精细有机合成化学与工艺学

第2章精细有机合成根底精细有机合成反响消除反响被消除原子或原子团位置重排反响发生重排原子（团）位置取代反响反应试剂的性质反应物分子中C-H键断裂方式亲核取代亲电取代游离基取代加成反响加成的基本途径α-消除β-消除分子内重排分子间重排环加成亲电加成游离基加成亲核加成进行方式反响试剂的分类A－X+YA－Y+X基质产物反响试剂离去基团亲电试剂亲核试剂反应试剂极性试剂游离基试剂亲电试剂正离子：NO2+，R+含有可极化或已极化共价键的分子偶极的正端：Cl2，HCl含可接受共用电子对的分子：FeCl3，AlCl3羰基的双键：C=O氧化剂：Fe3+，O3酸类卤代烷中的烷基：R-X亲核试剂负离子：OH-，RO-含有可极化或已极化共价键的分子偶极的正端：NH3，RNH2烯烃的双键和芳环复原剂：Fe2＋碱类：OH-金属有机化合物中的烷基：RMgX2.1芳香族亲电取代的定位规律反响历程图2-1苯亲电取代的能量变化图两类定位基：邻、对位定位基〔第一类定位基〕：-O-,-N(CH3)2,-NH2,-OH,-OCH3,-NHCOCH3,-OCOCH3,-F,-Cl,-Br,-I,-CH3,-CH2Cl,-CH2COOH,-CH2F等。间位定位基〔第二类定位基〕：-N+(CH3)3,-CF3,-NO2,-CN,-SO3H,-COOH,-CHO,-COOCH3,-COCH3,-CONH2,-N+H3,-CCl3等。2.1.2苯环上已有取代基的定位规律2.1.3苯环的定位规律及影响因素已有取代基的极性效应和定位作用亲电试剂的活泼性空间效应的影响反响条件的影响已有两个取代基的定位规律苯环上已有一个取代基的定位规律邻位取代对位取代间位取代取代基电子效应诱导效应〔I〕：由电负性大小决定。共轭效应〔T〕：包括π-π共轭和p-π共轭。＋I:供电子-I:吸电子＋T:供电子-T:吸电子有+I，无T：如-C2H5〔1〕使σ-配合物稳定，活化苯环；〔2〕使邻、对位取代产物更稳定；〔3〕为邻、对位定位基。有-I，无T：如-N+(CH3)3,-CF3,-CCl3等〔1〕使σ-配合物均不稳定，使苯环钝化；〔2〕使邻、对位取代产物更不稳定；〔3〕为间位定位基。有+I，+T：如-O-,-CH3〔1〕共轭效应与诱导效应作用一致；〔2〕那么使苯环活化；〔3〕邻、对位定位基。有-I，-T：如-NO2,-CN,-COOH,-CHO等〔1〕诱导效应与共轭效应作用一致；〔2〕那么使苯环钝化；〔3〕间位定位基。有-I，+T，且|-I|<|+T|：如-OH,-OCH3,-NH2,-N(CH3)2,-NHCOCH3等〔1〕诱导效应与共轭效应作用不一致，共轭效应作用大于诱导效应，使苯环活化；〔2〕使邻、对位取代产物更稳定；〔3〕邻、对位定位基。有-I，+T，且|-I|>|+T|：如-F,-Cl,-Br,-I等〔1〕总效果使苯环电子云密度降低；〔2〕使取代基邻、对位电子云密度低于间位；〔3〕邻、对位定位基。2.1.3.2亲电试剂的活泼性亲电试剂的活泼性越高，亲电取代反响速度越快，反响的选择性越低。亲电试剂的活泼性越低，亲电取代反响速度越低，反响的选择性越高。表亲电试剂活泼性的影响2.1.3.3空间效应的影响已有取代基的空间效应(1)在极性效应相差不大时，已有取代基体积越大，邻位异构产物的比例越小。表一硝化（AcONO2,0℃)产物异构体比例(2)当极性效应起主导作用时，结果可能相反。表一硝化（HNO3,67.5%H2SO4,25℃)产物异构体比例新引入基团的空间效应

新引入取代基的体积越大，邻位产物越少。表甲苯C-烷化反响新引入基团对异构体比例的影响2.1.3.7反响条件影响温度〔1〕通常情况下，温度升高，亲电取代反响活性增高，选择性下降。混酸硝化0℃5％94％1％40℃7％91％2％90℃13％85％2％〔2〕使不可逆的磺化、C-烷化反响转变为可逆反响，从而影响产物异构体的比例。实例1：实例2：反响介质硝化反应介质++乙酸酐约92％少量约8％硫酸约30％少量约70％催化剂的影响〔1〕改变E+的极性效应或空间效应。混酸硝化＋36％混酸硝化＋磷酸40％〔2〕改变反响历程。磺化磺化HgSO4催化已有两个取代基为同一类型定位基，且处于间位，那么定位作用一致。已有两个取代基为同一类型定位基，且处于邻、对位，那么定位作用不一致——取决于定位能力的强弱。2.1.4已有两个取代基的定位规律主产物少量已有两个取代基为不同类型定位基，且处于邻、对位，那么定位作用一致。已有两个取代基为不同类型定位基，且处于间位，那么定位作用不一致——取决于第一类定位基。2.1.5萘环的定位规律萘环的特性〔1〕比苯环更易发生亲电取代反响。α-位β-位〔2〕α位比β位的亲电取代反响活性高，E+优先进攻α位。〔3〕某些反响在一定条件下可逆，使低温反响产物以α位为主，高温反响产物以β位为主。＜60℃磺化＞160℃磺化160℃异构化已有一个取代基的定位作用〔1〕已有一个第一类取代基大多使萘环活化，新取代基进入已有取代基的同环。〔2〕已有一个第二类取代基使苯环钝化，新取代基进入异环的α位。2.1.6蒽醌环的定位规律蒽醌环的特点〔1〕亲电取代反响活性低；〔2〕两个边环具有等同性；〔3〕α位比β位活泼。蒽醌环的定位规律催化剂的影响磺化磺化HgSO4催化2.2化学反响的计量学反响物的摩尔比限制反响物和过量反响物过量百分数转化率选择性理论收率质量收率原料消耗定额单程转化率和总转化率化学计量比12投料摩尔数510.7反响物的摩尔比12.142.2.1反响物的摩尔比指参加反响器中的几种反响物之间的物质的量〔摩尔〕之比。例如：2.2.2限制反响物和过量反响物化学计量比12投料摩尔数510.7投料摩尔比12.14

化学反响物不按化学计量比投料时，以最小化学计量数存在的反响物叫做限制反响物，而投入量超过限制反响物完全反响的理论量的反响物叫做过量反响物。限制反应物过量反应物2.2.3过量百分数Ne——过量反响物的物质的量；Nt——与限制反响物完全反响所消耗的过量反应物物质的量。过量反响物超过理论量局部占所需理论量的百分数，叫做过量百分数。过量百分数＝例：化学计量比12投料摩尔数510.7投料摩尔比12.14限制反应物过量反应物硝酸过量百分之多少？硝酸的过量百分数＝2.2.4转化率(X)某一反响物A反响掉的量nA,R占其投料量nA,in的百分数叫做反响物A的转化率XA。XA＝nA,RnA,in×100％×100％nA,out-nA,innA,in＝2.2.5选择性(S)某一反响物转化为目的产物理论消耗的物质的量占该物质在反响中实际消耗的量物质的量的百分数，叫做选择性。aA＋Bb=pPSA＝nPapnA,R×100％＝×100％nPapnA,in－nA,out化学计量比2.2.6理论收率(Y)生成的目的产物的物质的量占输入的限制反响物的物质的量的百分数，叫做理论收率。生成的目的产物的物质的量占理论上应得到的目的产物的物质的量的百分数，叫做理论收率。YP＝×100％nPapnA,inYP＝×100％nPapnA,inY＝S×X例：100mol87mol2mol少量+焦油X苯胺＝100－2100×100％＝98％S＝＝88.7％87×1×100％100－2Y＝X苯胺×S＝98％×88.7％＝87.0％87100×1×100％＝2.2.7质量收率(Y质)例：目的产物的质量占某一输入反响物的质量百分数，叫做质量收率。质量100kg217kg纯度99％≥97％相对分子量93231.2Y质＝217÷100×100％＝217％Y＝217×97％÷231.2100×99％÷93×1×100％＝85.6％2.2.8原料消耗定额每生产一吨产品需要消耗的各种原料的量〔吨或千克〕叫做原料消耗定额。质量100kg217kg纯度99％≥97％相对分子量93231.2例：苯胺的消耗定额＝100÷217＝0.461t＝461kg2.2.9单程转化率(X单)和总转化率(X总)，——反响物A输入和输出反响器的物质的量，——反响物A输入和输出全过程的物质的量X单＝nA,inRnA,outRnA,inR－×100％X总＝nA,inSnA,outSnA,inS－×100％nA,outRnA,inRnA,outSnA,inS例：100mol40mol38mol1mol61mol回收60mol60mol40mol反应器分离器产物氯苯38mol二氯苯1mol苯1mol氯苯38mol二氯苯1mol苯61molX单＝苯100mol(100－61)÷100×100％＝39％X总＝(100－61)÷(100－60)×100％＝97.5％S＝38×1÷(100－61)×100％2.4精细有机合成中的溶剂效应溶剂的分类溶剂极性对反响速率的影响〔Houghes-Ingold规那么〕有机反响中溶剂的使用和选择按偶极矩和介电常数分类〔1〕偶极矩〔μ〕：指偶极分子中电量相等的两个相反电荷中的一个电荷的电量〔q〕，与这两个电荷间距离〔d〕的乘积，单位：德拜〔D〕。即：μ＝q×d例：μ＝1.54D溶剂的分类极性溶剂：分子中具有永久偶极的溶剂。有机溶剂的偶极矩μ在0～5.5D之间。非极性溶剂分子中没有永久偶极的溶剂，如环己烷、苯等。μ＜2.5D的有机溶剂，如氯苯、二氯甲烷等。偶极矩主要影响在溶质分子或离子〕周围溶剂分子的定向作用。〔2〕介电常数〔ε〕也叫电容率或相对电容率，是表示电介质或绝缘材料电性能的一个重要参数。具有永久偶极或诱导偶极的溶剂分子被充电的电容器板强制形成一个有序排列，即极化作用，极化作用越大，介电常数越大。介电常数表示溶剂分子本身别离出电荷的能力，或溶剂使它偶极定向的能力。极性溶剂：ε＞15～20非极性溶剂：ε＜15～20介电常数主要影响溶剂中离子的溶剂化作用和离子体的离解作用。有机溶剂的介电常数ε在2～190之间，ε越大，溶剂极性越强。分类质子传递型溶剂：含有能与电负性元素(F、Cl、O、S、N、P)相结合的氢原子，ε＞15。水、醇、酚、羧酸、氨、未取代酰胺等非质子传递极性溶剂：高介电常数，高偶极矩。丙酮、DMF、硝基苯、乙腈、二甲基亚砜、环丁砜等非质子传递非极性溶剂：低介电常数，低偶极矩。烷烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、叔胺、二硫化碳2.4.2“相似相溶〞原那么“相似相溶〞原那么是溶解作用的最古老的经验。总的来说，一个溶质易溶于化学结构相似的溶剂，而不易溶于化学结构完全不同的溶剂。极性溶质易溶于极性溶剂，非极性溶质易溶于非极性溶剂。2.4.3按Lewis酸碱理论分类Lewis酸碱理论：酸是电子对受体〔EPA〕碱是电子对给体〔EPD〕:A+:BAB

酸(EPA)碱(EPD)酸-碱配合物亲电试剂亲核试剂EPA/EPD配合物

EPA溶剂：具有缺电子或酸性部位，亲电试剂，

择优使EPD或负离子溶剂化。如水、醇、酚、羧酸等。EPD溶剂：具有富电子或碱性部位，亲核试剂，

择优使EPA或正离子溶剂化。如：醇、醚、羰基化合物中的氧、胺类和N－杂环化合物中的氮原子2.4.4溶剂极性对反响速率的影响

2.4.4.1Houghes-Ingold规那么(1)对于从起始反响物变为活化配合物时电荷密度增加的反响，溶剂极性增加，有利于配合物的形成，使反响速率加快。(2)对于从起始反响物变为活化配合物时电荷密度减小的反响，溶剂极性增加，不利于配合物的形成，使反响速率减慢。(3)对于从起始反响物变为活化配合物时电荷密度变化不大的反响，溶剂极性的改变对反响速率影响不大。2.4.4.2溶剂对亲电取代反响的影响从表2-5看出：随溶剂极性的增加，苯绕蒽酮的转化率明显增加。溶剂对亲电取代反响的影响从苯绕蒽酮在水介质中一溴化制3-溴苯绕蒽酮的例子中看出。如果参加少量氯苯等非极性溶剂可以有效地抑制二溴化副反响，在苯绕蒽酮的二溴化制3,9-二溴苯绕蒽酮时，如果参加少量硝基苯那么可以使二溴化反响更完全。2.4.4.3溶剂对亲核取代反响的影响对于从起始反响物变为活化配合物时电荷密度增加的反响，溶剂极性增加，使反响速度加快。异性电荷别离电荷密度增加SN1反响R－Xδ+RXδ-R+X-+例：≠对于从起始反响物变为活化配合物时电荷密度降低的反响，溶剂极性增加，使反响速度减慢。SN2反响电荷分散电荷密度降低Y－RX-R－XY-+RXδ-δ-Y+例：I*-+CH3Ik[I*δ-CH3Iδ-]I－CH3I-+对于从起始反响物变为活化配合物时电荷密度变化很小或无变化的反响，溶剂极性的改变对反响速度的影响极小。局限性：忽略了溶剂的类型、溶剂的EPD和EPA性质及专一性溶剂化作用对反响速度的影响。

硬酸和硬碱指的是由电负性高的小原子或小分子所构成的酸和碱。属于硬酸的有H+、Li+、Na+、BF3、A1C13和氢键给体HX等；属于硬碱的有F-、Cl-、R-、H2O、ROH、R2S和NH3等。2.2.4.4硬软酸碱原那么(HSAB原那么)与溶剂效应的关系软酸和软碱指的是由电负性低的大原子或大分子所构成的酸或碱。属于软酸的有Ag+、Hg+、I2、1,3,5-三硝基苯和四氰基乙烯等；属于软碱的有H-、I-、R-、RS-、RSH、R2S、烯烃和苯等。通常地，硬酸容易和硬碱结合，软酸容易和软碱结合。这就是硬软酸碱原那么。以上述(d)型亲核取代反响为例，氢键缔合作用被认为是较硬的作用，所以负离子Y-越硬(即体积越小)、Y-在质子传递溶剂中被专一性溶剂化的倾向越强。2.4.5有机反响中溶剂的使用和选择(1)溶剂对反响物和反响产物不发生化学反响，不降低催化剂的活性。溶剂本身在反响条件下和后处理条件下是稳定的。(2)溶剂对反响物有较好的溶解性，或者使反响物在溶剂中能良好分散。(3)溶剂容易从反响体系中回收，损失少，不影响产品质量。(4)溶剂应尽可能不需要太高的技术平安措施。(5)溶剂的毒性小、含溶剂的废水容易治理。(6)溶剂的价格廉价、供给方便。2.6相转移催化定义：当两种反响物分别处于不同的相中，彼此不能互相靠拢，反响就很难进行，甚至不能进行。当参加少量的所谓“相转移催化剂〞(PTC)，使两种反响物转移到同一相中，使反响能顺利进行时，这种反响就称作“相转移催化〞(PTC)反响。2.6相转移催化优点〔1〕不使用昂贵的特殊溶剂，且不要求无水操作，简化了工艺；〔2〕由于相转移催化剂的存在，使参加反响的负离子具有较高的反响活性；〔3〕具有通用性，应用广泛。缺点催化剂价格较贵。2.6.1相转移催化原理在负离子型反响中，常用的相转移催化剂为季铵盐，表示为，如：QX＋-2.6.2相转移催化剂(PTC)满足两个根本要求〔1〕能将所需离子从水相