培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案

培育基模拟灌装〔小容量注射剂〕无菌生产工艺验证方案文件名称文件编码TS-YZ-0003-03页码数第10页/共19页颁发部门培育基模拟灌装〔小容量注射剂〕无菌生产工艺验证方案文件名称文件编码TS-YZ-0003-03页码数第10页/共19页颁发部门品质治理部执行日期审批起草人部门品质治理部姓名签名 日期起草人生产技术部起草人审核人审核人审核人审核人批准人针剂车间针剂车间生产技术部质检中心品质治理部质量负责人分发部门：培育基模拟灌装〔小容量注射剂〕无菌生产工艺验证小组一、概述2023GMP生产使用。某某产品因无法进展F≥8分钟湿热灭菌，以到达SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，0故承受除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。按SFDA化学药品注射剂根本技术要求：培育基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验某某产品生产工艺进展培育基模拟灌装验证。本次验证关键生产工艺流程图安瓿的清洗称量配料工器具清洗和灭菌除菌过滤安瓿的清洗称量配料工器具清洗和灭菌除菌过滤干热灭菌灌封灯检DCA一般区验证原理失败的验证进展菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的缘由后，重进展验证。验证次数2023GMP1连续三个批次的验证活动。二、验证目的通过该工艺验证活动证明设计厂房承受既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。三、验证范围和实施时间本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培育基模拟灌装验证活动；20233~4四、验证小组和职责1验证小组并将记录附于验证报告后。姓名姓名职务职责生产技术部经理验证小组组长，负责验证文件的审核和工作总体安排和实施，组织调查和处理验证过程中消灭的特别状况技术治理员负责验证文件的起草，供给验证过程中相关技术支持，参与验证异常状况调查工作车间主任安排车间岗位人员协作验证工作的实施，对验证过程的特别状况进行帮助调查，负责验证文件的审核车间技术副主任负责验证文件的起草，供给验证过程中相关技术支持，参与验证异常状况调查工作配料岗位人员负责配料操作和除菌过滤以及灭菌操作并记录洗瓶岗位人员负责洗瓶和安瓿灭菌操作并记录灌封岗位人员负责灌封操作并记录灯检岗位人员714修理员修理员负责验证过程中设备的修理工作，参与验证模拟修理活动QC负责验证相关检验工作和检验数据收集统计工作，参与验证过程异常状况调查工作，负责验证完毕后培育基的灭活处理工作负责验证文件的审核，协调验证相关检验工作，参与验证特别状况调查处理QA负责验证文件的审核和文件的归档，协调各部门相关工作具体安排QA确保验证活动按方案执行，确保验证活动符合GMP要求，负责相关取样工作QA负责验证文件的起草，组织验证方案相关培训，参与验证特别状况调查工作质量负责人负责验证文件的批准，验证证书的签发各部门职责品质治理部帮助验证活动的执行参与验证特别状况的调查和处理参与验证文件的起草工作负责验证过程的取样负责生产监视，保证全部数据的真实性和完整性负责验证文件的审批和归档质检中心帮助验证活动的执行，供给必要的取样工具参与验证特别状况的调查和处理负责相关检验工作，供给相关检验数据负责最终培育基的处理生产技术部负责验证活动的执行负责验证数据的收集和相关文件的起草负责组织验证过程中特别状况的调查和处理生产车间负责验证相关操作活动参与特别状况的调查和处理参与验证文件的起草和审核工程部帮助验证活动确保其顺当完成修理人员参与验证活动的实施物料治理部帮助供给验证活动过程中所需物料五、风险评估分析表可严可严可风险风险描述能重测风险把握措施验证工程指数性性性环境达不到相中高高高培育基灌装全程对环境进关生产要求期环境监测并趋势分析行动态监测人员培训并更衣考核上岗，人员造成污染中高高高每批对进入无菌区人员取样监控人数进展挑战验证灭菌后储存方式和有相关验证操作与正常生产灭菌后的衣服，器具等发生二低高高高次污染在相关清洁灭菌验证中完外表取样成全部灭菌装载和参数须经灭菌效果未达低高中中在设备验证中完成到式灭菌/灌封超过低中低中工艺规程中明确规定时限依据工艺规定工序最大时规定时限要求间挑战进展验证灌封设备故障中中低中人员培训，使用前通过试模拟修理操作进展挑战验并修理机，并定期设备维护保养证过滤后对除菌过滤器进展在无菌过滤系统工艺验证过滤系统有效低高高高性和污染洁和灭菌处理进展无菌检查取样工具，记录中低高高在消毒效果验证中完成等传入污染要的经酒精消毒和紫外加消毒从传递窗进入清洁工具和清在无菌过滤效果和设备验洁消毒剂使用低高高高剂需除菌过滤后进入无菌证中完成带来的污染区在洗烘线验证中完成灭菌灌封所用安瓿工艺规程规定安瓿的灭菌造成污染低高高高参数和暂存时间安瓿进展取样压缩空气带来定期确认过滤器的完整性，的污染低中高高周期性进展压缩空气系统压缩空气系统验证中完成验证和监测生产过程中，异模拟中控，倒瓶，倒液，破常操作造成的中低中中可能污染的药品报废处理瓶等状况进展挑战验证风险产品暴露过长中低高低严格把握允许的灌封速度挑战工艺规程中允许的最带来的风险慢速度进展灌封六、验证工程的合格标准与具体活动1WFI和PWHVAC压缩空气系统的验证过滤系统的验证无菌区人员更衣确认灭菌系统灭菌效果和储存期确认洗烘灌联动线确认无菌区清洁消毒方法验证恒温恒湿箱确认配制罐确实认无菌分析方法学验证2某某品种的生产工艺规程某某品种的批生产记录配料岗位SOP工器具处理岗位SOP洗烘瓶岗位SOP灌封岗位SOP各相关设备的清洁、操作和维护保养SOP3验证可承受标准依据《药品生产验证指南2023版》相关规定：无菌性的可置信限度为95%，产品允许污染概率不模拟灌装数量/瓶污染把握数量/瓶2996～4742≤04743～62946295～7751≤1≤2≥7752≤3得大于0.1〔即无菌分装药品的无菌保证水平SAL模拟灌装数量/瓶污染把握数量/瓶2996～4742≤04743～62946295～7751≤1≤2≥7752≤3依据《药品生产质量治理标准2023版》附录无菌药品第47条相关规定：养基灌装容器的数量应当装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：〔一〕5000〔二〕50001000012〔三〕1000012〔四〕发生任何微生物污染时，均应当进展调查。综合上述标准，本次验证数量5000~62942ml14验证活动前其他预备工作经确认合格的胰酶酪胨大豆肉汤培育基(TSB)250g×220支，接触碟60个，沉降菌培育皿15个，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉、生孢梭菌，枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等各类菌种，API鉴别菌种试纸，经灭菌的具塞三角瓶10个，80005ml23~2830~35℃的培育区域以及便于观看和运输的中转箱假设干。工器具灭菌和预备SOP要使用的消毒剂提前一天进展无菌过滤预备，将无菌操作区提前一天按清洁SOP生产工艺流程提前一天领取TSB配料配料前取该岗位所需注射用水进展内毒素检查，确保内毒素检验合格后，取胰酶酪胨大豆肉汤培育基(TSB)360g按《配料岗位操作SOP》参加已清洁灭菌的配料罐中，缓缓参加60℃以上注射用水12L，搅拌10〔TSQA用灭菌的具塞三角瓶在配料间取样50ml，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送质检中心测定溶液中微生物负载。其合格标准应≤1cfu/ml。除菌过滤用经提前一天灭菌〔是否使用前进展完整性测试按工艺规程定〕的0.2μm聚醚砜除菌过滤器，过滤上述培育基溶液。QA取50ml×2瓶过滤完的培育基，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样14〔假设有菌生长需对样品进展菌种鉴定180ml1810ml培育基无菌性检查23~281430～35℃14可承受标准：两只三角瓶中的培育基在14天内应无任何微生物生长。培育基的微生物生长试验：方法：质检中心QC人员将QA18支样品，在210ml＜100cfu/210ml100cfu/管，另取一支作为空白比照。其他每2支接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉、生孢梭菌，接种量＜100cfu/管，分别另取4支作为空白比照。接种后盖塞、封口并分别在30～35℃〔金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌〕和23～28℃〔白色念珠菌、黑曲霉〕培育7天。可承受标准：7天内接种的各试管的TSB培育基中应消灭明显的所接种的微生物的生长，且空白比照管应无菌生长则判定该培育基微生物性能生长试验符合要求规定。洗烘瓶生产操作人员将提前一天领取的安瓿8000只，按《洗烘瓶岗位操作SOP》和相关工艺要求准时进展清洗灭菌。假设洗烘瓶或灌封过程中损耗过大，应准时补充清洗安瓿确保灭菌合格安瓿超过6294将过滤后的培育基溶液灌入安瓿内，并封口，调整装量为2ml∕瓶，用干净区无菌空气代替惰性气体。5~6时〔由生产工艺规程定。全过程，设备慢速运行〔120/分钟。把握灌装模式，设置灌装前中后三个阶段，每个阶段约灌装2023支，其余时间设备正常运行(不走瓶)，每灌封一盘准时记录好灌封时间和盘号放在装中间产品的盘内。灌封完的样品准时传出无菌区。最差灌装条件的模拟：设备模拟修理：在灌封正常运行过程中，停灌30分钟，进展设备模拟修理，保持现有人员在操作间内，修理完毕按相应的清洁SOP消毒后后标记设备再次运行后一盘样品〔约230支，并在记录上做好备注。模拟现场人员最大把握数在灌装正常运行过程中，模拟现场最多人员允许数，如7人，标记该过程中生产出的一盘样品〔约230支，并在记录上做好备注。模拟灌装针/管调整、更换/管2/管后灌装的一盘样品〔约230支，并在记录上做好备注。模拟空瓶倒瓶、破瓶在灌装正常运行过程中，模拟倒瓶，破瓶状况，停灌处理，处理完毕后连续灌装，标记此后灌装的一盘样品〔约230支，并在记录上做好备注。模拟药液瓶破瓶品〔约230支，并在记录上做好备注。模拟中控抽样处理的过程对应的三盘，并在记录中做好备注。灌装过程的中间把握接触碟和沉降菌的取样应做好空白比照。5个位置的用接触碟进展外表微生物取样，可选取样部位包括：手套、眼镜、手臂、额头、口罩和前胸以及取样人员认为可能A1cfu〔55m1cf；B5cfu碟〔55m。沉降菌的动态监测：对灌装全过程中应对灌装A2h更换A级区经时1cfu/4小时皿〔90m，且每皿不得超过1cfu/4小时。对灌装区域悬浮粒子的全程动态监测：设备上自带监控系统必需满足所监控悬浮粒子数〔≥0.5μm〕≤3520/标准为所监控悬浮粒子数〔≥0.5μm〕≤3520/立方米。为可能污染的区域进展浮游菌取样，每个部位取样11cfu/立方米。操作完成后对关键设备外表取样：相关操作程序完毕后，对关键设备外表进展取样，以排解设备污染，取样部位包括：灌装针头，出瓶后转盘，暂存药液的储罐，A级区的过滤器、呼吸器等，要求平1cfu碟〔55m，且每个碟子不得超过1cf。9.2.5对安瓿的取样：在验证过程的前、中、后期分别取3支已灭菌的安瓿瓶放置在装有足量已灭菌的无菌培育基的三角瓶内，并做好标记，先后在23~28℃和30~35℃环境内各培育七天，要求无菌生长。全部进入无菌区人员均应登记进出时间。10按原灌装盘号分别装盘送培育区域，每盘内放入原灌封物料标签和灯检合格数量。1123~287天，期间在第三天将全部产品翻转一次，在第七天观看30~357承受标准：依据实际考察数，依据本文件3.13.25000~62941假设超过1支，除非有明确证明是破瓶所致，否则该验证失败。觉察被污染的样品应进展菌种分析。12培育基阳性比照试验60320支，其中一组西林〔303℃培育〔23~2℃培育生产现场已觉察的菌种〔假设无则取消该组试验，接种浓度均小于100cfu瓶，分别在相应温度下培育5天。5天内至少50%以上接种的各安瓿瓶中的TSB培育基中应消灭明显的所接种的微生物的生长；对已经消灭明显微生物生长的西林瓶，各组各取1瓶进展镜检、API等已确定是添加的菌。七、可能的偏差或漏项的处理评价无菌模拟灌装试验结果的主要指标之一是微生物污染水平进展培育基无菌模拟灌装试验。缘由调查至少应包括如下项：a、生产环境微生物监测数据；b、生产环境悬浮粒子监测数据；c、人员和设备污染的监测数据；d、生产环境浮游菌监测数据；e、操作间的空气流向、压差；f、操作人员的操作方法、培训状况；g、模拟灌装试验过程中的特别状况；h、无菌室生产工具及其他用品的储存状况；i、鉴别污染微生物的种、属，以查找污染源的线索；j、无菌室的清洁、清洁堆规程的培训及执行状况；k、无菌生产用设备的把握系统和监测系统的校正；l、生产后过滤器的完整性检测结果；m、相关产品、相关生产过程存在的问题等。施之后应重复模拟灌装试验。八、再验证周期培育基模拟灌装无菌生产工艺验证。1个月，重开启生产前未消灭特别状况时也需每半年至少进展一个批次培育基模拟灌装无菌生产工艺验证。九、附件TSB培育基过滤前微生物限度检查TSB培育基无菌性检查记录TSB〔小容量注射剂多少规格〕1工程WFI系统验证PW系统验证HVAC系统验证压缩空气系统验证过滤系统验证灭菌设备确认灭菌储存和效期验证洗瓶机确认隧道烘箱确认灌装机确认无菌区清洁消毒验证恒温恒湿箱确认配制罐确认无菌分析方法学验证备注确认相关文件文件名称检查结论工艺规程符合□不符合□文件名称确认相关文件文件名称检查结论工艺规程符合□不符合□文件名称配料岗位SOP灌封岗位SOP洗烘瓶岗位SOP灭菌柜清洁、操作和维护保养SOP隧道烘箱清洁、操作和维护保养SOP检查结论符合□不符合□批生产记录工器具处理岗位SOP配制罐清洁、操作和维护保养SOP洗瓶机清洁、操作和维护保养SOP符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□备注确认人/日期复核人/日期

确认相关验证和确认工作验证报告文件号验证有效期至检查结论符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□符合□不符合□复核人/日期3培育基灌封验证的批号：TSB培育基进厂批号TSB培育基有效期至培育基全称说明书中的培育基的配制方法备注：TSB培育基过滤前微生物限度检查培育基灌封验证批号培育条件试验方法将TSB培育基过滤前微生物限度检查培育基灌封验证批号培育条件试验方法将ml的TSB23~2848h30~3548h，统计菌落数。培育时间24h48h72h96h菌落数(cfu/ml)结论□合格〔≤1cfu/ml〕□不合格

培育基信息确认表供给商 上海中科昆虫生物科技开发胰酪胨大豆肉汤培育基30g,1L蒸馏水，加热溶解；分装，12115min。假设本品消灭结块，请勿使用。5TSBTSB培育基无菌性检查记录培育基灌封验证批号培育日期培育天数123456789101112131423~28℃培育30~35℃培育备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)结论□合格〔14天后均无任何微生物生长〕□不合格确认人/日期：复核人/日期：6培育基微生物生长试验培育基微生物生长试验培育基灌封验证批号试验日期菌种名称菌种信息培育条件空白结论枯草芽孢杆菌白色念珠菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌黑曲霉生孢梭菌备注结论：□合格〔全部接种管消灭明显的所接种的微生物的生长，空白管显阴性〕□不合格确认人/日期：复核人/日期：7安瓿瓶无菌检查记录安瓿瓶无菌检查记录培育基灌封验证批号培育日期取样时间前期中期后期培育结果备注(打“-”表示不长菌，打“+”表示长菌)结论□合格〔14天后均无任何微生物生长〕□不合格确认人/日期：复核人/日期：10人员进出无菌区登记台账培育基灌封验证批