哮喘的诊断、严重程度分级和治疗22

支气管哮喘ChinaAsthmaAlliance中国哮喘联盟全球哮喘现状◆目前全球约有3亿哮喘患者；◆在兴旺国家较常见,同样也影响着开展中国家；◆全球每250例死亡病例中就有1例死于哮喘；◆哮喘所致死亡中90%是可以预防的,死亡主要归因于对疾病缺乏认识导致治疗不及时或长期治疗不当；◆大多数国家哮喘的发病率都在增高,每10年的增长率约为20%～50%；◆预计2025年新增哮喘患者将达1～1.5亿。支气管哮喘定义支气管哮喘是由多种细胞〔如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等〕和细胞组分(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反响性的增加，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等病症，常在夜间和〔或〕清晨发作、加剧，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。反复发作导致气道结构重构或重塑。哮喘:由多种细胞和细胞组分参与的

气道慢性炎症疾病IgE

ICAM-1/3IL-1CD4antigenpresentationIL-12CD8MCP-3IL-5IL-6NCFMIP-1

LTB-4SCFIL-3IL-14tryptaseGM-CSFLTC-4RANTESTNF-

IL-8eotaxinIL-13LTE-4IFN-

PGD2histamineIL-1PAFchemokinesLTD-4IL-4GM-CSFC-kitIL-6Th-2SCFGM-CSFIL-13TNF-

IL-1

IgEIL-10IL-4IL-3IL-5IL-6Th-1TNF-

IL-2IFN-

Th-0GM-CSFIL-2IFN-

IL-4histaminecytokinesLTC-4LTD-4LTE-4IL-13IL-4PGSIgEGM-CSFPAFproteaseIL-6IL-8TNF-

TGF-1PAFLTD-4TXA2IL-1

IL-6MPOOspeciesBIPIL-8LTB-4LTC-4adhesionmoleculesGM-CSFICAM-1IL-4L-selectinPGSTNF-

ET-2ET-1IL-1G-CSFIL-6TGF-

PDGFGM-CSFIL-1IL-6MIP-1RANTESCOLLAGENI,II,VIL-8MCP-1PGE2collagenaseICAM-1IL-11SCFVCAM-1LTC-4MCP-3IL-4IL-6IL-10LTD-4O2PDGF-BECPIL-5IL-8HB-EGFTGFGM-CSFTXB-2RANTESTNF-

IL-3IL-1

EDPMBP15-HETEIL-2PAF0speciesIFN-

IL-13MIP-1

CR-3EDNICAM-1MCP-2MCP-1IL-

IL-5MCP-3MIP-1

iNOSPAFIL-10LTB-4EAFIL-1

TNF-

IL-6IL-1eotaxinPGE2IL-12IFN-

RANTESIL-3GM-CSF0speciesIL-8proteaseMCP-1IL-5IL-315-LDSLPINEPCOX2iNOS15-LT5PGF2

PGE2IGF-ICGRPFGFIL-16IL-8CPLA2adhesionmoleculesGRO-

NOGM-CSFMCP-2RANTESIL-1

TNF-

IL-6IL-11ET-1VIP9/13HODE15-HETEeotaxinIL-17PDGFIL-10MIP-1

ICAM-1RANTEScytokineseotaxinGM-CSFIL-8MCP-1PGE2MCP-2MCP-3MCP-3MIP-1

NOIL-1

TNF-

eotaxinPGE2IFN-

RANTESIL-30speciesIL-2TXA2IL-8cytokinesIL-6IL-10IL-12LTB-4LTC-4ICAM-1G-CSFIFN-

B细胞树突状细胞肥大细胞嗜酸性细胞神经细胞神经激肽肌成纤维细胞嗜碱性细胞嗜中性细胞内皮细胞成纤维细胞平滑肌细胞巨噬细胞上皮细胞ICS+LABA

介质释放调节单核细胞病因个体因素遗传倾向过敏气道高反响性性别种族环境因素

室内变应原

室外变应原

职业性致敏因子

吸烟

空气污染

呼吸道感染

寄生虫感染

社会经济因素

家庭大小

食物和药物

肥胖细胞因子IgE肥大细胞嗜酸细胞+过敏原炎症介质上皮损伤刺激神经肿胀分泌粘液气道平滑肌收缩吸入过敏原AntigenPresentingandT-cells哮喘气道表面气道炎症：与哮喘病症开展的关系粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞

抗原Th2细胞血管扩张新血管形成血浆渗出

水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激活神经激活BarnesPJ哮喘定义的内在机制炎症气道高反响性危险因素(造成哮喘急性发作)气流受限危险因素(造成哮喘发生)病症上皮损伤炎症细胞浸润血管扩张黏液腺肥大水肿黏液基膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.哮喘相关的病理表现气道平滑肌

病症肺功能受损气道高反响性气道阻塞气道炎症〔黏液分泌水肿血浆渗出〕引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔慢性炎

症结构改变急性炎症

发作激素疗效反应时间短效b2激动剂

＋全身激素吸入型激素吸入激素＋长效b2激动剂＋茶碱哮喘炎症开展过程

Acuteonchronicinflammation哮喘相关的病理表现程度易变的气道阻塞支气管痉挛水肿咳嗽气道高反响气道炎症嗜酸性白细胞肥大细胞淋巴细胞嗜中性细胞黏液分泌过度杯状细胞化生黏膜下腺体的肥大黏膜去除功能受损平滑肌肥大/增生上皮下基质蛋白沉积胶原沉积临床表现病症发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽可自行或使用支气管扩张剂缓解夜间或凌晨发作或加重是哮喘的特征临床表现体征双肺广泛哮鸣音，呼气音延长重症哮喘：“沉默肺〞，心律快、奇脉、胸腹反常运动和发绀非发作期体检正常实验室和其他检查呼吸功能检查

痰液检查动脉血气分析胸部X线检查特异性变应原的检测病情严重度:分级急性发作期：分度缓解期：最大呼气流量―容积曲线常有改变不典型哮喘支气管激发试验或运动试验阳性支气管舒张试验阳性PEF昼夜变异率≥20%支气管舒张试验：即吸入支气管扩张剂后气道阻塞的可变性，又称一秒率改善率。一秒率改善率=×100%改善率>12%可判为阳性，支气管哮喘患者的改善率一般超过20%.最大呼气流速(PEF)昼夜波动率:与每日清晨及下午〔或黄昏〕测PEF；连续测一周后计算：PEF昼夜波动率=×100%≥20%示气道阻塞有可逆性，对支气管哮喘有诊断意义。用药后FEV1.0—用药前FEV1.0

用药前FEV1.0日内最高PEF—日内最低PEF½(日内最高PEF+日内最低PEF)支气管舒张试验(气道阻塞可逆性测定)

我国2002版阳性：FEV1改善率≥15%

且绝对值>200ml

我国2007版阳性：FEV1改善率≥12%

且绝对值≥200ml

临床意义：辅助诊断结果判断激发试验支气管支气管激发试验：吸入组胺或乙酰甲胆碱等支气管收缩剂使支气管平滑肌收缩，通过肺功能检查判定由此所致支气管收缩程度，用以判定气道的反响性。判断主要以使FEV1.0降低20%时所需的药物累积量(PD20FEV1.0)组胺PD20FEV1.0<7.8μmol气道反响性增高乙酰甲胆碱PD20FEV1.0<12.8μmol支气管激发试验有助于非典型和隐性哮喘的诊断。诊断标准分期严重程度分级诊断肺功能检查FEV1FVCPEFR激发试验血气分析哮喘的诊断家族史及病症特征体格检查过敏状况检查:

发现过敏原反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述病症可经治疗缓解或自行缓解。除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。临床表现不典型者〔如无明显喘息或体征〕应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性[一秒钟用力呼气容积〔FEV1〕增加15%以上，且FEV1增加绝对值＞200ml]；最大呼气流量〔PEF〕日内变异率或昼夜波动率≥20%。符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。诊断标准中华结核和呼吸杂志,2003;23(3):132-138如何选择肺功能检查工程激发试验－通气功能正常舒张试验－通气功能下降PEF日变异率－以上二者均阴性分期和严重程度分级是哮喘诊断中的一项重要内容完整的诊断应包括疾病诊断如：支气管哮喘分期急性发作期〔重度〕严重程度分级急性发作期(exacerbation)慢性持续期(persistent)?中国支气管哮喘防治指南?分期支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志,2003;23(3):132-138哮喘急性发作：是指气促、咳嗽、胸闷等病症突然发生，或原有病症急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志,2003;23(3):132-138临床特点轻度中度重度危重气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句单词单字不能讲话精神状态可有焦虑，尚安静时有焦虑或烦燥常有焦虑、烦躁嗜睡或意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常＞30次/min辅助呼吸肌活动及三凹征常无可有常有胸腹矛盾运动哮鸣音散在，呼吸末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱、乃至无脉率（次/min）＜100100～120＞120脉率变慢或不规则奇脉无，＜10mmHg可有，10～25mmHg常有，＞25mmHg无，提示呼吸肌疲劳使用β2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%＞80%60%～80%＜60%或＜100L/min或作用时间＜2hPaO2(吸空气,mmHg)正常≥60＜60PaCO2(mmHg)＜45≤45＞45SaO2（吸空气,%）＞9591～95≤90pH降低哮喘急性发作时病情严重程度的分级慢性持续期：是指在相当长的时间内，每周均不同频度和〔或〕不同程度地出现病症〔喘息、气急、胸闷、咳嗽等〕。支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志,2003;23(3):132-138哮喘控制等级

临床特征

控制（满足以下各点）

部分控制（1周出现以下任何一项）

未控制白天症状无（≤2次/周）每周>2次出现≥3项部分控制的表现活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需要急救治疗/缓解药物治疗无（≤2次/周）每周>2次肺功能（PEF或FEV1）***正常<80%预计值或个人最佳值（若已知）哮喘发作无每年≥1次*任何1周有1次***出现哮喘发作后，应对维持治疗方案的合理性中心评价**任何1周出现1次哮喘发作，说明这周的哮喘没有得到控制***肺功能结果对5岁及以下的儿童的不可靠。鉴别诊断左心衰竭引起的喘息样呼吸困难COPD上气道阻塞变态反响性肺浸润并发症急性发作时并发：气胸、纵膈气肿、肺不张长期发作：肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化、肺源性心脏病治疗脱离变应原药物治疗缓解哮喘发作控制或预防哮喘发作急性发作期的治疗慢性持续期的治疗免疫疗法

推荐根据哮喘控制水平进行分级新版GINA推荐根据哮喘控制水平进行分级：控制，局部控制或未控制。这种新的分级法表达了一种新认识，即哮喘严重性不仅牵涉到疾病本身的严重程度，而且与对治疗的反响有关。这种严重性在某个哮喘病人也不是不变的，在数月或数年的病程中严重程度在不断变化着全球哮喘防治创议(GINA2003年)速效吸入型2受体冲动剂短效口服2受体冲动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效2冲动剂口服长效2冲动剂白三烯调节剂甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法快速缓解用药长期控制用药哮喘的药物治疗β2受体冲动剂药理作用机制

通过冲动气道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷〔cAMP〕含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌短效2受体冲动剂名称在COPD中的应用起效时间药效持续时间如何使用有何副作用

现有剂型沙丁胺醇、特布他林常作为“救急〞药物，按需使用数分钟，15~30min达顶峰4~6小时1~2喷(100μg/喷),不超过8~12喷/24h肌肉震颤、心动过速气雾剂、片剂长效2受体冲动剂名称在COPD中的应用起效时间药效持续时间如何使用现有的剂型福莫特罗规律使用，药效不会减低〔A类证据〕3~5分钟12小时以上4.5~9μg,每日2次干粉剂高血压、心脏病、甲亢患者使用时要注意不良反响：骨骼肌震颤、心动过速、心律失常、失眠、头痛等COPD患者使用可有一过性PaO2下降可发生低血钾〔尤其在与噻嗪类利尿剂合用时〕本卷须知作用机制：正常气道有一定的胆碱能张力，使气道轻微收缩在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和M受体的结合而发挥效应正常

哮喘乙酰胆碱迷走神经张力增高Poiseuille流体力学定律:R=8Lη／Лr4

R指流体流经管道所遇到的阻力，η指某种流体的粘滞系数〔在人体是空气，应视为不变量〕L指管理长度〔在某一人体应视为不变量〕r指流体流经管道的半径抗胆碱能药物COPD标准化诊断和治疗短效抗胆碱药名称在COPD中的应用作用机制起效时间

药效持续时间

如何使用

有何副作用

现有剂型异丙托溴铵治疗根底用药十余分钟，慢于β2冲动剂30～90分钟达顶峰6～8小时，长于β2冲动剂2～4喷(20μg/喷)，每天3～4次口干、口苦、口中金属味，青光眼发作〔少见〕气雾剂非选择性M-R拮抗剂长效抗胆碱药名称在COPD中的应用作用机制药效持续时间如何使用

噻托溴铵治疗根底用药24小时以上18μg，每天1次.

M3-R、M1-R拮抗剂茶碱类药物药理作用机制减少细胞内环磷酸腺苷的分解，降低支气管平滑肌张力抑制炎性介质和细胞因子的释放兴奋呼吸中枢增强膈肌收缩力改善心搏血量，扩张全身和肺血管茶碱类药物的临床应用口服：氨茶碱

茶碱缓释片每日不超过1.0g200～600mg/d6～10mg/kg/d较常见副作用：头痛、失眠、烧心、恶心、腹痛较严重的副作用：心律失常、癫痫大发作茶碱的治疗剂量和中毒剂量相近，并且受其它很多因素影响。因此需要监测血浆茶碱浓度：平安浓度6-15ug/ml本卷须知＞5μg/ml，有治疗作用＞15μg/ml，副作用明显增加老年人持续发热心功能不全肝功能损害大环内酯类、氟喹诺酮类、西咪替丁、口服避孕药等药物血药浓度

影响茶碱代谢的因素吸烟、饮酒抗惊厥药、利福平等血药浓度

影响茶碱代谢的因素吸入糖皮质激素有关吸入激素的剂量-反响关系以及长期使用的平安性问题还不清楚。在目前所有的临床研究中都选用的是中-大剂量吸入激素常用的吸入糖皮质激素及其剂量换算COPD标准化诊断和治疗联合吸入糖皮质激素＋β2冲动剂联合吸入激素和β2冲动剂比各自单用效果更好〔A类证据〕目前已经有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗两种联合剂型ß2-受体

激素促进ß2-受体合成及表达激素受体激素抗炎作用

ß2-激动剂增强激素受体核移位（预激活）ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001激素与2受体冲动剂之间的相互作用与支气管舒张剂联合应用使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化原那么：掌握指证，及时应用适宜剂量，短程用药适时减量，序贯治疗

全身糖皮质激素的应用应用指证：中重度哮喘发作轻度发作，经吸入β2冲动剂仍无缓解者长期口服GCS病情恶化者全身糖皮质激素的应用抗炎疗效起效、达峰时间不良反响药物半衰期、维持时间价格

糖皮质激素的选择甲泼尼龙〔甲强龙/美卓乐〕氢化可的松GINA推荐的全身性糖皮质激素皮质激素对肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190倍他米松710地塞米松540人民卫生出版社?药理学?第五版P.289糖皮质激素的受体亲和力比较糖皮质激素的达峰和起效时间比较药物达峰时间(分)1,3肺部检测到时间(分)3起效时间(小时)1,2氢化可的松－>6甲强龙5<201地塞米松－180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.Cli