药品风险管理

药品风险管理

的技术标准与标准

曾繁典华中科技大学同济医学院2007.11.301.2

孟加拉热带风暴---2007.11.15风险.3

孟加拉强热带风暴---大自然不可抗拒风险.提纲4

风险、风险管理概念药品风险管理的概念药品风险管理的程序美国的药品风险管理药品风险的类型药品风险管理的技术标准与标准药品不良反响报告和监测管理方法药物警戒(pharmacovigilance)观念药品不良事件自愿报告建立我国药品风险管理的新模式.风险(risk)：指现实生产、经营和生活中人们面临的导致伤害或损失等不测事件的可能性(potentialharm)风险：指某一不利事件将要发生的概率(probability)风险：指导致一个组织或机构日常工作出现不稳定或出现中断的一系列事件企业风险定义：指未来的不确定性对企业实现其经营目标的影响?中央企业全面风险管理指引?国务院国有资产监督管理委员会2006年6月20日

风险与风险管理(1)5.风险的特征：客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响可变性-随人类生活、社会经济结构变动和科技事业的开展，风险频度和程度可变，且可能诱生新的风险未来不确定性-对未来某一个时间段内可能发生的多种因素无法或尚未准确把握社会普遍性-可发生于社会生活各个领域，并可对社会生活产生广泛影响

风险与风险管理(2)6.风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小本钱使风险造成的损失降到最低程度的管理方法?风险管理与保险?威廉斯&汉斯(1964)风险管理(riskmanagement)：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程风险管理---专门的管理学科通过有效组合各种相关技术(系统的、有方案的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小本钱获得最大平安保障

风险与风险管理(3)7.全面风险管理：围绕总体经营目标在企业管理的各个环节和经营过程中执行风险管理的根本流程培育良好的风险管理文化建立健全全面风险管理体系(风险管理策略、风险理财措施、风险管理的组织职能体系、风险管理信息系统、内部控制系统)为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法

企业风险管理8?中央企业全面风险管理指引?国务院国有资产监督管理委员会2006年6月20日.9.药品是保护人类健康的重要物质药品是特殊商品--具有作用的两重性药物作用的有效性致不良反响/不良事件的可能性药品使用具有个体化、专业化特征药品质量把握的专业化特征

药品风险管理的概念(1)

(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)10.“药品平安〞是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险上市前药品评价存在局限性批准上市的药品有效性和平安性的结论，基于上市前在规定适应证下对目标人群的效益大于风险的评价结论上市前药品临床试验受试者样本量小、暴露时间相对短受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性有关并发症、联合用药对用药效应的影响信息十分有限药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。这就是实际的或潜在药品风险

药品风险管理的概念(1)

(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)11.----药源性伤害的多源性药物的不良反响假,劣药物应用所致伤害药物治疗错误所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与化学品、其他药物及食物的不良相互作用扩大临床用药适应证所致药物不良事件

药品风险管理的概念(2)

(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)12.

药源性伤害(风险)的来源分析药物不良反响不可防止可防止药物治疗错误药品质量问题可预防的

药物不良事件未知因素：非预期不良反响非临床适应症患者的应用未试验人群的应用对患者的伤害

〔致伤,残或死亡〕13.海豹样畸形(phocomelia)沙利度胺(Inthe1960s)

沙利度胺灾难(thalidomidedisaster)非预期不良反响(受人的认知限制)14.二硝基酚

(1935-1937)白内障减肥药二硝基酚诱发白内障

近万人失明9人死亡非预期不良反响(受人的认知限制)15.己烯雌酚(1933-1972)阴道腺癌己烯雌酚致子代少女阴道腺癌(＞300例)非预期不良反响(受人的认知限制)16.氨基甙类抗生素

耳聋

耳毒性药物致听力残疾听力残疾60-80%系药源性伤害可防止的药物不良反响

17.18WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines.

齐二药“亮菌甲素〞假药造成９人死亡假劣药品是造成药害事件的重要原因之一19

假药伤害：可预防的

药物不良事件.药品风险管理的程序(1)风险识别〔riskidentification〕：依靠相关初始信息，对风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程风险评估〔riskassessment〕：是对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析确定风险可接受性：可接受风险--可不必主动采取风险干预措施合理风险--通过实施风险控制措施，风险可得以降低，效益超过风险，到达靠近可接受水平不可接受风险，指风险可能导致的伤害严重，必须采取有效干预措施，以躲避风险20.药品风险管理的程序(2)风险干预(riskinterference)：对产生风险因素进行有效控制，以预防、减轻、躲避风险或转移风险风险交流(riskcommunication)：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方(stakeholders)进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成局部风险管理活动评价(assessmentofriskmanagement)：通过对风险干预效果的检查，评价上述各项工作是否符合风险管理预期目标，进而针对性加强或调整相关措施，以期到达风险预定管理目标21.美国的药品风险管理FDA于?风险管理的框架?(FDA’sRisksManagementFramework)2002年公布?21世纪药品生产质量管理标准：基于风险的举措?(PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury：ARisk-BasedApproach)指出制药企业应建立以药品风险评价为根底的质量管理系统药品风险管理的工业指南：2005年3月正式实施?上市前风险评估?(PremarketingRiskAssessment)?风险最小化行动方案的制订与应用?(DevelopmentandUseofRiskMinimizationActionPlans，RiskMAPs)?药物警戒标准与药物流行病学评价?(GoodPharmacovigilancePracticesandPharmacoepidemiologicAssessment)22.药品上市前风险评估(上市前指南)

关注药品上市前临床试验的质量：如受试人群的选择、样本量、数据分析统计方法的合理性临床前平安性评估和临床药理评估的根底：如药物代谢途径、药物相互作用对肝、肾功能不良患者的影响提供科学的上市前药品风险与效益的背景数据，构成药品批准上市的医学根底23.目标教育及外展方案(targetededucationandoutreach):促进医务人员或患者实行合理用药；建立备忘系统(remindersystems):对药品调剂、医师处方、患者用药的登记；医师新药知识的认知、患者对药品说明书认知确实认记录，以减少不合理用药及用药错误的风险动态链接系统(performancelinkedaccesssystems)：对少数有特别价值的高风险药品，实行使用、检验相关信息链接，以保证医药学工作者正确处方、正确调剂、合理用药，发挥药品最大效益，实现风险最小化依据药品临床研究或上市后监测的平安信息、风险人群用药的风险/效益比、药品ADR的性质及可预防程度以及可能获得的药品效益等因素，选定少局部代表性药品优先实施风险最小化方案24风险最小化方案的制订与应用(RiskMAP指南).使用药物流行病学方法对药品上市后收集的平安性数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系使用药品登记记录(registries)系统对需多种途径收集医学信息的药品进行登记记录，以评价影响ADR的因素使用问卷调查(surveys)以评价医患双方对合理用药的认知状况推荐药品平安信号报告的格式和标准为有异常药品平安信号的药品制定药品警戒方案25药物警戒标准与药物流行病学评价(药物警戒指南).美国的药品风险管理上市前风险管理：研发者及FDA对药品所作风险/效益评估、FDA对药品的审批，对药品说明书及使用标签的管理；上市后风险管理：以对上市后药品风险/效益再评价结论为依据，对医药工作者及患者进行风险信息交流(如寄发给医师的信函、不良反响信息的发布、药品标签、包装及药品应用本卷须知的改变和患者用药反响信息的收集)风险干预措施(如发布药品警示信息、更改药品标签说明书、药品使用范围限制、召回或撤市)以及发布其他有关药品的管制方法上市前、后的药品风险评估和实施是药品风险管理的循证评价过程26.27药品风险的类型----按药品生命周期不同阶段分类药品生命周期：从药品研发、生产、药品供给流通及至药品使用过程，更至撤市药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成产品不稳定、剂型质量不合格、有效性平安性评价失误药品供给风险：药品供给流通过程中产生药品过期、变质、污染、失效药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、用药错误所致不良事件.28药品供给风险泰诺速效胶囊注入氰化钾1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。无名恐慌席卷全美，被视为首次“生化恐怖袭击〞。强生向全美国15000家零售商和分销商发出电报，请求从货架取下1100万瓶泰诺胶囊。陆续召回3100瓶泰诺(1亿美元)，当即销毁。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产，损失高达10万美元，股票收益大幅下降强生长期为公众提供优质药品的声誉和把公众利益第一形象泰诺事件发生后，强生面对风险的镇定坦诚，经历风险，反增强在民众心中的可信度，成为风险管理的经典之作.29药品风险的类型----按可控性分类可控制风险：指可预测并可采取相应措施加以控制的风险---药品ADR、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷所致风险(多属人为风险)不可控制风险：如果风险因素不确定、不可预测，故不可控制---非预期药品不良事件(多属天然风险)风险可控性的相对性随着对药品信息的积累及风险管理水平的提高，有些不可控制风险亦可变为可控制风险。.30药品风险管理的技术标准与标准上市前药品风险管理：药物生产质量管理标准(GMP)药物非临床平安性研究质量管理标准(GLP)药物临床试验质量管理标准(GCP)药品注册管理方法-----------重点说明药品上市后风险管理.ADRs报告和监测是药物风险管理的根底31ADR报告和监测是早期获取药品平安信号的唯一途径，是上市后药品临床平安性评价的重要根底ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率上下和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率到达一定高度，报告质量根本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用.ADRs报告和监测是药物风险管理的根底(1)32?药品不良反响报告和监测管理方法?技术要点：报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构填报?药品不良反响/事件报告表?：ADR记录、调查、分析、评价的根底新的或严重ADR的不良反响报告和群体不良反响报告：应及时报告、分析和评价药品生产、经营企业和医疗卫生机构，对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反响进行分析、评价，并采取有效措施减少和防止药品ADR重复发生.ADRs报告和监测是药物风险管理的根底(2)33?药品不良反响报告和监测管理方法?技术要点：省、自治区、直辖市药品ADR监测中心：对药品ADR报告进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价意见，分析评价意见上报国家ADR监测中心，作进一步分析评价风险管理措施：根据分析评价结果，SFDA采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用；对ADR大或其他原因危害人体健康的药品，应撤销该药品批准文件；已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理上述要点表达了上市药品风险管理的根本内容.?ADR报告和监测管理方法?中药品不良反响定义:“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反响。〞根据定义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件.强调ADR定义,有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性〔有效性、平安性〕，并据此制定相应防制措施。34(2004.3〕ADRs报告和监测是药物风险管理的根底(3).35

?药品不良反响/事件报告表?包括药品不良事件(ADE)，但未就ADE作出相关定义方法附那么的限制，使有的医药工作者和ADR监测人员，并不认为“报告和监测〞应包括伪劣药品、用药错误等所致ADE造成的人为风险现有?方法?用于上市后药品风险管理存在固有局限性引入药物警戒观念，可作为我国近期修订完善?ADR报告和监测管理方法?实行国家?ADR报告和监测管理方法?全面引入药物警戒(pharmacovigilance)观念.?药品不良反响/事件报告表?的质与量实施药品风险管理的根底11药品平安性信号(safetysignal)：ADE经识别和评估，认定与某一上市药品的使用存在关联性病例报告质量直接影响药品平安性信号的判定良好的“ADE病例报告〞要点：不良事件经历(病症体征起始时间)；可疑药品的相关细节(批号、剂量、用药日期、使用持续时间及合并用药状况)；(3)患者特征(年龄、性别、种族)及疾病状况；(4)事件的诊断，包括诊断依据；(5)事件病程和患者的转归；(6)事件对撤药试验和再次给药试验的反响。为获取药品ADE真实完整的信息，对严重ADE尤其是药品使用时未知ADE，应主动访视并获取医疗记录。.病例系列集的建立和汇总分析37病例系列集(caseseries)构成：根据病例定义(casedefinition)

检索，收集补充病例，汇总病例系列集的临床信息，以对潜在风险作定性评估病例系列集包括信息:(1)不良事件的临床和实验室表现;(2)不良事件患者人口统计学特征;(3)暴露持续时间;(4)暴露发生至不良事件出现的时间;(5)用药剂量和用药途经以及与说明书规定的关系;(6)伴随用药与伴随疾病；

(7)出现不良事件患者用药批号.数据挖掘(datamining)：从大量不完整的或随机数据中，提取隐含其中的、人们事先不知、但却具潜在价值的信息和知识的过程

数据挖掘利用统计学方法对所报告药品不良事件信息进行系统检验，以期为判断某药品是否存在超过背景水平的不良事件，提供更多信息鉴定药品与不良事件的关联38数据挖掘鉴定药品与不良事件的关联性.药品说明书未标明的不良事件，严重不良事件尤然；药品说明书已标明不良事件的严重程度明显增加；发生罕见严重不良事件；药品间药品与食物间的不良相互作用；识别出尚未认知的危险人群；药品名称、标签、包装或使用上的混乱等

39

值得进一步调研的平安性信号.药物流行病学观察性研究

确定药品潜在的平安性风险

14

计算药品不良事件报告率分子：以某地区或全国一药品不良事件全部病例数分母：以某地区或全国暴露用药的全部病例数的估计值在无法获得全国暴露用药全部病例数的估计值时可用处方数及产品销售量作为替代指标。鉴于