CCKD-MBD的诊断和治疗

CKD-MBD的诊断和治疗

1CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。CKD时的矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现：钙、磷、甲状旁腺激素或VitD代谢异常；骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化。2升高FGF-23PTH血磷降低:活性维生素D血钙冠状动脉钙化主动脉钙化异常钙质沉积骨组织学异常矿化转换容量骨密度减低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.KDIGO®Overviewslidepresentationat:/pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱(CKD-MBD)3CKD-MBD分型1)

高转化性肾性骨病(Hightumoverrenalbonedisease)（囊性纤维性骨炎Osteitisfibrosa)，即甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，是CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨吸收和生成活跃，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征2)低转运性骨病(Lowtumoverrenalbonedisease)无细胞性骨样组织大量增生、骨形成率和矿化率下降为特征，可分为骨软化症和无动力性骨病2种。铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍。骨软化——以骨矿物化障碍为主要特征。动力缺失型——以骨生成显著减少为主要表现。3)混合性骨病(Mixbonedisease)4ClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt5

(OM,骨软化)、(AD,无力型)、(OF,纤维性骨炎，高转换型）、(MUO,混合型)、(mildHPT,轻微甲旁亢相关型)MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.

根据骨的转换(turnover,T)、矿化(mineralization,M)、容量(volume,V)对骨病进行分级67我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂治疗方法、药物剂量、疗程不统一缺乏严密的监测（尤其是PTH等）若PTH过度抑制，ABD随之发生血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普及8CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.100806040200

8079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)钙<8.4mg/dL磷>4.6mg/dLIntactPTH>65pg/mLPatients(%)9随着CKD的进展钙和磷的变化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P<0.05,comparedto

CrCl>100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mPTH,pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus101,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.N=15011血清磷水平与全因及心血管死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.12钙、磷、PTH水平与死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.13CKD-MBD特点普遍性全身性致残性间接致死性-高磷与高死亡率相关

——知晓率低！14高转换骨病

糖尿病、甲旁减、钙、钙三醇、铝肾性骨病动态变化磷、甲状旁腺功能亢进低转换骨病低转运骨病高转运骨病15SHPTPTHPTH加重Ca.P代谢异常皮肤搔痒贫血神经系统异常心、血管病变骨吸收增加，陷窝形成纤维组织增生新骨形成也增加骨痛，骨骼畸形全身多脏器损害转移性钙化继发性甲状旁腺功能亢进症SecondaryHyperparathiyroidism

(SHPT)16SHPT的促发因素维生素D缺乏；钙、磷代谢异常；甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)表达减少；骨对PTH抵抗。17

继发性甲状旁腺功能亢进性骨病

PTH对骨的作用－高转运使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成18并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR<60ml/min时，可能出现大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。继发甲旁亢发生的主要危险因素进入透析治疗时间长女性长期高磷血症19SHPT临床表现

常见的症状：中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛20SCI6.418分21SaglikerSyndrome:UglifyingHumanFaceAppearanceinLateandSevereSecondaryHyperparathyroidisminChronicRenalFailure22SHPT实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨钙素（Osteocalcin)水平升高23头颅骨板樟增厚，背景“盐和胡椒”或“虫蛀”样现象24甲旁亢时骨膜下骨吸收/侵蚀25异常骨改变-骨骼畸形骨软化及继发性甲旁亢均可致骨骼畸形。骨盆口呈“心形”，四肢关节干骺端增宽、骨性关节面呈毛刷状改变,胸廓畸形呈鸡胸状，颌面骨呈“狮面”样改变。26关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南《活性维生素D的合理应用》专家协作组|中国2活性维生素D在CKDSHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT|日本3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO|国际性4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用VitD、控制异常iPTH水平提出了建议。K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。27

SHPT的治疗治疗的时机:宜早:在CKD3期时即开始，能显著改善肾衰患者的高iPTH水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。治疗的原则:降磷、调整血钙、降低PTH!

早监测、早治疗、防止过度治疗！

减少心血管事件发生，减低死亡率28SHPT治疗降低血磷纠正低血钙药物治疗－活性维生素D的应用介入治疗－甲状旁腺组织注射酒精或1,25(OH)2D3；甲状旁腺切除术(次全及全切术加自体移植)始终贯穿充分透析29高血磷症是加剧SHPT进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHPT的过程

高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对

PTH的抑制作用。

高血磷可使Ca、P乘积增高，当>65易出现转移性钙化30限制磷的摄入（奶，豆，内脏，肉，可乐）

磷的摄入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W使用磷结合剂

磷的结合剂：国内碳酸钙（含钙40%） 醋酸钙（含钙25%）新型药物：司维拉姆、碳酸镧（确保合适的剂量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限

800mg/4h×3/W＝2400mg/W

31

目标范围分期

GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血钙应以矫正钙浓度为标准:矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)

32

纠正低血钙提高血钙水平使VDR表达上调，增加活性维生素D对PTH的抑制作用提高血钙PTH分泌↓33分期

GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)低蛋白血症时需校正钙值校正公式：钙=总钙mg/dl+0.8(4-血清蛋白g/dl)强调：高钙------转移性钙化---心血管钙化---死亡率增加当血Ca>10.5mg/dl(2.62mmol/L)即诊断为高血钙症调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙34活性维生素D的应用根据CKD的不同分期及iPTH水平选用不同的治疗方法；合理应用活性维生素D;当血清25(OH)D3<30ng/ml需补充维生素D;原则：以最小的活性维生素D剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，避免不良反应。35

1－羟化酶抑制PTH过度分泌抑制骨吸收、促进骨形成、增加骨量，防止骨折骨吸收过度分泌血钙促进肠道对钙的吸收,间接抑制PTH25－羟化酶、、、促进肾小管对钙的重吸收VitaminD3阿法骨化醇肝25-OH-D3肾1,25(OH)2D3低血钙小肠骨PTH甲状旁腺活性维生素D作用机制36维生素D（VitD）水平的监测

K/DOQI指南与KDIGO指南的比较观察性研究显示VitD水平低与临床预后不良有关，因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的监测。K/DOQIKDIGO监测范围iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者监测频率首次发现血iPTH水平升高时开始检测，如VitD正常则每年复查一次根据基线水平和治疗干预措施决定复查的频率VitD不足/缺乏定义（以25(OH)D为指标）VitD严重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/mlVitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的处理25(OH)D＜30ng/ml，则应开始VitD治疗建议按照普通人群的治疗方案纠正CKD患者的VitD缺乏和不足37活性维生素D是治疗SHPT的重要药物有利于高转运性、高PTH型骨病的治疗有利于全身其它脏器损害的好转活性维生素D应用不当，会导致PTH过度抑制，ABD发生率（Adynamicbonedisease)血钙、磷过高，CaXP过高，转移性钙化38适应证CKD分期GFR（ml/min）iPTH（pg/ml)3期59-30>704期29-15>1105期<15>300

血清25(OH)D3低于30ng/ml

强调用药前必须纠正钙磷水平，使Ca<9.5mg/dl(2.5mmol/L),P<4.6mg/dl(2.26mmol/L),

Ca×P<55mg2/dl2

无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者39

CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml

）治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca×P<55mg2/dl2

（4.52mmol2/L2）I、适应症活性维生素D应用我国专家共识40II、使用方法小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服41II、使用方法大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者

PTH300-600pg/ml,0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH300-500pg/ml,

1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH500-1000pg/ml,2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH>1000pg/ml,4－6ug，每周2次（8－12ug/w）42III、剂量调整若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的

25-50%，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围.若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。43IV、目标范围分期

PTH目标范围钙、磷维持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl**(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)

44V、监测CKD分期监测频率PTHCaP3、4期6月内至少1次/3月6月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月5期3月内至少1次/月3月后1次/3月1月内1次/2周1月后1次/月1月内