU/L、LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。GnRH激发试验单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态子宫长度＞3.4-4cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。子宫卵巢B超骨龄：是预测成年身高的重要依据病因诊断中枢性性早熟者确诊后需要做头颅MRI垂体、下丘脑检查排除肿瘤或其他器质性病变尤其是中枢性性早熟的男孩及6岁以下的女孩必须做头颅MRI外周型性早熟者针对疾病做相应激素测定及影像学检查明确外源性雌激素摄入应中断继续摄入中枢性性早熟的治疗

目的：改善最终成年身高控制和延缓第二性征发育预防女性患者月经早现避免不良的心理及行为发生

GnRH类似物(GnRHa)治疗特发性中枢性性早熟

目前常用的GnRHa为曲普瑞林（达菲林）和亮丙瑞林（抑那通）的缓释剂

目的抑制过早或过快的性腺发育抑制骨龄增长，改善成年终身高6岁前发病的CPP女孩治疗后对身高最有利指征骨龄(BA):BA>CA2岁，女性BA<11.5y,男性BA<12.5y预测成年身高：女性<150cm,男性<160cm,或低于遗传身高2个标准差性发育进程迅速，BA增长/CA增长>1并非所有特发性中枢性性早熟者都需治疗性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者青春发育是一个动态的过程，对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案不需治疗的指征GnRHa的作用机制达必佳(Decapeptyl)┒

第6位L-甘氨酸→D-色氨酸

达菲林(Diphereline)┙

抑那通(Leuprorelin)第6位L-甘氨酸→D-亮氨酸增加GnRH生物活性和半衰期通过对垂体GnRH受体的反向调节，抑制促性腺激素FSH/LH释放首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，每4周肌注3.75mg首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，必要时对有初潮者首剂后2周宜强化1次治疗个体化，根据性腺抑制情况（包括性征、性激素水平和骨龄进展）而定，男孩剂量可偏大。为改善成年身高为目的的疗程至少2年，具体疗程需个体化报道治疗3年以上，身高增长4-6cm开始治疗较早者（<6岁）成年身高改善较为显著GnRH治疗及疗效：治疗监测治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况治疗后3-6个月复查GnRH激发试验其后定期复查基础血清雌二醇和子宫卵巢B超（女）、血清睾酮（男）浓度，以判断性腺轴功能抑制状况每半年复查骨龄1次预测成年身高改善情况对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案对GnRHa停止治疗时间一直未有统一意见一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时或CA赶上BA可停药GnRHa的作用是暂时的，可逆的停药后完全可以自发的开始正常的青春期发育停药1年后，血性激素水平恢复到青春期水平停止治疗时骨龄越大，出现月经的时间越早GnRHa停止治疗时间及性腺功能恢复GnRHa造成线性生长减速GnRHa治疗造成生长减速的时间：头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显。治疗半年后生长速率至青春前期（5cm/年左右）治疗1～2年后生长速率<4cm/年开始治疗时骨龄越小，减速发生越迟开始治疗时骨龄已≥11岁，尤其接近12岁者，治疗后较快发生减速继续单独使用GnRHa治疗将难以改善其成年期身高，尤其是骨龄已≥12.0岁（女）或13.5岁（男）GnRHa造成线性生长减速GnRHa治疗造成生长减速的机制尚不明确：GnRHa治疗后性腺轴被抑制，血雌激素水平下降，去除了对骨的直接促增殖作用可能直接减少GH的分泌，降低靶器官对GH/IGF-I轴的敏感性生长板局部的改变，GnRHa对生长因子受体后通路的直接影响GnRHa

抑制性腺发育，降低性激素水平

延缓骨骺融合

rhGH可部分改善生长减速改善患者终身高小样本资料显示联合应用重组人生长激素（0.10-0.15IU/kg·d）可改善生长速率或成年身高但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料，故不推荐常规联合应用，尤其女孩骨龄＞12岁，男孩骨龄＞14岁者联合治疗对象：使用GnRHa治疗后，年生长速率（GV）<4cm/年根据骨龄的预测成人期身高（女孩）

PAH＜遗传靶身高，-2SD，商量使用PAH＜150cm建议使用

GnRHa+GH治疗150.4±5.5155.3±6.6*15例CPP女孩，自身对照7.4±1.7*3.0±0.935例CPP女孩随机分为两组，分别使用GnRHa治疗和rhGH+GnRHa联合治疗病例分析性别：女，出生日期：96.9.23首诊日期：2005.9.10（CA9岁）主诉及现病史：乳房发育1年多（8岁开始）个人史：1孕1产，无窒息史既往史：家族史：父亲身高173cm，母亲身高168cm，患儿遗传靶身高164cm体检：面容正常，Ht144.5cm，Wt42kg实验室检查LH激发实验：LH7.02mIU/ml,FSH6.77mIU/ml,LH/FSH>1B超：子宫前位，2.3*1.7*2.1cm,内膜厚0.16cm。左右侧卵巢分别为2.1*1.2*1.7cm,2.3*1.2*1.5cm，左侧卵巢内见小卵泡最大直径0.7cm，右侧卵巢内未见明显卵泡回声。垂体MRI未见异常诊断：ICPP随访记录（一）随访日期Ht(cm)两次随访之间Ht变化值Wt(kg)Tanner分期实验室检查GV（cm/y）BA(y)CA治疗记录2005-9-24（首次用药）144.542B3129岁达菲林3.75mg2005-10-251450.5cm/1m429岁1月达菲林3.75mg2005-11-19146.31.3cm/1m-419岁2月达菲林2.8mg2005-12-17146-0.3cm/1m42E244.2pg/ml;LH0.719mIU/ml;FSH1.94mIU/ml129岁3月达菲林2.8mg2006-1-21146.80.8cm/1m429岁4月达菲林2.8mg2006-2-25146.81cm/1m42.55.59岁5月达菲林2.8mg随访记录（二）随访日期Ht(cm)两次随访之间Ht变化值Wt(kg)Tanner分期实验室检查GV（cm/y）BA(y)CA治疗记录2006-4-1147.50.7cm/1m+42.59岁6月达菲林2.8mg2006-5-6148.51cm/1m+43.5E253.63pg/ml;LH2.52mIU/ml;FSH2.73mIU/ml9岁7月达菲林3.75mg2006-6-101490.5cm/1m439岁10月达菲林3.75mg2006-7-10149.20.2cm/1m45129岁11月达菲林3.75mg2006-8-12149.70.5cm/1m459岁12月达菲林3.75mg2006-9-191500.3cm/1m+4610岁达菲林3.75mg2006-10-211511cm/1m465.510岁1月达菲林3.75mg2006-12-21510cm/1m+4610岁2月达菲林3.75mg+GH7.5IU/d随访记录（三）随访日期Ht(cm)两次随访之间Ht变化值Wt(kg)Tanner分期实验室检查GV（cm/y）BA(y)CA治疗记录2007-1-11521cm/1m485.210岁3月达菲林3.75mg+GH7.5IU/d2007-2-161531cm/1m+4810岁4月达菲林3.75mg+GH7.5IU/d2007-3-241541cm/1m+10岁6月达菲林3.75mg2007-5-71551cm/1m+48IGF-1:217.5ng/ml1210岁7月达菲林3.75mg2007-6-161561cm/1m+48810岁9月达菲林3.75mg2007-7-291560cm/1m+4910岁10月达菲林3.75mg2007-9-191560cm/2m-5312.311岁达菲林3.75mg,后停药2010-41626cm/2y7m5512.613岁7月上述病例小结：8岁开始乳房发育9岁初诊，骨龄12岁,身高144.5cm，预测成年身高154cm(遗传靶身高164c