文献阅读：莫西沙星在CAP治疗的有效性和安全性

莫西沙星在CAP的治疗中的有效性和安全性AdjustthespacingtoadapttoChinesetypesetting04.03.02.01.阶段工作回顾研究背景文献阅读总结参考文献文献阅读目录05.总结06.参考文献1研究背景03.1.社区获得性肺炎(CAP):指在医院外罹愚的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内(≤48小时)发病的肺炎。2.医院获得性肺炎(HAP):患者入院时不存在、也不处于潜伏期，入院48小时后在医院(老年护理院、康复院)内发生的肺炎。研究背景中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)CAP的定义重症CAP的诊断标准2019年ATSIDSA关于成年人社区获得性肺炎指南CAP的经验性治疗《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)[M].CAP的经验性治疗《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)莫西沙星片口服后，在胃肠道中吸收良好。莫西沙星的绝对生物利用度为90%左右。吸收分布莫西沙星与血清蛋白的结合率约为30-50%，与药物浓度不相关。在体内广泛分布，组织浓度通常超过血药浓度。在口服或静脉滴注400mg后，在唾液、鼻、皮下组织、骨船肌肉、腹部组织和体液中检测。代谢大约52%的口服剂量或静脉给药剂量以葡萄糖苷酸和硫酸盐结合的形式进行代谢。细胞色素P450系统不参与莫西沙星的代谢。硫酸盐共轭物(M1)占莫西沙星给药剂量的38%，主要通过粪便排出。大约14%的口服剂量或静脉给药剂量被转换成葡萄糖苷酸共轭物(M2)，并通过尿液排出。排泄盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明书.拜复乐.2020修订版大约45%的莫西沙星口服剂量和静脉给药剂量以原型药物排出(尿液中约20%，类便中约25%)。共计96%±4%的口服剂量以原型药物或已知的代谢物形式排出。表观总体清除率和肾清除率的平均值(±标准差)分别为12±2L/h和2.6±0.5L/h。研究背景莫西沙星药代动力学G-菌：流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌敏感覆盖大部分肠杆菌科细菌，如：肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、脆弱拟杆菌01G+球菌：对肺炎链球菌效果好其他链球菌可能存在耐药率高或MIC高，通常不作为首选金葡菌、肠球菌敏感，但作用不强或易产生耐药06其他结核、非结核分枝杆菌、鼠疫05厌氧菌莫西沙星作用强，有临床治疗应用02非典型病原体支原体，衣原体，军团菌敏感率高03非发酵菌嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌（对铜绿作用弱，不用于临床）04莫西沙星的抗菌谱盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明书.拜复乐.2020修订版用法用量不良反应1、成人剂量、疗程和给药方法盐酸莫西沙星氯化钠注射液的剂量为0.4克(静脉滴注)，每24小时一次。从静脉切换为口服无需调整剂量2、老年患者老年患者不必调整用药剂量。3、肾功能或肝功能不全患者肝损害:轻中度肝功能受损的患者(ChildPughA级或B级)与健康志愿者或肝功能正常的患者血浆药物浓度在临床上无明显差别。肾损害:肾功能受损的患者(包括肌酥清除率<30ml/min/1.73m2)和慢性透析，如血液透析和连续卧床腹膜透析的患者无需调整剂量。1、严重和其他重要的不良反应?致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响?肌腱病和肌腱断裂?QT间期延长?过敏反应?其他严重并且有时致命的反应?中枢神经系统的影响(中枢神经系统的不良反应和精神疾病的不良反应)?艰难梭菌相关性腹泻?周围神经病变?对血糖的干扰?光敏感性/光毒性?耐药菌的形成莫西沙星的用法用量与ADR盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明书.拜复乐.2020修订版莫西沙星的适应症盐酸莫西沙星氛化钠注射液用于治疗成人(≥18岁)敏感细菌所引起的下列感染:急性细菌性鼻窦炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌引起。慢性支气管炎急性发作:由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆。菌、肺炎克雷伯菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌或卡他莫拉菌引起。社区获得性肺炎:由肺炎链球菌(包括多药耐药株)、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原体或肺炎衣原体引起。非复杂性皮肤和皮肤组织感染:由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起。复杂性皮肤和皮肤组织感染:由甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌或阴沟肠杆菌引起。复杂性腹腔内感染:由大肠杆菌、脆弱类杆菌、咽峡炎链球菌、星座链球菌、粪肠球菌、变形杆菌、产气荚膜梭菌、多形类杆菌或消化链球菌属等引起，包括腹腔脓肿。盐酸莫西沙星氯化钠注射液说明书.拜复乐.2020修订版支气管扩张的发病机制尚不清楚，但肺病理表现为中性粒细胞过多的气道炎症。然而，超过三分之二的患者长期感染潜在的病原微生物。2中性粒细胞气道炎症的放大水平导致支气管壁的损伤，矛盾地促进了更多的气道炎症和细菌感染，并出现了恶性循环文献阅读21.莫西沙星在社区获得性肺炎中的临床疗效怎么样？2.莫西沙星的用药安全性？拟解决问题门诊轻症CAP患者尽量使用生物利用度好的口服抗感染药物治疗。我国肺炎链球菌及肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高，呼吸喹诺酮类可用于药物耐药率较高地区或药物过敏/不耐受的替代治疗(llB)。对于需要住院住院的CAP患者，推荐单用B-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素/大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类(IB)。但与联合用药相比，呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少，且不要皮试。《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016版)》推荐DuX,HanY.etalClinicalBenefitsandCost-EffectivenessofMoxifloxacinasInitialTreatmentforCommunity-AcquiredPneumonia:AMeta-AnalysisandEconomicEvaluation.ClinTher.2021Nov;43(11):1894-1909.莫西沙星作为社区获得性肺炎初始治疗的临床益处和成本效益：荟萃分析和经济评价文献一目的：根据指南，莫西沙星和左氧氟沙星目前被推荐作为中国社区获得性肺（CAP）的经验性初始治疗选择。大多数评估莫西沙星和左氧氟沙星治疗CAP作为初始经验性治疗的有效性和安全性的研究是评估不同临床终点的单中心试验。此外，在中国，从支付方的角度调查莫西沙星在医疗保健资源利用和报销背景下的临床益处的研究有限。因此，本研究旨在通过meta分析比较莫西沙星和左氧氟沙星的临床疗效，并通过成本效用分析模型从中国支付方的角度评估其经济价值。文献一方法:对2000年1月至2020年8月期间的6个文献数据库进行meta分析，并按照预定标准评估研究的合格性。当分析包括>2个试验时，采用随机效应模型进行meta分析。在经济评价方面，我们建立决策树模型来研究莫西沙星与左氧氟沙星作为初始方案治疗CAP住院患者的成本-效用。参数值来自荟萃分析、发表的文献和临床医生调查。结果以增量成本-效果比的形式报告。采用单向灵敏度分析和概率灵敏度分析对模型的鲁棒性进行了评估。结果:27项随机对照试验纳入meta分析提示莫西沙星初治组在治疗试验访视时的临床有效率显著高于左氧氟沙星组(3441例:随机效应模型:我2=49%:比值3.35:95%口信区间,2.35-4.77:P<0.001)。在安全性方面，两组患者的总不良事件无显著差异(2770例）DuX,HanY.etalClinicalBenefitsandCost-EffectivenessofMoxifloxacinasInitialTreatmentforCommunity-AcquiredPneumonia:AMeta-AnalysisandEconomicEvaluation.ClinTher.2021Nov;43(11):1894-1909.所有27项rct报告了莫西沙星和左氧氟沙星在治疗试验(TOC)访视时的总体临床反应率。20,26-51池化结果如图3所示。在TOC就诊时(3441莫西沙星组的总临床有效率显著高于左氧氟沙星组例;rem;I^2=49%;或3.35:95%可信区间，2.35-4.77;P<0.00001).DuX,HanY.etalClinicalBenefitsandCost-EffectivenessofMoxifloxacinasInitialTreatmentforCommunity-AcquiredPneumonia:AMeta-AnalysisandEconomicEvaluation.ClinTher.2021Nov;43(11):1894-1909.以3~5d综合治疗有效率评价早期疗效。10个试验的3-5天治疗疗效数据可用。汇总结果如图4所示。莫西沙星组治疗3~5d后临床有效率显著高于左氧氟沙星组(1695例:rem;I^2=49%;或者2.46;95%可信区间，1.39-4.36;P=0.002).DuX,HanY.etalClinicalBenefitsandCost-EffectivenessofMoxifloxacinasInitialTreatmentforCommunity-AcquiredPneumonia:AMeta-AnalysisandEconomicEvaluation.ClinTher.2021Nov;43(11):1894-1909.15项rct报告了莫西沙星和左氧氟沙星的细菌根除效果。图5所示,表明在微生物有效人群中,莫西沙星比左氧氟沙星具有更强的杀菌效果(1411例;rem:I^2=56%;或者，2.61;95%可信区间，1.61-4.26:P=0.0001)DuX,HanY.etalClinicalBenefitsandCost-EffectivenessofMoxifloxacinasInitialTreatmentforCommunity-AcquiredPneumonia:AMeta-AnalysisandEconomicEvaluation.ClinTher.2021Nov;43(11):1894-1909.对于CAP的初治，莫西沙星比左氧氟沙星更有效。此外，从中国支付方的角度来看，用莫西沙星代替左氧氟沙星治疗CAP有望节约成本。结论DuX,HanY.etalClinicalBenefitsandCost-EffectivenessofMoxifloxacinasInitialTreatmentforCommunity-AcquiredPneumonia:AMeta-AnalysisandEconomicEvaluation.ClinTher.2021Nov;43(11):1894-1909.不

良

反

应2021年抗感染药不良反应/事件报告数量排名前3位的药品类别分别是头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类，严重不良反应/事件报告数量排名前3位的药品类别分别是头孢菌素类、喹诺酮类、抗结核病药。1999年-2021年全国药品不良反应/事件报告数量增长趋势国家药品不良反应监测年度报告（2021年）ShuY,ZhangQ,HeX,etal.Fluoroquinolone-associatedsuspectedtendonitisandtendonrupture:Apharmacovigilanceanalysisfrom2016to2021basedontheFAERSdatabase.FrontPharmacol.2022Sep6;13:990241.文献二目的本研究旨在通过美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库，科学、系统地探讨氟喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)与肌腱炎和肌腱断裂的关系。方法根据2016年2021月至<>年<>月的FAERS数据，采用不相称性分析量化氟喹诺酮类药物相关疑似肌腱炎和肌腱断裂的信号。进一步分析氟喹诺酮类药物相关性肌腱炎和肌腱断裂的临床特点、发病时间、口服和静脉给药及严重结局。氟喹诺酮类药物相关性疑似肌腱炎和肌腱断裂：基于FAERS数据库的2016年至2021年药物警戒分析随着氟喹诺酮类药物的广泛使用，药物不良反应（ADR）报告逐渐增多，引起了医师和药品管理部门的重视。氟喹诺酮类药物相关的最常报告的不良事件（AE）包括胃肠道不适（恶心和腹泻）、精神（焦虑和抑郁）和神经系统紊乱（头痛和头晕）以及心血管症状，氟喹诺酮类药物也可报告肝毒性、耳毒性、低血糖和高血糖、过敏反应、光敏感性、肌腱炎和肌腱断裂。美国食品和药物管理局（FDA）于2016年批准了喹诺酮类药物的修订规范。根据药品标签的黑匣子警告以及警告和注意事项部分的修订，与喹诺酮类药物相关的常见严重ADR包括肌腱炎，肌腱断裂，关节痛，肌痛，周围神经病变和中枢神经系统影响。其中，肌腱炎和肌腱断裂可导致长期后遗症，包括慢性疼痛和活动受限，并可能需要手术介绍表2总结了三种氟喹诺酮类药物的肌腱炎和肌腱断裂信号。环丙沙星与肌腱炎的统计学相关性最强，阳性信号值最高(ROR98.50、PRR93.25、IC6.15和EBGM76.80)，而左氧氟沙星与肌腱断裂的统计学相关性最强(ROR76.38、PRR73.75、IC5.84和EBGM63.89)。莫西沙星与肌腱炎(ROR28.10、PRR27.58、IC4.28和EBGM27.23)和肌腱断裂(ROR17.23、PRR17.08、IC3.49和EBGM16.95)的相关性相对较弱，但信号强度最低。检测并比较环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星在不同给药途径(口服和静脉内)的肌腱炎和肌腱断裂信号，结果列表3。据观察，口服环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的频率更高，信号强度更强，表明与静脉给药相比，与肌腱炎和肌腱断裂的统计学相关性更强。氟喹诺酮类相关肌腱炎和肌腱断裂的发病时间共有1311例环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星相关的疑似肌腱炎和肌腱断裂报告发病时间。。值得注意的是，大多数氟喹诺酮类相关肌腱炎和肌腱断裂往往发生在1个月内。环丙沙星相关性肌腱炎的中位发病时间最短，为3天[四分位距(IQR)1-9.5]，左氧氟沙星的肌腱断裂发病时间为3天(IQR1-7)。莫西沙星相关性肌腱炎和肌腱断裂的最长中位发病时间分别为16.5天(IQR4-77)和18天(12-9天)。图2.环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星相关性肌腱炎（A）和肌腱断裂（B）的发病时间。讨论我们的研究在评估氟喹诺酮类药物与肌腱炎和肌腱断裂风险的关联方面是独一无二的。尽管莫西沙星的报道频率较低，但仍观察到肌腱炎和肌腱断裂的显著AE信号强度。在本研究中，氟喹诺酮类药物与疑似肌腱炎和肌腱断裂的关系在性别比例方面女性略高于男性。一项队列研究表明，患有慢性肾脏病、糖尿病、风湿病、心脏病或脂质紊乱的患者以及同时使用他汀类药物、芳香酶抑制剂或糖皮质激素的患者患肌腱疾病的风险显着更高。根据我们的FAERS数据和文献的结果，临床医生应特别关注老年人使用氟喹诺酮类药物，特别是在存在其他合并症或与皮质类固醇联合使用的情况下。肌腱炎和肌腱断裂不一定在用药期间或用药后立即发生。事实上，根据我们的FAERS结果，大量不良事件发生在氟喹诺酮类药物开始使用后的几天或一个月内，有些甚至在两到几个月后发生。在先前发表的综述中，一半的肌腱断裂发生在氟喹诺酮类药物给药的第一周内，85%的病例在氟喹诺酮类药物联合口服皮质类固醇后不到一个月的时间内出现症状。。我们从不同角度探讨了氟喹诺酮类药物与肌腱炎和肌腱断裂的关系，并在对FAERS数据库进行全面系统的回顾性分析的基础上量化了潜在风险。值得注意的是，环丙沙星患肌腱炎的风险最大，而在肌腱断裂方面是左氧氟沙星。口服氟喹诺酮类药物诱导的肌腱炎和肌腱断裂比静脉给药具有更强的信号强度。此外，还讨论了氟喹诺酮类药物所致肌腱炎和肌腱断裂的发病时间和严重结局，对临床实践和药物监测有一定帮助。我们的研究为早期临床干预和确定氟喹诺酮类药物诱导的肌腱炎和肌腱断裂的风险提供了有价值的参考结论总结3结论得出结论一得出结论二得出结论三得出结论四对于CAP的初治，莫西沙星比左氧氟沙星更有效。2021年抗感染药不良反应/事件报告数量、严重不良反应/事件报告数排名前3位的药品均有喹诺酮类。因此喹诺酮类的不良反应和不良反应事件在临床工作中我们应该重视注意莫西