冻干验证最佳实践2021 第2部分：工艺验证和持续工艺验证

AAPS医药科技。2021年11月；22(8):266。/pmc/EquipmentQualificatioApproval_在过去的四十年中，Jennings在1986年(2)和Trappler在2007年(3)的两份报告中专门讨论了冻干过在第I部分：工艺设计和建模(即第1阶段)中，应用了药物冻干的验证活动来提高第2和第3阶段的效率。表一商业规模生产冻干机的推荐资格测试。这些测试针对生产线上的每台冻干机进行(标准IQ/OQ测试)以指定的时间间隔重复测试IQ/OQ测试)平衡后平均搁板温度在设定点的±0.5℃范围内冷凝器应达到设定点±2℃并在整个运行期间保持该平均温度。冷凝器温度<-50℃可在1小时内从环境条件达到至少50mTorr的压力，并可保持内(标准IQ/0Q测试)泄漏率符合无菌规范。对于清洁、干燥和空的冷冻干燥(标准IQ/OQ测试)所有样品瓶均在目标氮气回充压力范围(250-750Torr)下加塞，没(标准IQ/0Q测试)以固定时间间隔重复，以维持冻干机的验证状态(标准IQ/0Q测试)(如果包括能力，则进行标准IQ/0Q测试)拭子上的硅胶含量不应超过阴性对照。拭子上的碳氢化合物含量不应超过阴性对照(非标准IQ/0Q测试)装备能力给定升华速率下的最小可控室压力(扼流条件)(非标准IQ/0Q测试)清洁周期必须足够，以防止交叉污染。清洁验证过所有支持设备(例如托盘、耙子和镊子)必须使时间(非标准IQ/00测试)除了灌装操作中使用的直接产品接触表面之外，限制中碎玻璃和丢失组件的计划如果是独立单元，IQ、0Q将单独进行或在FD的IQ/OQ期控制器，这些功能通常作为IQ/0Q测试(非标准IQ/0Q测试)确认这些实践至今仍在继续(表三、)。总共3次运行总共3-5次运最多3次，13次运行跨最多3次，1(小瓶/灌装)和1个冻干机最多3次，1最多2次，11,2分钟行(小瓶/灌装)和最多1次，1在干燥机1上总共3次在干燥机1上行运行最多2运行最多2行1次，最多批烘干机2上最多1个烘干机2最多在对六家会员企业的调查中，90%的企业回答说，他们使用3个最大负载加1个最小负载批次的标准进行PPQ。可使用已证明的冻干机等效性来允许至少3个最大负载批次，每个等效柜中至少有一个，加上有1个最小负载批次。这些例子通过行业合作伙伴的相关案例研究和调查结果以表格形式进一步举例说,IV,四号，和和VV)。品，您会使用什么冻干装载量?”B公司C公司D公司E公司F公司多非等效冻干机次分钟品瓶差异批量大小相同要3批大和最小范围3个，1分钟关于案例2中制药公司使用的最大和最小冻干机负载的PPQ运行次数的调查结果。假设：2个不同的演示，其中品，您会使用什么冻干装载量?”案例E:2次演每个演示(即小总共6个，示(同一小瓶中瓶或填充体积)单独的PPQ:2种不同的填充每个演示3个多3个、1分钟多3次、1小瓶中的2种不同填充体积)和1个冻干机案例F:2次演总共6个，最多3个示(同一小瓶中和E中的2种不同的填充每次演示3合小瓶中的2种不同等冻干机上1同填充体积)和个)每个剂量强2个或更多冻干机批量1分钟取样计划也是冻干产品验证过程的重要组成部分。LyoHub成员公司接受了有关用于冻干的采样方案类型的调查。最常见的采样计划(占67%)是从冻干机每个装载架子的所有4个角和架子中心抽取样品。其他采样方法包括从冻干机的顶部、中部、底部以及左侧和右侧进行采样，并且可能基于内部QbD方法。采样计划的重点是覆盖广泛的位置，以显示整个冻干机的产品同质性。成员公司测试的最常见的关键质量属性(CQA)是视觉外观、残留水分、效力和重构时间。蛋糕的外观，可能是也可能不是，调查的最后一个重点领域包括过程建模和冻干设计空间的使用。总的来说，会员公司对这些领域越来越感兴趣。当被问及冻干设计空间的创建和使用时，80%的会员公司使用它，但只有一家公司向美国FDA提交了包含设计空间的文件。本最佳实践论文的下一部分将详细介绍冻干工艺验证以及使用建模来支持验证的方法。随着用于创建它们的设计空间和模型越来越被接受，模型还可以提供最小化验证运行次数的方法。鉴于整个行业使用的方法的多样)(表三、)表四号111个但不同的样品瓶供应商21112量机产品演示的说明性示例展示了低剂量和高剂量强度下具有低蛋白：糖比的模型药品配置1低剂量23剂量(毫克/瓶)55555555填充体积(mL)121211552555较高的填充体积和较高的总固体含量可能会导小型配置可能会显示出更多的高总固体含量可能导致最坏情况的理由致水分变化较大和干燥湿度变化，作为货架上热点和冷水分变化很大(将基本原理与对CQA、时间较长点的函数以及更高的填充体积/如果工艺参数对产品的保质期或满足工艺范围的如果工艺参数对产品的内部表面积比影响较大，工艺控制中的工艺/设备能力的影响联系影响较大，工艺控制中的*(如果冷凝器容量有限，高剂轻微波动可能会影响产起来)轻微波动可能会影响产量可能是最坏的情况)品质量品质量表七产品演示的说明性示例展示了低剂量和高剂量强度下具有高蛋白：糖比的模型药品配置23剂量(毫克/瓶)蛋白质浓度(毫克/毫填充体积(mL)瓶子尺寸(cc)高风险最坏情况的理由(将基本原理与对力的影响联系起来，以满足工艺范围)5高剂量较高的填充体积和较高的总固体含量可能会导致水分变化较大能会影响产品质量5高剂量如果冷凝器容量有限高剂量可能是最坏的情况5高剂量5大，工艺控制中的轻微波动可能会影响产品质量XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX质控质量保证测定/方法冻干机中的取样位置验收标准*冻干药品外观(颜色、高度、药典顶部、中部和底部货架的白色至灰白色(或产品特定规收缩、裂纹、塌陷)中心和四个角格),没有或很少有塌陷和裂缝(USP1注射剂和植入药品通则)迹象水分含量≤1%(或产品特定规格)重构时间重组药品外貌身份蛋白质含量辅料(USP921水分测定通药典(USP1注射剂和植入药品通则)外貌颜色高效液相色谱法细胞毒性紫外-可见光高效液相色谱法尽可能位于顶部、中部和底部货架的中心和四个角或者归档的开始、中间和结束(冻干机的装载/卸载)几乎不含颗粒产品特定产品特定与标准或ELISA相当+目标浓度的10%+目标浓度的0.005%药典(USP34通则第788章关于注射中的颗粒。)一般的酸碱度+50mOsm/kg目标值安全内毒素不育≤5欧盟纯度(主峰、HMW高效液相色谱法主峰：≥95.0%;和碱性峰)主峰：产品特定国际国际博览会报告酸性和亚可见个药典(USP34通则第788章关于注射中的颗粒。)一般的酸碱度安全内毒素不育≤5欧盟高效液相色谱法峰和LMW峰)和碱性峰)主峰：产品特定国际国际博览会报告酸性和相当于的过程中，假设数据变化呈正态分布(过程固有的随机、不受控制的变化-常见原因变化),68%的数据应落在1个标准差内，95%的绘制数据应落在1.96个标准差内偏差，99.73%的数据应在3个标准差(12)。控制图定点压力，0-10%的变异性被随机应用于30个批次中的每一个。UCL和LCL使用30个批次的压力数据平均值±3×标准差计算。请注意，120和80mTorr的USL和LSL是可接受的工艺参数限制，源自在工艺验证的第1阶段(工艺设计)期间进行的液化工艺稳健性研究。出于演示目的，第2批和第3批的压力数据分别略为了确定数据中是否存在变化或模式，构建了控制图(图1)。2)。此处，绘制了30个批次的平均压力数据，=规格下限；SD=标准差上述三种绘制控制图方法的注意事项参数变化偏离目标使用标准差或z分数的最大变异绘制温度和压力的参数值绘制参数值与目标值的差异使用统计输出来绘图绘制每个步骤绘制每个步骤整个过程中最大的变化每一步图表复杂，分析困难每一步图表复杂，分析困难更容易引领潮流对变化过于敏感对变化极其敏感对变化不太敏感3dadebe00CfCg使用表中列出的不同方法绘制的运行图表表十一。十一。a方法A.绘制9个批次冻干周期(初级干燥)的一个步骤的搁板温度的平均值、最大值和最小值。b方法B.绘制9个批次的冻干循环(初级干燥)一步的搁板温度 表十一绘制运行图的方法方法说明实际货架温度值A与设定值的变化值乙与设定值的变化值C与设定值的变化值d实际货架温度值e与平均货架温度的标准偏差货架温度与运行平均值的总体最大和最小最大和最小FG混合物损失)以及由于不需要单独的稀释剂容器而降低成本(15)。双室容器传热机理的研究很少(17-20)。帕特尔和皮卡尔(17)探索了定制有机玻璃和铝块支架之间传热和传热系数高出1.7倍)。他们还报告称，压力对有机玻璃支架的Kv几乎没有影响，边缘效应约为70%。对于铝制热传递较差。他们还展示了显着的边缘效应(在150mT的压力下，边缘注射器的热量增加了50%)。在其他出版物中，Korpus等人。(18,19)探索了支架的不同设计：(1)铝支架(20);(2)“外壳支架”,每个注射器射器之间存在显着的温度梯度(约7℃)。温度传感器显示的表观干燥时间几乎是中心注射器的6倍。这些数据架被制作得较短，将滤饼留在传热表面上方，并允许来自干燥器壁的(24)。边缘效应在冷冻(14℃)和干燥(9℃)期间导致边缘和中心容器之间存在显着的温度梯度。因此，这导段，边缘容器和中心容器之间的差异在1℃以内(图1)。4c)。由于均匀性的提高，可接受的产品温度设计空a —CondenserTemperatu—MagazinecenterTC成功地用于预测产品温度曲线(图1)。5)(24)。在此模型中，产品和玻璃之间的接触区域被视为传热表面。—CondenserTemperatureEQ\*jc3\*hps5\o\al(\s\up2(),-)计算。配方由200mg/mL蛋白质、5%蔗糖和10mM组氨酸组成而搁板入口温度设定点在-52℃和-56°℃之间变化(该干燥机可实现的最低设定点)。这意味着，如果产品有Tg¹<-40℃,对于“悬挂设计”支架，搁板温度应低于-60℃(图1)。4b)。如果配方中含有需要低成核温度的填充剂(甘露醇、氯化钠),则-36℃的温度可能不足以确保完全结晶。因此，对于在这种类型的容方式与商业制造期间预期的相同(去热原、硅化等)。在长期储存过程中，水分也会通过塞子转移(15)。因流程验证