有机合成方法研究进展

有机合成方法研究进展

一、前言1.有机合成是有机化学中最富活力的领域有机合成是表现有机化学家非凡创造力的舞台资料：*1900-2000年的100年中，化学合成和别离了2285万种化合物〔包括天然产物、药物、材料等〕。其中大局部都是有机合成的产物。*许多天然存在的有机化合物，包括复杂的天然产物，都可以用有机合成方法制得。

有机合成是有机化学中永不枯竭的研究资源:*生命科学:生物大分子，生物活性分子，生化分析试剂等*医药学:药物，药理、病理分析试剂等*农业:农药、农用化学品等*石油:石油化工产品等*材料科学:高分子化合物，功能材料等*食品:食品添加剂等*日用化工:染料，涂料，化装品等有机合成是推动有机化学开展的永恒动力：有机化学家在解决有机合成问题过程中，全面开展了有机化学：化学结构理论，反响理论，合成方法，别离纯化方法，结构鉴定方法等。2.有机合成开展历史C129H223N3O54,分子量2680，64个手性中心

3.有机合成方法开展的动力

具有重要功能的复杂有机分子，特别是生物大分子、天然有机化合物、药物、染料、材料、特殊有机试剂、精细有机化学产品以及其它功能有机化合物的合成需要；结构与功能关系研究需要等是有机合成方法研究的根本动力。例如：*手性纯氨基酸的合成不对称合成法*多肽合成固相合成法*大规模药效筛选组合化学法*特殊结构化合物合成、零污染合成生物有机合成法〔酶法和基因工程法〕二、有机合成方法研究进展1．合成策略及理论〔1〕逐步合成法〔Stepwiseelongation〕和片段组合法(Fragmentcondensation)合成一个复杂的大分子化合物，可以采用两种合成途径：a.从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法;b.先合成假设干片段，最后将各个片段连接成目标分子的片段组合法。*在实际的合成中，采用何种策略，那么需要进行具体的分析。例如：多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸残基是一个一个依次加上去的。另一种是片断组合法，即先合成一些小的肽段，然后再将小肽段偶联成多肽。两种多肽合成策略比较〔合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h)肽链逐渐增长法片断组合法ghabcdefghfghabcdefghefghabcdefghdefghcdefghbcdefghabcdefgh产率:a7(a8-1)a3=alog28〔８为多肽中氨基酸残基数目〕比较两种合成策略的优缺点：对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可以采用。但是如果要合成分子量大的多肽，那么一般应采用片断组合法。例如，合成含有32个氨基酸残基的多肽，如果要求总的产率为30%,对于片断组合法，那么要求每一步的平均产率为78%；而对于肽链逐步增长法，那么要求每一步产率为96.2%。〔2〕拆分法(Disconnectionapproach)拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路线设计开展起来的一种合成设计理论。它的根本思想是将目标化合物分子拆分成一系列片段，应用化学反响知识，确定每一个片段相对应的起始原料和化学反响。例如：所有的起始原料确定后，再设计全合成路线。在实施合成时，可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成。

〔3〕计算机辅助有机合成路线设计

a.化学信息学和化学信息数据库与有机合成有关常用数据库：*现有化学品数据库*有机化学反响数据库*合成方法和转化数据库*合成方法参考文献库*保护基团数据库*杂环合成数据库b.应用各种数据库设计合成路线*整体设计法：目标化合物三维结构数据处理搜索〔从所选择的数据库中〕修改可能合成路线*分步设计法：先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库提供的信息，一步一步进行设计。2．合成试剂〔1〕活性中间体活性中间体–一般是具有很好的离去基团化合物。常见的活性中间体主要有酰氯、酸酐等。R-COCl(RCO)2O这类中间体的缺点是容易引起-碳原子的消旋化。新开展的活性中间体很多，例如：活性酯与氨基或羟基反响。其特点是不容易引起消旋化。

氯甲基酮衍生物：

R-COCH2Cl是良好的烷基化活性中间体，容易与氨基和巯基等发生烷基化反响。

〔2〕基团活化试剂在有机合成中，需要活化的基团主要是羧基和羟基等。常用的羧基活化剂有SOCl2和酸酐等；羟基的活化剂有对甲基苯磺酰氯等。新开展的基团活化剂主要是使反响条件温和，减少副反响的发生。例如Cl-COOEt是一种理想的羧基活化剂：例如芳香磺酰氯广泛用于醇羟基的活化：

通常使用的芳香磺酰氯是2,4,6-三甲基苯磺酰氯(MS),2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TPS)和对甲基苯磺酰氯〔p-toluenesulfonylchloride〕。不同的芳香磺酰氯对不同的羟基有选择性。对甲基苯磺酰氯三甲基苯磺酰氯(MS)2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TPS)

DCC通常用来作为肽键和酯键合成的偶联剂：〔4〕其它重要合成试剂Grignard试剂：Wittig试剂：〔5〕基团保护和去保护试剂基团保护和去保护是复杂有机合成中的重要问题。需要保护的基团主要包括羧基、巯基、羟基和氨基等。已有的保护基团种类很多，去保护基条件也各不相同。基团保护和去保护试剂研究的开展方向是反响条件温和，具有高选择性。例如：氨基保护

b.羧基保护c.羟基保护：单甲氧基三苯甲基(MMT),双甲氧基

三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl)

(常用来选择性保护第一醇羟基)

*在温和条件下,仅有极少量的第二醇羟基或碱基上的氨基与单甲氧基三苯甲基氯作用。

*用80%的乙酸或吡啶-乙酸处理,即可以除去这类保护基。

取代的γ-酮酰基(γ-ketoacyl)保护醇羟基:*在中性条件下,用水合肼处理可以方便地除去。

2四氢吡喃基(THP)保护醇羟基:*是保护醇羟基广泛应用的方法。该保护基的引入和除去均在酸性条件下进行，保护产物对碱稳定。d.巯基的保护:对羟基汞-苯甲酸

(用于

-巯基乙醇脱保护基)4．催化剂〔1〕催化剂类型

a.单功能催化剂：常见的催化剂，如酸碱催化剂等，大多数都是单功能催化剂。

b.双功能催化剂：催化剂分子含有两个活性基团，能对底物分子实施两个方向的作用，有利于底物价键形变、极化和定向，并对过渡状态起稳定作用。例如：

在吡啶酮存在下，O－四甲基－D－葡萄糖的变旋速度可以提高7000倍。而用相同浓度的酸或吡啶那么对反响速度影响很小。这是由于－吡啶酮与O－四甲基－D－葡萄糖之间发生了多功能团相互作用的结果。c.多功能催化剂：酶是典型的多功能催化剂。酶通过它的催化活性中心的空间构型和活性基团，对底物进行全方位的影响：价键形变、极化，定向、定位，减低形成过渡状态的张力等。使反响可以在温和条件下高效率进行。〔2〕选择性催化剂

开展各种类型的选择性催化剂，特别是手性催化剂是近年来最受重视的研究领域之一。例如：

根本原理：创造一个不对称的反响条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。a.应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。

实例：Corey法合成手性纯氨基酸即属

于不对称加成途径。b.应用不对称催化剂合成法：制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。〔2〕固态有机反响法(Solidstateorganicreactions)

*此法也称为无溶剂有机合成法

*根本原理：某些有机化合物分子在固态下〔无溶剂或有少量溶剂存在下〕，通过研磨、加热、光照或超声辐射等可以直接发生化学反响。

*主要反响类型：重排反响、氧化复原反响、偶联反响、缩合反响、Michael加成等。也可应用于酶催化有机化学反响。

*特点：操作简单，本钱低，具有较高的反响效率和选择性。例1：

酚的氧化反响*等摩尔的氢醌与硝酸铈〔IV〕铵混合后，研磨5-10小时，然后放置2天，可得到高产率氧化产物醌。在超声辐射条件下，那么反响可在2小时完成。例2：无溶剂体系中的酶促反响无溶剂体系中的酶促酯化反响：CH3(CH2)8COOH+CH3(CH2)4CH2OH聚丙烯吸附脂肪酶研磨CH3(CH2)8COOCH2(CH2)4CH3

*其他反响类型：肽合成、氨解、酯交换、糖苷合成等。适用范围：多肽、核酸、非天然大分子化合物、杂环化合物、天然有机化合物等。特点：可以合成大分子化合物，产物不需要别离纯化，收率高，可以实现自动化合成操作。实例：

a.多肽的固相合成1962年，美国生物化学家R.B.Merrifield开展了一种新的合成方法－多肽固相合成法。这是多肽合成化学的一个重大突破。它的最大特点是不必纯化中间产物，合成过程可以连续进行，从而为多肽合成自动化奠定了根底。现在广泛应用的＂蛋白质自动合成仪＂就是在这个根底上开展起来的。

根据以上原理设计的多肽自动合成仪，已经成为蛋白质合成重要工具。

b.核酸的固相合成:

c.天然产物的合成：酶学方法

根本原理：某些酶在适当的条件下，具有较广的底物适应性，可以催化非天然底物的反响。主要反响类型：水解反响、氧化复原反响、缩合反响、重排反响等。特点：反响条件温和，副反响少，具有优异的立体或区域选择性。

酶在有机合成中的应用：催化特殊有机合成反响，特别是复杂手性分子的合成。零污染有机合成。关键是：酶促反响的底物适应性、反响效率、反响条件。新开展：有机溶剂中的酶促反响。

氧化-复原脱氢酶(含NAD+)醇,酚醛,酮,醌反响醛,酮,醌醇,酚脱氢酶(含FAD)含活泼氢烷烃烯烃活泼烯烃烷烃单加氧酶烷烃,芳烃,酚醇,酚烯烃环氧化物双加氧酶芳烃酚二酚二元羧酸氧化酶氨基酸-酮酸面包酵母醇,酚醛,酮,醌醛,酮,醌醇,酚含活泼氢烷烃烯烃活泼烯烃烷烃裂合反响醛缩酶多元醇醛和酮醛和酮多元醇卤化和脱卤卤素过氧化物酶氯,溴,碘化合物醇,环氧化物等许多上述酶促反响都可以用于有机合成目的。

a.有机合成：丙氨酸合成化学法：

高温,高压CH2=CH-CN+NH3H2NCH2-CH2-CNNaOH,高温HClH2NCH2-CH2-COONa

H2NCH2-CH2-COOH酶法：

丙烯酸加氨酶CH2=CH-COOH+NH3

H2NCH2-CH2-COOH

c.酶催化的醛和酮立体选择性复原

脱氢酶可以选择性复原醛或酮生成手性醇。在脱氢酶作用下，氢可以定向地从醛或酮的一个潜手性面〔re-face或si-face〕进攻，从而产生(R)-或(S)-醇。例如乙醛在酵母醇脱氢酶(YADH)催化下的复原反响。

-酮酸的复原是糖代谢过程中重要的反响类型之一。例如丙酮酸在乳酸脱氢酶(LDH)催化下复原成L-乳酸，反响具有良好的立体选择性。d.有机介质中的酶促有机化学反响

对于大多数有机化学反响来说，水并不是一种适宜的溶剂。因为大多数有机化合物在水介质中难溶或不溶。而且由于水