慢性心力衰竭的药物治疗-中国心力衰竭指南解读

慢性心力衰竭的药物治疗

—2021中国心力衰竭指南解读心力衰竭是心脏病最后的战场，正在成为21世纪最重要的心血管病症。——EugeneBraunwald心衰患者群日益庞大四大原因：高血压人群庞大心衰的重要危险因素冠心病人群庞大心衰患者的重要来源人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长心力衰竭的定义心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力〔活动耐量受限〕，以及液体潴留〔肺淤血和外周水肿〕。——〔中国心力衰竭诊断和治疗指南2021〕心力衰竭的临床特点典型病症：运动或休息时呼吸困难、乏力;典型体征：心脏扩大、心动过速、呼吸急促、肺部罗音、胸腔积液、颈静脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大;心脏结构或功能异常的客观证据：心腔扩大、第三心音、心脏杂音、超声心动图异常、脑钠肽水平升高。心力衰竭的发病机制心力衰竭的发病机制心力衰竭是一种进展性疾病代偿阶段失代偿阶段心室重构神经内分泌机制的过度激活〔SAS、RAS〕罪魁祸首斩断这条通路才是硬道理心衰治疗策略的转变随着人们对心衰发病机制的深入探索，心衰的治疗策略发生了重大转变强心利尿扩管强心利尿扩管抑制过度激活的神经内分泌中国心力衰竭诊断和治疗指南2021心力衰竭的分类LVEF降低的心衰〔HF-REF〕和LVEF保存的心衰〔HF-PEF〕慢性心衰、稳定性心衰、失代偿性心衰、急性心衰左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭心力衰竭的分级美国纽约心脏病协会〔NYHA〕分级I级:活动不受限，日常活动不引起心衰病症；II级:活动轻度受限，日常活动出现心衰病症;III级:活动明显受限，轻于日常活动出现心衰病症;IV级:不能从事任何体力活动，静息状态下有心衰病症.心力衰竭的分期〔阶段〕阶段A:有心衰的高危因素，无心脏结构或功能异常，无心衰病症和体征;阶段B:有结构性心脏病但是没有心衰病症和体征;阶段C:有结构性心脏病并且既往或目前有心衰病症和体征;阶段D:终末期心衰,需要特殊的治疗措施的难治性心衰。心衰的分期更加强调了从“防〞到“治〞的全面概念；以及不同阶段的治疗对策。这四个阶段，完全不同于NYHAI、II、III、IV级的心功能分级，是二种截然不同的概念。慢性心力衰竭患者的临床评估病史、病症、体征

心衰病人就诊的主要原因运动耐量降低液体潴留因其他心脏疾病或非心脏疾病就诊时发现心功能不全或心室扩大慢性心力衰竭患者的临床评估心衰的常规检查心脏超声胸部X线心电图实验室检查生物学标志物血浆利钠肽心肌损伤标志物其它生物学标志物心衰的特殊检查心脏磁共振冠状动脉造影核素心室造影及核素心肌灌注显像负荷超声心动图经食管超声心动图心肌活检慢性心力衰竭患者的临床评估慢性心力衰竭患者的临床评估心衰程度的判断NYHA心功能分级6min步行试验＜150m重度心衰150-450m中度心衰＞450m轻度心衰慢性心力衰竭患者的临床评估判断液体潴留及其严重程度液体潴留征颈静脉充盈或怒张肝颈静脉返流征阳性肺部啰音肝脏肿大胸腔积液腹水下肢水肿短时间内体重增加是液体潴留的可靠指征心力衰竭治疗效果的评估NYHA分级6min步行试验超声心动图BNP测定生活质量评定慢性HF-REF的治疗一般治疗去除诱发因素监测体重调整生活方式限钠限水营养和饮食休息和适度运动心理和精神治疗氧气治疗药物治疗利尿剂ACEIβ受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ARB地高辛伊伐布雷定利尿剂抑制肾小管特定部位钠、氯重吸收，遏制心衰时钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，提高运动耐量。对有液体潴留的心衰患者，利尿剂是唯一能充分控制液体潴留的药物，是标准治疗中必不可少的组成局部。有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂(Ⅰ类，C级)。利尿剂的选择襻利尿剂(呋噻米)是多数心衰患者首选药物，适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损患者。呋噻米剂量-效应呈线性关系，剂量不受限制。噻嗪类用于有轻度液体潴留、伴高血压且肾功能正常的心衰患者。在肾功能中度损害(肌酐去除率＜30ml/min)时失效。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，再增量亦无效。新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，仅排水不利钠，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。利尿剂的应用小剂量开始，如呋噻米20-40mg/d，氢氯噻嗪25-50mg/d，或托拉塞米10mg/d，并逐渐增量直至尿量增加，体重每日减轻。一旦病情控制(如肺部罗音消失，水肿消退，体重稳定)，以最小有效剂量长期维持。维持期间，据液体潴留情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时适当限制钠盐的摄入量。利尿剂应用利尿剂抵抗利尿剂的不良反响电解质紊乱：低钾、低镁、低钠血症。神经内分泌激素的激活：激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS。因而，利尿剂应与ACEI以及β受体阻滞剂联合应用。低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压，损伤肾功能。皮疹、听力障碍正确合理应用利尿剂是心衰治疗成功的关键剂量缺乏：液体储留降低ACEI的有效性、增加β-blocker的危险性剂量过大：血容量减少，增加ACEI〔及其它血管扩张剂〕的危险，导致低血压，肾脏灌注缺乏血管紧张素转换酶抑制剂ACEI证实是能降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据最多的药物，是治疗心衰的基石和首选药物。显著降低死亡率、因心衰住院和再梗死率，此作用独立于年龄、性别、左室功能及基线状态药物应用状况。ACEI的作用机制抑制RAAS，竞争性阻断AngⅠ转化为AngⅡ，降低循环和组织的AngⅡ水平；作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，缓激肽降解减少可产生扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的作用。ACEI的应用方法小剂量开始，逐渐递增，每隔１～２周剂量加倍，直至目标剂量。调整到适宜剂量后终身维持应用。起始治疗后1～2周内应监测血压、血钾和肾功能，以后定期复查。如果肌酐增高<30%，为预期反响，不需特殊处理，但应加强监测。如果肌酐增高超过30%，应减量，如仍继续升高那么停用。ACEI的制剂和剂量ACEI应用要点全部心衰患者除有禁忌证或不能耐受，ACEI需终身应用；突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予防止。ACEI病症改善往往出现于治疗后数周至数月；即使病症改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI与β受体阻滞剂合用有协同作用。ACEI与阿司匹林合用无相互不良作用，对冠心病患者利大于弊。ACEI治疗早期可能出现一些不良反响，但一般不影响长期应用。ACEI一般与利尿剂合用，如无液体潴留可单独应用，一般不需补充钾盐。ACEI禁忌证禁忌证：严重血管性水肿、无尿性肾衰及妊娠妇女以下情况须慎用：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。高钾血症(＞5.5mmol/L)。伴病症的低血压(收缩压＜90mmHg)，需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻ACEI的不良反响低血压：常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。肾功能恶化：重度心衰NYHAⅣ级、低钠血症者，易发生肾功能恶化。起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后需定期复查。高血钾：ACEI阻止RAAS而减少钾的丧失，可发生高钾血症；肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其并发糖尿病时尤易发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。ACEI的不良反响咳嗽：干咳，见于治疗开始的几个月内，需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽。是其作用机制之一，能忍那么忍，尽量不停药。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用并改用ARB。血管性水肿：较为罕见(＜1%)，可出现声带甚至喉头水肿等严重状况，危险性较大。多见于首次用药或治疗最初24h内。β受体阻滞剂负性肌力药，治疗初期对心功能有抑制作用，LVEF↓；长期治疗(>3个月时)那么改善心功能，LVEF↑；治疗4～12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率〔35%〕、住院率〔28-36%〕，显著降低猝死率〔41-44%〕。ACEI、β受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生相加的有益效应。β受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无病症性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用β受体阻滞剂。NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。应在ACEI和利尿剂根底上加用β受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。β受体阻滞剂应用要点清晨静息心率55～60次/分，即为β受体阻滞剂到达目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反响来确定剂量。β受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反响，酌情采取相应措施。推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每2～4周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。病症改善常在治疗2～3个月后才出现，即使病症不改善，亦能防止疾病的进展；不良反响常发生在治疗早期，一般不阻碍长期用药。β受体阻滞剂制剂及剂量β受体阻滞剂与ACEI合用应用β受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量。应用低或中等剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改善病症和降低死亡的危险性更为有益。两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处。因而在应用低或中等剂量ACEI的根底上，及早加用β受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。β受体阻滞剂的禁忌证支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率＜60次/分)、Ⅱ度及以上房室阻滞。心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，到达干体重后再开始应用。β受体阻滞剂不良反响监测低血压：一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无病症，重复用药后可自动消失。首先考虑停用可影响血压的药物如血管扩张剂，减少利尿剂剂量，也可考虑暂时将ACEI减量。液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已到达干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以到达临床稳定。如病情恶化，β受体阻滞剂宜暂时减量或停用。防止突然撤药，减量过程应缓慢，病情稳定后再加量或继用β受体阻滞剂。必要时可短期静脉应用正性肌力药。β受体阻滞剂不良反响监测心动过缓和房室阻滞：与β受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。假设心率<55次/分，或伴眩晕等病症，或出现Ⅱ、Ⅲ度AVB应减量甚至停药。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药物。无力：多在数周内缓解，某些可很严重需减量。如无力伴外周低灌注，那么需停用，稍后再重新应用或换用其它型β受体阻滞剂。

醛固酮受体拮抗剂

独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心肌重构的不良作用,特别是对心肌细胞外基质。衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。短期使用ACEI或ARB均可降低醛固酮水平，但长期应用时醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即“醛固酮逃逸〞。在ACEI根底上加用醛固酮受体拮抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益处。降低全因死亡率、心源性猝死、心血管死亡和因心衰住院率。醛固酮受体拮抗剂应用要点适用于中、重度心衰，NYHAⅡ-Ⅳ级患者；AMI后并发心衰且LVEF<40%患者亦可应用。螺内酯起始量10-20mg/d,目标剂量20mg/d,不推荐用大剂量。依普利酮，初始剂量12.5mg/d，目标剂量25-50mg/d。开始治疗后停止使用补钾制剂，防止高钾食物。曾有过低钾性心律失常需大量补钾者，可继续补钾，但应减低剂量。醛固酮受体拮抗剂应用要点同时使用大剂量的ACEI，可增加高钾血症的危险。防止使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂，尤其是老年人，可以引起肾功能恶化和高血钾。监测血钾和肾功能，血钾＞5.5mmol/L即应停用或减量。及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因。螺内酯可出现男性乳房增生症，可逆性，停药后消失。醛固酮受体拮抗剂禁忌证及慎用情况高钾血症和肾功能异常，此两种状况列为禁忌，有发生此两种状况潜在危险的慎用。继发性高钾血症发生率高达24%，其中50%患者的血钾＞6mmol/L。另外，由于具有较弱的利尿作用，可致血容量降低，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险之间的利弊。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂理论上可阻断所有经ACE途径或非ACE途径生成的AngⅡ与AT1受体结合，从而阻断或改善因AT1受体过度兴奋导致的诸多不良作用。可能通过加强AngⅡ与AT2受体结合发挥有益效应。对缓激肽代谢无影响，一般不引起咳嗽，但不能通过提高血清缓激肽浓度水平发挥可能的有利作用。ARB在心衰治疗中的地位逐渐提高。临床试验说明，ACEI+醛固酮受体拮抗剂能显著降低心衰患者总死亡率，而ACEI+ARB那么不能。ARB的应用适应证：根本与ACEI相同，推荐用于不能耐受ACEI的患者〔Ⅰ类，A级〕；也可用于经利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂治疗后临床状况改善仍不满意，又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的有病症心衰患者〔Ⅱb类，A级〕。小剂量开始应用，逐步增加至目标剂量或最大可耐受剂量。ARB各种剂型均可考虑使用，其中坎地沙坦、缬沙坦和氯沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确。ARB应用中需注意的事项同ACEI，如要监测血压、肾功能和血钾等。ARB的制剂及剂量地高辛改善病症和心功能，提高生活质量和运动耐量；停用地高辛可导致血流动力学和临床病症恶化。对总死亡率的影响为中性——正性肌力药中唯一长期治疗不增加死亡率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险。主要益处与指征是减轻病症与改善临床状况，在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险。平安，耐受性良好。不良反响主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量。地高辛的作用机制心肌细胞膜Na+／K+-ATP酶抑制，促进Na+-Ca2+交换，胞内Ca2+水平提高——正性肌力作用。假说：洋地黄并非只是正性肌力药物，且可通过降低神经内分泌系统的活性起到一定的治疗心衰作用。地高辛应用要点主要目的：改善慢性HF-REF患者的临床状况，适用于已应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂和利尿剂治疗,而仍持续有病症的心衰患者。重症患者上述药物可同时应用。适用于伴快速心室率的房颤患者，合用β受体阻滞剂对运动时心室率增快的控制更为有效无明显降低心衰患者死亡率的作用，不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHAⅠ级患者。维持量疗法，。老年或肾功能受损者剂量减半。控制房颤的快速心室率剂量可增加至。地高辛的不良反响主要见于大剂量时，包括：心律失常(早搏、折返性心律失常和传导阻滞)；胃肠道病症(厌食、恶心和呕吐)；神经精神病症(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。

常出现于血清地高辛药物浓度＞2.0ng/ml时，也可见于地高辛水平较低时。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象，特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。地高辛禁忌证和慎用的情况伊伐布雷定窦房结起搏电流〔If〕的一种选择性特异性抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。适用于窦性心律的HF-REF患者，使用ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，已到达推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍然≥70次/分，并持续有病症〔NYHAⅡ~Ⅳ级〕，可加用伊伐布雷定〔Ⅱa类，B级〕不能耐受β受体阻滞剂，心率≥70次/分的有病症的患者，也可使用伊伐布雷定〔Ⅱb类，C级〕伊伐布雷定应用方法：起始剂量2.5mg，bid，根据心率调整用量，最大剂量7.5mg，bid。患者静息心率宜控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。不良反响：心动过缓、光幻症、视力模糊、心悸、胃肠道反响等，均少见。神经内分泌抑制剂的联合应用ACEI与β受体阻滞剂：临床试验已证实两者有协同作用，可进一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用。两药合用称为“黄金伙伴〞两药合用后可交替和逐步增加剂量，分别到达各自的目标剂量和最大耐受剂量。为防止低血压，两药可在一天中不同时间段服用。神经内分泌抑制剂的联合应用ACEI与醛固酮受体拮抗剂：两者联合进一步降低慢性心衰患者的病死率(Ⅰ类、A级)，但要严密监测血钾水平，通常与排钾利尿剂合用以防止发生高钾血症。“黄金伙伴〞+醛固酮受体拮抗剂=“金三角〞“金三角〞应成为慢性HF-REF的根本治疗方案。ACEI与ARB：有争论，临床试验结论并不一致。ACEI、ARB与醛固酮受体拮抗剂：禁用。有争议的药物——血管扩张剂直接作用的血管扩张剂在CHF治疗中并无特殊作用(Ⅲ类，A级)。无证据支持应用α－受体阻滞剂治疗心衰患者(Ⅲ类，B级)。硝酸酯类常被合用以缓解心绞痛或呼吸困难的病症(Ⅱa类，C级)，治疗心衰那么缺乏证据。近期报告硝酸酯类和肼屈嗪二者合用的A-HeFT试验显示，对非洲裔美国人种族有益，但不适于中国。有争议的药物——中药治疗已有以生物标记物为替代终点的研究。暂无以死亡率为终点的研究。有争议的药物——能量代谢药物曲美他嗪、辅酶Q10、左卡尼汀在心衰治疗方面进行了有益的探索性研究，但总体证据不强，缺乏大样本前瞻性研究。曲美他嗪近几年国内外更新的冠心病指南中获得推荐，故心衰伴冠心病可考虑应用。有争议的药物——他汀类不推荐他汀类药物治疗心衰，但如慢性心衰患者的病因或根底疾病为冠心病，或伴其它状况需要常规和长期服用他汀类药物的，仍可应用。有争议的药物——CCB慢性HF-REF患者应防止使用大多数CCB，尤其是短效的二氢吡啶类以及具有负性肌力作用的非二氢吡啶类。心衰患者并发高血压或心绞痛需用CCB时，可选择氨氯地平或非洛地平。正性肌力药物的静脉应用抗凝和抗血小板药物心衰伴有明确动脉粥样硬化疾病如CHD或MI后、糖尿病和脑卒中而有二级预防适应证的患者必须应用阿司匹林(Ⅰ类，C级)。心衰伴AF的患者应长期应用华法林抗凝治疗，并调整剂量使国际标准化比率在2～3之间(Ⅰ类，A级)。有抗凝治疗并发症高风险但又必须抗凝的心衰患者，推荐抗血小板治疗(Ⅱb类，C级)。单纯扩张型心肌病患者伴心衰，如无其他适应症，不需应用阿司匹林。抗凝和抗血小板药物窦性心律患者不推荐常规抗凝治疗，但明确有心室内血栓，或者超声心动图显示左心室收缩功能明显降低，心室内血栓不能除外时，可考虑抗凝治疗(Ⅱa类，C级)。不推荐常规应用抗血小板和抗凝联合治疗，除非为急性冠脉综合征患者(Ⅲ类，A级)。大剂量的阿司匹林和非甾体类抗炎药都能使病情不稳定的心衰患者加重。小结小结慢性HF-REF药物治疗流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI（ARB）+β受体阻滞剂ACEI（ARB）+β受体阻滞剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%加醛固酮受体拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%，窦性心律且心率≥70次/分仍NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤45%，加伊伐布雷定加地高辛慢性HF-PEF的治疗HF-PEF概述HF-PEF通常被称为舒张性心衰由于左室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，即僵硬