深部抗真菌药物临床应用

抗真菌药物的临床应用

---深部真菌感染的治疗蔡绍曦南方医科大学南方医院呼吸科系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净AnidulafunginMicafungin泊沙康唑Posaconazole195019601970198019902000AmphotericinB氟胞嘧啶Flucytosine酮康唑Ketoconazole氟康唑FluconazoleItraconazoleLipidamphotericinBformulations卡泊芬净Caspofungin伏立康唑Voriconazole抗真菌药物的作用部位多烯类：二性霉素B(与细胞膜结合并破坏细胞膜)吗啉类：阿莫罗芬二、作用于细胞壁类：(影响几丁质合成酶,抑制甘露聚糖和甘露聚糖－蛋白质复合体，抑制葡聚糖合成)一、作用于细胞膜类三、干扰真菌核酸合成氟胞嘧啶(通过酶被活性摄入从而阻断DNA/RNA合成)深部抗真菌药物分类深部抗真菌药物分类三唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药作用机制：选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲基酶，使14－α－甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丧失而使真菌死亡。药物代谢：本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反响、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。氟康唑〔fluconazole,大扶康〕〔1〕

作用机制：

抑制真菌细胞主要成分——麦角固醇的合成，抑制真菌过氧化酶，——真菌细胞内的过氧化物堆积

抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌如：对白念、新型隐球菌最好。对克柔、光滑念珠菌效果差，对曲霉菌无效。

毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。

半衰期长：30小时左右，每日用药一次。80%尿中排出。生物利用度：高、水溶性好，口服、静脉用药，效价一样。

注意剂量问题：

系统性念珠菌病：

400mg/day严重者：800mg/day

隐球菌性脑膜炎：开始800mg/day，后400mg/day。＞8周严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。治疗剂量：小于400mg/day效果不好。氟康唑〔fluconazole,大扶康〕〔2〕吸入性肺炎---混合性感染，念珠菌

克隆氏病男36岁胃镜检查误吸，目前如何选药？病例07.4.19

克隆氏病男36岁胃镜检查误吸伏立康唑200mgBidVD+替考拉宁痰培养结果：克柔、肠球菌感染，本卷须知:本药与其他三唑类药物可发生交叉过敏反响,因此对任何一种三唑类药物过敏者禁用本药。注意监测肝、肾功能及血钾水平,必要时采取相应处理措施。药物相互作用：利福平、异烟肼两者中的任意一种药物与氟康唑同时使用时，均可氟康唑的血浆/血清药-时曲线下面积(AUC)减小23%～56%，降低氟康唑的药效,导致抗真菌治疗失败或造成反复真菌感染。茶碱、环孢素和其合用时浓度易升高，副作用可以增加，应引起注意。必要时监测它们的血药浓度,以防不必要的副作用产生。氟康唑与奈韦拉平合用时，后者血药浓度明显升高，合用时应注意监测其毒副作用。氟康唑〔fluconazole,大扶康〕〔3〕深部抗真菌药物分类伊曲康唑(Itraconazole)〔1〕口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%，T1/2:15-20h，屡次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药<1%，CSF内浓度低适应证－－－胶囊剂－芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性B无效或不能耐受者)，指甲癣，趾甲癣(但对光滑念不敏感)混悬液－①口咽部及食道念珠菌病②粒减发热患者经验治疗注射剂－粒减发热经验治疗余同胶囊剂。本品不适用于：尿路感染和脑膜炎患者剂量：成人每日200-400mg，分2次，肌酐去除率下降时需调剂量不良反响－胃肠道反响、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可低血钾、肝炎等。

1992年在美国获准上市。适应症：对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用浅部真菌感染：对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。深部真菌感染，如：芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等,预防治疗：维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病复发，还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑(Itraconazole)〔2〕本卷须知：伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗效强，然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时，将会发生严重的药物相互作用，尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。循环系统：0.4%~3.5%的病人出现可逆性四肢水肿。实验研究也说明该药可能具有潜在的抑制心肌收缩力的作用,因此对于有心功能不全的患者,如充血性心力衰竭或有类似病史者,不宜应用伊曲康唑治疗真菌感染。变态反响：相对多见。可出现发热、瘙痒、丘疹、荨麻疹和血管神经性水肿。常在停药后1周左右消失。伊曲康唑(Itraconazole)〔3〕伊曲康唑(Itraconazole)口服液以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病药代参数：口生物利用度55％Tmax5h,Cmax127mg/ml,t1/220h,空腹服用吸收快，血浓度高剂量200mg/d,分1－2次×7d

对氟康唑耐药菌200－400mg/d×14d伊曲康唑(Itraconazole)静脉注射液为伊曲康唑用环糊精助溶98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头2天:200mgBid,此后200mgqdVD继以口服(最好用口服液)200mgBid禁忌证－肾功能不全，肌酐去除率<30ml/min，(因环糊精主要经肾排出)深部抗真菌药物分类新型广谱三唑类抗真菌药，大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。伏立康唑对许多致病性真菌，包括：曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性，已于2002年在美国上市。在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的比照研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱，它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。伏立康唑(voriconazole)(1)伏立康唑(voriconazole)(2)作用机制：抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚洲人<15-20%为低代谢型)生物利用度：96％，蛋白结合率58％，体内分布广：组织中浓度>血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg在肝中经CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代谢本品不能经透析去除尿排出78－88％(原形<5%)，代谢物不具有抗真菌作用。粪排除18－27％适应症：本药对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用,但对克柔念珠菌作用不明显,对毛霉菌无效。体外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍抗新型隐球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性。临床主要用于：抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠菌属,尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染；对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染。对于侵入性曲霉菌感染首选伏立康唑,可替代L2AmB用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗。伏立康唑(voriconazole)(3)2001年已批准上市剂量口服>40kg6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，继以3mg/kg(200mg)q12h<40kg6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以100mgq12h静滴6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mgq12h如上述剂量反响不佳者，适当增加维持量：适应证：侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反响主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%皮疹(18.4%)其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量伏立康唑(voriconazole)(4)伏立康唑的本卷须知(5)老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐去除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用 Q1：使用威凡抗真菌治疗过程中发生肝损的病人，在谷草、谷丙等指标发生何种变化时，应考虑减量或停药？威凡说明书中“急性肝功能损害无需调整剂量〞，肝功能指标到达多少称之为急性肝功能损害答：根据威凡产品说明书[肝功能损害者用药]局部1：

急性肝损害者〔谷丙转氨酶ALT/GPT和谷草转氨酶AST/GOT增高〕无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者〔Child-PughA和B〕伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化患者〔Child-PughC〕应用本品的研究〔Child-Pugh分级A或B，分级方法〔见下表〕。伏立康唑的本卷须知(6)** 临床生化指标〔单位〕肝性脑病〔级〕腹水SB〔µmol/L〕* 白蛋白(g/L)凝血酶原时间延长(秒)

1

无 无＜34＞35 ＜4

分数

2

1～2

轻度34~5128~35 4～6

3

3～4中重度 ＞51 ＜28 ＞6肝硬化患者Child-Pugh分级标准2*在PBC患者评分时对SB的标准提高：SB〔µmol/L〕17～68：1分；68～170：2分；＞170：3分Child-Pugh评分计算，将5项得分相加，总分在5-15分之间。总分：A级≤6分；B级7～9分；C级≥10分在2007年国内发表一篇?急性药物性肝损伤诊疗建议草案?中建议：对于血清转氧酶升高达正常值上限2～5倍的无病症者，建议每l～2周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大干正常值上限10倍，那么肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。对于肝功能指标异常后何时停药的问题，产品说明书中并未明确规定。查询数据库查询到在重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)?中建议：肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的根底上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能请注意患者用药前已经出现肝功能异常，和用药后导致的肝功能异常〔药物不良反响〕是不同的概念。对于用药前已出现肝功能异常：〔可能由多种原因引起，如肝硬化、重症肝炎等〕的患者，主要关注肝功能异常对药物代谢的影响〔体内蓄积〕，来考虑是否需要调整药物〔如伏立康唑〕剂量，因此说明书会指出：“急性肝功能损害无需调整剂量，轻度到中度肝硬化患者伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半〞；而用药后导致的肝功能异常〔药物不良反响〕，关注的是药物〔如伏立康唑〕对肝脏的影响，当药物导致肝酶升高时，需考虑密切监测直至停药。参考文献：威凡〔伏立康唑〕产品说明书陈灏珠林果为主编.实用内科学.第13版.北京：人民卫生出版社，2021：2082重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志2007年11月第46卷第11期，960～966急性药物性肝损伤诊疗建议草案.中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作组.中华消化杂志2007年11月第27卷第11期，765～767Q2：威凡在肾功能不全/接受透析治疗的患者中应用或者：威凡在透析患者〔包括血液透析，持续透析〕中应用剂量答：根据威凡〔伏立康唑〕说明书[肾功能损害者用药]中写明：肾功能障碍对威凡口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。中度到严重肾功能减退〔肌酐去除率<50ml/min〕的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠〔SBECD〕蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。Q2：威凡在肾功能不全/接受透析治疗的患者中应用或者：威凡在透析患者〔包括血液透析，持续透析〕中应用剂量答：根据威凡〔伏立康唑〕说明书[肾功能损害者用药]中写明：伏立康唑可经血液透析去除，去除率为121ml/min小时血液透析去除的药量有限，不必因此调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠〔SBECD〕在血液透析中的去除率55ml/min。关于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析〔PD〕患者中进行了一项单剂给药药代动力学研究，口服伏立康唑后药物可以很好地渗透到腹膜透析液中，且具有很低的腹膜去除率。关于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析〔PD〕患者中进行了一项单剂给药药代动力学研究，口服伏立康唑后药物可以很好地渗透到腹膜透析液中，且具有很低的腹膜去除率。1.2.在另一项研究中，对于接受连续性静脉静脉血液透析滤过〔CVVHDF〕的重症患者，如不合并肝硬化，伏立康唑的药代动力学参数无显著变化；但在合并肝硬化的重症患者中可观察到总去除率〔Cltot〕显著降低及半衰期〔t½〕显著延长。因此对于接受CVVHDF且合并肝硬化的重症患者，可能需要降低伏立康唑的维持剂量。2参考文献：威凡〔伏立康唑〕说明书LSRD：威凡_在肾功能不全患者中的应用三唑类药物的药物相互作用药物相互作用建议免疫抑制剂增加免疫抑制剂血中暴露调整免疫抑制剂剂量，需调低20-80%。伏立康唑与泊沙康唑禁止与西罗莫司合用糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗*化疗药增加化疗药血中暴露调整化疗药剂量，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药。蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗。心血管药物增加心血管药物血中暴露需调整心血管药物剂量。伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用镇定剂唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用#利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露。需提高氟康唑用量，其他唑类避免合用#。DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2021;30(8):842–854*GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243#：AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.三唑类药物的药物相互作用〔续〕药物相互作用建议胃肠药物当与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑胶囊的药物吸收下降30-60%，与质子泵抑制剂同时给药达稳态时，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)并↑奥美拉唑Cmax和AUC避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药。如果奥美拉唑的剂量为≥40mg,开始伏立康唑治疗时，奥美拉唑剂量减半。茶碱类氟康唑：会导致茶碱血清浓度升高。研究显示，与氟康唑合用时，茶碱的清除率下降了16％。-需谨慎监测患者，注意茶碱药效是否增加氟化喹诺酮类抗菌素联合应用延长QT间期的药物应特别谨慎，因为有作用叠加导致威胁生命的尖端扭转型室速（TdP）的风险。有氟康唑与氟喹诺酮类（如左氧氟沙星、加替沙星）合用发生尖端扭转型室速的个案报告。联合用药期间需谨慎监测ECG和电解质水平，尤其是那些有潜在心功能不全的患者短效阿片类止痛剂与氟康唑或伏立康唑合用，阿芬太尼的清除率分别下降55%和85%，导致阿芬他尼的作用和呼吸抑制增强。注意阿片类毒副作用及药效是否延长，按需调整剂量维甲酸氟康唑抑制维甲酸代谢，导致维甲酸的血浓度升高，毒性增加。两药合用时，监测维甲酸的毒性如头痛和呕吐。PhamCPAnnPharmacother(2006)40(7-8/Jul-Aug):1456-61VanierKL,JPediatrHematolOncol(2003)25(5/May):403-4KonishiH,EurJClinPharmacol(1994)46(4):309-12GandhiPJ,AmJHealthSystPharm(2003)60(23/Dec):2479-83深部抗真菌药物分类棘白菌素类(Echinocandins)三种可供注射用的半合成脂肽类衍生物VER－002Anidulafungin(Versicor)MK0991Caspofungin(2000年批准上市)FK463MicafunginEchinocandins的特点作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，哺乳类细胞中无比酶，故毒性低对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属，但对隐球菌属无效

①葡聚糖成分少

②坚厚的细胞壁，药物不易渗入

③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差为一种新型抗深部真菌药抗真菌作用：

作用强：白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母抑菌作用：对曲菌属、卡氏肺孢子虫具实验感染中亦有效无效：隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲作用机制：

真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁与其他抗真菌药无交叉耐药正常人及患者中给药后耐受性好棘白菌素类(Echinocandins)卡泊芬净Caspofungin(cancidas)(1)作用：－－－首个美国FDA批准上市棘白菌素类药物

曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及

念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌)均有抗菌作用。

本类药物的标准化药敏试验方法尚未建立本品对实验动物肺曲菌感染有预防和治疗作用本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/29-11h，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％临床试验：54例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)，肺外曲菌病27％(4/15)与标准疗法侵袭性曲菌病比较：有效率本品41％，标准疗法17％(35/206)适应证：①侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者②念珠菌口咽炎及食道炎剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg)卡泊芬净Caspofungin(cancidas)(2)不良反响：发生率>1%者有：发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等实验检查：可有血白蛋白减低，白细胞、中性粒细胞、血小板减低、酸性粒细胞增多、凝血酶原时间及局部凝血活酶时间延长、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等卡泊芬净Caspofungin(cancidas)(3)不良反响：肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷剂量不变，维持量35mg/d.Child-Pugh9分以上者:不宜用本卷须知：不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；18岁以下儿童不宜用；肾功能减退老年患者(>65y)及轻度肝功能损害者不需调整剂量每日最高剂量不超过100mg。不可用糖水稀释。不能透析去除卡泊芬净Caspofungin(cancidas)(4)药物相互作用：对肝内细胞色素P450(CYP)酶系无影响，亦非该酶的底与他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26％，

(故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量)。合用或先后应用时可使本品血浓度降低:

伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平与本品如合用时本品剂量应增加至每日70mg。卡泊芬净Caspofungin(cancidas)(5)作用强：对白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、热带念珠菌、

球拟酵母菌、克柔念珠菌

作用稍差：对近平滑念珠菌，对曲霉菌具抑菌作用；

无效：对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌

实验动物：对念珠菌属、曲菌感染有效，

优于氟康唑、伊曲康唑

米卡芬净(Micafungin)(FK463)卡泊芬净为首个FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物，目前常用于侵袭性念珠菌病及曲霉病等的治疗。卡泊芬净对CYP系统中的任何一种酶均无抑制作用，因此，与三唑类药物相比，其与其他药物间较少发生相互作用，在艾滋病合并侵袭性真菌感染患者的治疗中具有重要作用。卡泊芬净与依非韦伦或奈韦拉平合用时，卡泊芬净的血药浓度会降低，建议：卡泊芬净的维持剂量增加至70mgqd。卡泊芬净与抗结核药物利福平合用时，卡泊芬净血药浓度可下降30%，建议：卡泊芬净的维持剂量增加至70mgqd棘白菌素类(Echinocandins)药代：t1/2β10-16h尿排出<1%,

分布容积：0.25-0.27L/kg,多剂给药后蓄积系数1.5念珠菌食道炎：成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d静滴，疗程最长284天耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合米卡芬净(Micafungin)(FK463)药物卡泊芬净1阿尼芬净2米卡芬净环孢霉素↑卡泊芬净AUC(35%)↑阿尼芬净AUC(22%)↓16%环孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司药物浓度监测无无西罗莫司NodataNodata↑西罗莫司AUC(21%)西罗莫司药物浓度监测硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平药物浓度监测利福平↓卡泊芬净稳态血药浓度无无1建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至70mg/d。2与麻醉剂合用需谨慎。AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60棘白菌素的药物相互作用抗真菌治疗策略预防性治疗：适应症：粒细胞减少的血液病人骨髓移植，心脏移植，肝脏移植；争议：ICU内危重病人是否适合？经验性早期治疗(必须条件)具备发生真菌感染的高危因素具备临床表现、体征具备真菌寄殖的证据到达经验性早期治疗的标准-------陈惠德中华医学杂志，2003.83(9)：1639深部抗真菌药物分类多烯类－两性霉素B优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药，可作脑室注射，脑脊液反复稀释后(浓度<0.5mg/ml)，鞘内注射有危险，有截瘫报道，需慎用。

多烯类－两性霉素B—缺点不良反响：肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损害1/4，低钾40%。血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等本卷须知：注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反响的发生。定期查血尿常规和电解质。血压下降应终止用药。多烯类－两性霉素B多烯类－－含脂两性霉素B－－提高疗效，降低毒性增强药物的稳定性：双层脂质体内含有两性霉素B,其脂质体可使两性霉素B在疏水层中保存最大的药量。抗真菌活性提高：与脂质体结合，增加其对真菌细胞膜麦角固醇地亲和力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力。而增强对麦角固醇的结合发挥其最强杀菌效能。在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织降低毒性70倍：两性霉素B脂质体内呈单体的两性霉素B缓慢释放入体内,少量释放的两性霉素B不引起宿主细胞膜损伤,却可集中于感染灶内既可杀灭真菌又不引起宿主毒性。最大的机体耐受性：两性霉素B脂质体：5mg/kg,两性霉素B是：1mg/kg且需从0.1mg(kg·d)开始肾毒性低某些含脂制剂的即刻反响较轻多烯类－－含脂两性霉素B适应证：深部(系统性)真菌感染⑴伴显著肾功能减退⑵不能耐受两性霉素B常规制剂者〔在新指南地位提升〕⑶难治性深部真菌感染治疗无效者⑷可用于粒细胞缺乏病人经验性抗真菌治疗。多烯类－－两性霉素B及三种含脂类制剂两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec(两性霉素B胶样溶液)(安浮特克)50％3-8mg/kg,一般1－4mg/kg。(总32g)两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)在已证实为深部真菌病的患者中:念珠菌病患者的有效率优于曲菌病少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效那么与常规制剂相仿开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂输药后的即刻反响L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg疗程中仍需监测肝、肾功能目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)安浮特克用法:(单位：mg/kg/d)，只用无菌注射用水溶解三种两性霉素B含脂类制剂的比较(3)第一天第二天第三天第四天第五天0.5×6h1.0×6h2.0×6h2.0-4.0×6h4×4-6h辅助用药：除试用药以外，用前PO：消炎痛25mg或扑热息痛325－650mg(退热止痛)地塞米松5mgIV(防过敏)或非那根(防寒颤)隐球菌脑膜炎、隐球菌肺炎或心内膜炎：ABCD＋5-FC(100-150mg/kg/d)隐球菌脑膜炎同时加两性霉素B去氧胆酸盐0.1mg，鞘内注射，2次/周，渐增量，最大0.75mg/次，总15mg肾功能不全或肾无法承受二性霉素B者：用ABCD前NS250-500mlvd两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较名称去氧胆酸盐Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需我国侵袭性肺真菌病的诊断标准

确诊侵袭性真菌感染宿主因素临床特征+组织病理学+真菌学+目标/确诊治疗先发/抢先治疗=临床治疗经验治疗预防治疗2021年IDSA曲霉病治疗临床实践指南2021年IDSA念珠菌病治疗临床实践指南*AmJRespirCritCareMed.2021Jan1;183(1):96-128.2021年1月美国胸科学会发表了:成人肺部真菌感染和重症患者真菌感染的治疗申明。2021IDSA抗曲霉菌感染治疗指南(1)首选伏立康唑二性霉素BABLC卡泊芬净帕沙康唑伊曲康唑首选联合疗法并非常规推荐，因为缺乏临床资料增加其它抗真菌或转换其它类抗真菌药物在一些病人可考虑儿童剂量：伏立5~7mg/kgIVevery12h，卡泊芬净50mg/m2/day侵袭性肺曲霉菌病2021IDSA抗曲霉菌感染治疗指南(2)侵袭性鼻窦曲霉菌病气管支气管曲霉菌病ABPA(亚急性侵袭性肺曲霉菌病)同侵袭性肺曲霉菌病治疗同侵袭性肺曲霉菌病治疗同侵袭性肺曲霉菌病治疗同侵袭性肺曲霉菌病治疗同侵袭性肺曲霉菌病治疗同侵袭性肺曲霉菌病治疗2021IDSA抗曲霉菌感染治疗指南(3)CNS曲霉菌病同肺曲霉菌病心脏和心内膜曲霉菌感染骨、关节曲霉菌感染眼睛曲霉菌感染2021IDSA抗曲霉菌感染治疗指南(4)2021IDSA抗曲霉菌感染治疗指南(5)RelativeindicationsforsurgeryintreatmentofinvasiveaspergillosisRelativeindicationsforsurgeryintreatmentofinvasiveaspergillosis2021IDSA曲霉菌病指南包括的疾病INVASIVEPULMONARYASPERGILLOSIS侵袭性肺曲霉菌病TRACHEOBRONCHIALASPERGILLOSIS气管支气管曲霉菌病CHRONICNECROTIZINGPULMONARYASPERGILLOSIS(CNPA;SUBACUTEINVASIVEPULMONARYASPERGILLOSIS)慢性坏死性肺曲霉菌病(包括亚急性)SINGLE-ORGAN,EXTRAPULMONARYFORMSOFINVASIVEASPERGILLOSIS单一肺外侵袭性曲霉菌病ASPERGILLOSISOFTHECNS中枢神经系统曲霉菌病INVASIVESINONASALASPERGILLOSIS侵袭性鼻窦曲霉菌病ASPERGILLUSENDOCARDITIS,PERICARDITIS,ANDMYOCARDITIS曲霉菌性心内膜炎、心包炎、心肌炎ASPERGILLUSOSTEOMYELITISANDASEPTICARTHRITIS曲霉菌性骨髓炎、关节炎ASPERGILLUSENDOPHTHALMITISANDASPERGILLUSKERATITIS曲霉菌性眼内炎、角膜炎CUTANEOUSASPERGILLOSIS皮肤曲霉菌病ASPERGILLUSPERITONITIS曲霉菌腹膜炎ESOPHAGEALANDGASTROINTESTINALASPERGILLOSIS食道、胃肠道曲霉菌病HEPATICASPERGILLOSIS肝曲霉菌病RENALASPERGILLOSIS肾曲霉菌病CHRONICANDSAPROPHYTICFORMSOF

ASPERGILLOSIS

慢性和寄生形式的曲霉菌病ASPERGILLOMAANDCHRONICPULMONARYASPERGILLOSIS曲霉肿和慢性肺曲霉菌病ASPERGILLUSOTOMYCOSIS(OTICASPERGILLOSIS)耳真菌病(喂鸽者病:曲霉病)ALLERGICFORMSOFASPERGILLOSIS过敏形式的曲霉菌病

ALLERGICBRONCHOPULMONARYASPERGILLOSIS过敏性支气管肺曲霉菌病ALLERGICASPERGILLUSSINUSITIS过敏性曲霉菌鼻窦炎FUTUR