淋巴瘤授课(讲稿)

淋巴瘤患者眼中的淋巴瘤大众眼中的淋巴瘤医生眼中的淋巴瘤来源于淋巴组织的恶性肿瘤ThomasHodgkin（英国1798-1866），1832年Thomas通过尸体解剖，首先报道了经肉眼观察到的7例以淋巴结和脾脏肿大为特征的病例，后人故将此类疾病命名为HD淋巴瘤由来1893年Dreschfeld和Kundrat：霍奇金病和淋巴肉瘤1982年工作分类将非霍奇金淋巴瘤分为16类2001年，WHO分类将HD改名为霍奇金淋巴瘤（HL）

一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状淋巴瘤是一组高度异质性的疾病,不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异概述淋巴组织的构成淋巴组织是血液系统的一部分；也是免疫系统的组成之一。淋巴器官：胸腺、骨髓、淋巴结、脾脏、扁桃体淋巴样组织：由淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、网状结缔组织构成，分布于体内各处。流行病学霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤JHematolOncol.

2019;12:115.流行病学流行病学发病年龄病因和发病机制

疾病成人T细胞白血病/淋巴瘤鼻型T/NK细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤套细胞淋巴瘤胃MALT淋巴瘤Burkitt淋巴瘤滤泡性淋巴瘤

发病机制/相关因素HTLV-IEBVNPM/ALK异位HHV-8/KSHVCyclinD1幽门螺杆菌,遗传因素

C-mycR,EBV,疟疾Bcl-2异位病理

淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)两大类比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位,临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是两类不同的肿瘤

HL与NHL特点比较项目HLNHL瘤细胞R-S细胞，瘤细胞较少各类别、各阶段淋巴细胞组织细胞、瘤细胞较多反应性成分在瘤组织中比例较大较少原发部位结内常见原发结外占1/3疾病范围常局限于淋巴结易结外受累播散方式邻近淋巴结播散跳跃性病程进展较慢惰性较慢，侵袭性快侵犯部位

韦氏环少见多见

纵膈常见超过50%淋巴母细胞淋巴瘤和纵膈大B细胞淋巴瘤常见项目HLNHL胃肠道少见常见肝脏受累少见常见脾脏受累常见常见中枢受累少见常见骨髓受累少见常见皮肤受累少见常见HIV相关少见常见预后好类型不同各有不同病理分类历史回顾1、1893年Dreschfeld和Kundrat：霍奇金病和淋巴肉瘤2、1942年Gall和Mallory：六型3、1949年Jackson和Parker：四型4、1966年Rappaport分类：五型5、1974年Dorfman分类：10型6、1974年英国Bennet分类：10型7、1974—1992年Kiel分类：B、T8、1975、1976年Lukes和Collins分类：B、T9、1976年WHO分类：10、1978年英国淋巴瘤分类11、1979年日本淋巴瘤分类12、1982年工作方案（WF）：低度、中度、高度.13、1994年修订的欧美分类（REAL）14、2001年WHO分类15、2008年WHO分类16.2016年WHO分类15、我国的分类：郑州分类（77年）、洛阳分类（79年）、上海分类（82年）、北京分类（83年）、成都分类（85年）、遵义分类（99年）

WHO淋巴瘤分类的特点1、独立疾病2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床表现3、包括：NHL、淋巴细胞性白血病、HL4、细胞起源:B,T/NK5、分化阶段:前驱和成熟(周围)以及分化程度6、发病机制/相关因素病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床表现

形态学

-分类的基础，

-足以对大多数淋巴瘤做出诊断免疫表型和遗传学特征

-是确定每一淋巴瘤的重要指标

-达成共识的客观指标

-对鉴别诊断和预后判断很有用

临床特点

-是确定某些淋巴瘤的指标

-节内或节外淋巴瘤

-原发部位（皮肤、中枢神经、胃肠、纵隔）FollicularNHL22%,12%DiffuselargeB-Cell-Lymphomas(DLBCL)34%，54.3%Non-Hodgkin-Lymphomas:

FrequencyofSubtypesinEuropeHK18%SYSU21.3%霍奇金淋巴瘤

基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg)HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,目前采用Rye会议方法分型免疫组化无B和T细胞标志，CD30+,CD15+HL病理组织学分类（1966，Rye会议）

Lukes和Bulter提出，一直延用30年１淋巴细胞为主型：20％２结节硬化型：35％～40％３混合细胞型：25％～35％４淋巴细胞消减型：5％陷窝细胞结节性淋巴细胞为主型单克隆B细胞性肿瘤CD20+多倍体型R-S细胞“爆米花样”干尸细胞蜕变衰亡HL细胞结节硬化淋巴细胞消减淋巴细胞为主混合细胞型HL新分类(2001,WHO)-2大类

结节性淋巴细胞为主型经典性霍奇金淋巴瘤１富于淋巴细胞型２结节硬化型３混合细胞型４淋巴细胞消减型

结节性淋巴细胞为主型以往称为霍奇金副肉芽肿、淋巴细胞和（或）组织细胞为主型、淋巴细胞为主性霍奇金病较少见，占HL的5%发病高峰为30～50岁，男性多见局限期存活期较长，晚期易复发，5%伴有或进展为DLBCL经典性霍奇金淋巴瘤

单克隆淋巴组织肿瘤，由单核霍奇金细胞和多核R-S及背景细胞组成１富于淋巴细胞型－多为男性，占HL的10%,预后好

２结节硬化型－多见于女性，占HL的60%,预后较好３混合细胞型－多发于成人，占HL的25%,预后较差４淋巴细胞消减型－最少见，不到5%，多见男性，预后差NHL的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中非霍奇金淋巴瘤滤泡型淋巴瘤CD20CD3CD10BCL-2形态特点

生发中心细胞

中心细胞/中心母细胞

滤泡免疫表型

surfaceIg +CD19,20,22,79a +BCL-2 +CD10 +/-Bcl-6 +CD5 -遗传学特征t(14;18)BCL-2重排临床特点

成人；惰性

黏膜相关型节外边缘区B细胞淋巴瘤形态特点

小中心细胞样细胞

单核细胞样B细胞

浆细胞免疫表型surfaceIg +CD19,20,22,79a +CD5,10,23 -遗传学特征t(11;18)trisomy3临床特点

结内和结外

惰性

自身免疫疾病

胃炎：幽门螺杆菌trisomy3弥漫性大B细胞淋巴瘤IBCBCD79CD20B-ana形态特点

大细胞

有核仁

弥漫免疫表型surfaceIg +/-cytoplasmicIg -/+CD19,20,22,79a +CD30 -/+CD5,10 -/+遗传学特征t(14;18)

BCL-6

重排/突变临床特点

成人>儿童

侵袭性伯基特淋巴瘤形态特点

弥漫

中等大母细胞

嗜碱性胞浆”星空现象”免疫表型surfaceIgM +CD19,20,22,79a +CD10 +CD5,23 -Ki-67 >90%endemic:EBVpositive遗传学特征t(2;8),t(8;14),t(8;22)

c-myc

重排临床特点

儿童>成人

侵袭性

可治愈

地方性和非地方性

或许与HIV有关

无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，其次为腋下淋巴结肿大如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚至产生尿毒症临床表现淋巴结肿大邻近器官压迫图:红圈示颈部淋巴结肿大图:胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大有些病例以不明原因持续或周期性发热为主要起病症状盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HD患者全身症状肝脾肿大，胃肠道病变胸腔内病变皮肤损害图:箭头所示为皮肤T淋巴细胞性淋巴瘤,表现为皮脂膜炎样皮损结外病变结外淋巴瘤的发生部位

胃肠道（42.9%）鼻咽部（19.8%）皮肤（9.9%）肺、纵隔（5.5%）神经系统（3.3%）其它：内分泌腺、骨骼、生殖器官、腮腺、骨髓其他（肾脏、神经系统、泌尿生殖系统病变

及乳腺等）实验室检查

病理学检查血液学检查影像学检查染色体与分子学检查

病理学检查病理检查的结果是诊断淋巴瘤的唯一依据合理的取材。高质量的切片。有经验，并具有批评眼光的病理学家。充满合作愿望的，不轻信的临床医师。

—Lenner对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能；不明原因发热；实体器官的占位；主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查；详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或明确诊断；病理学诊断：淋巴结/组织器官穿刺与活检

诊断标准淋巴结炎淋巴结结核肿瘤转移性淋巴结肿大发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺真菌病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热及结缔组织病等鉴别鉴别诊断

淋巴瘤是一组质性疾病,病理学上可分为多种亚型;同一亚型的治疗反应与预后也可能有很大不同。因此，在淋巴瘤确诊后要进一步作出临床分期和预后判断，并根据亚型的特殊生物学行为制订个体化治疗方案。

分期仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。HL的分期能很好的反映病变的程度及范围NHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性淋巴瘤的分期(AnnArbor,1966)I期病变仅限于一个淋巴结区II期病变累及横膈同侧2个或更多的淋巴结区III期横膈上下皆有病变IV期一个或多个结外器官广泛受累,

或有肝脏或骨髓受累淋巴瘤的分期(AnnArbor,1966)StageIStageIIStageIIIStageIV淋巴结区域图国际淋巴瘤预后指数（IPI）因素

-NHL相关因素预后好预后不良年龄

60岁>60岁分期Ⅰ、Ⅱ期或Ⅲ、Ⅳ期结外侵犯部位数0、1或>1体能分级0，1或2，3，4

（ECOG标准）LDH正常增高表ECOG体能分级标准（PS）级别体能状态0正常生活1有症状、不需卧床，生活自理250%以上时间不需卧床，偶需照顾350%以上时间需卧床，需特殊照顾4卧床不起

国际淋巴瘤预后指数(IPI）预后分级不良因素低危0，1低中危2中高危3高危4，5治疗

化疗放疗手术切除生物治疗放免治疗其他:免疫调节信号通路激酶抑制剂干细胞移植疗效评估可测量病灶和不可测量病灶的定义疗效评估疗效评估疗效评估疗效评估疗效评估三年后治疗前治疗后

近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。早期HD治愈率近90%。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。既往霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，因其远期副作用及高复发率现以短期化疗为主，放疗为辅。单克隆抗体的应用为难治复发患者带来生机。治疗霍奇金淋巴瘤直线加速器剂量：根治剂量45Gy/4～6周预防剂量40Gy/4～5周放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野次全淋巴结照射，全淋巴结照射韦氏环野，受累野注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍，放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要特别注意保护肺肾等重要器官HL的放疗受累野

单颈野肿瘤侵犯范围：一侧颈部和（或）锁骨上淋巴结，但无耳前淋巴结纵膈野肿瘤侵犯范围：纵隔和（或）肺门淋巴结腹主动脉旁野肿瘤侵犯范围：腹主动脉旁淋巴结单侧盆腔野肿瘤侵犯范围：一侧腹股沟/股三角/髂外淋巴结，任何一组或多组淋巴结受侵时，均采用同一照射野。诱导化疗

ABVD:阿霉素+博来霉素+长春花碱+氮烯咪胺IA-IIA:2-4疗程III-IV:6疗效

诱导缓解率：70%-80%

HL的化疗HL二线治疗：姑息化疗+ASCT化疗方案CR(%)PR(%)ORR

(%)DHAP1216788ESHAP2,3413273501767吉西他滨/苯达莫司汀/长春瑞滨4731083GVD5195170ICE6265888IGEV753.827.581.3复发难治经典型霍奇金淋巴瘤的二线治疗姑息化疗方案的有效率显著影响ASCT的预后1.JostingA,etal.AnnOncol2002;13(10)1628-35.2.AparicioJ,etal.AnnOncol1999;10(5):593-5.3.LabradorJ,etal.AnnHematol2014;93(10):1745-53.4.SantoroA,etal.JClinOncol.2016;34(27):3293-9.5.BartlettN,etal.AnnOncol2007;18(6):1071-9.6.MoskowitzCH,etal.Blood2001;97(3):616-23.7.SantoroA,etal.Haematologica2007;92(1):35-41.8.SirohiB,etal.AnnOncol2008;19(7):1312-9.ASCT前二线化疗达CR/PR与耐药患者在接受ASCT后的生存比较8P<0.0001P<0.0001从传统治疗到靶向治疗-ADC抗体偶链药物CD30于即被1985年发现存在于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤表面，然而针对CD30的非偶联抗体cAC10其临床活性甚微而细胞毒药物因为其毒性过强亦不可以单独应用，Brentuximabvedotin通过偶联细胞毒制剂增加了临床活性，同时避免了过高的毒性反应2011年获批治疗自体移植失败的HD,总有效率高达75%ExpertRev.Hematol.6(4),361–373(2013)J.Clin.Oncol.25(19),2764–2769(2007).Br.J.Haematol.146(2),171–1792009).维布妥昔单抗与膜表面的CD30特异性结合4维布妥昔单抗-CD30复合物快速被内吞并转运至溶酶体1连接桥降解后释放MMAE2细胞周期停滞和细胞凋亡特异性高效杀死表达CD30的肿瘤细胞及基质细胞3活化抗肿瘤免疫反应，造成肿瘤细胞免疫原性死亡，克服肿瘤细胞抗药性5,6,7连带杀死旁邻CD30-细胞2MMAE具有膜通透性，能够对旁邻CD30-细胞也发挥细胞毒活性免疫检查点抑制剂恢复T细胞抗肿瘤活性免疫检查点阻滞RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-17781.阻断PD-1与PD-L1的结合2.恢复T细胞功能3.肿瘤细胞凋亡PD-1抑制剂活化的T细胞肿瘤TCR信号1MHCPD-L1肿瘤细胞抗体阻断PD-1(如信迪利单抗)或其配体恢复T细胞抗肿瘤活性PD-1与化疗和靶向治疗不同，

肿瘤免疫治疗拥有独特的作用靶点4.ShekarianT,etal.Mutagenesis.2015Mar;30(2):205-11.5.杨何,等.中国临床药理学与治疗学,2016,21(9):1074-1080.化疗和靶向治疗肿瘤免疫治疗主要以肿瘤细胞为靶点大多通过直接杀伤肿瘤细胞起效以免疫细胞为靶点通过增强抗肿瘤免疫反应起效肿瘤细胞T细胞肿瘤细胞作用靶点作用靶点大多数肿瘤可产生抗药性，导致这些药物仅在短期内有抗肿瘤效应，治疗获益有限。可带来长期的持续的临床获益免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”2.李汉忠,等.协和医学杂志.2018;9(4):289-294.8.MellmanI,etal.Nature.2011Dec21;480(7378):480-9.活化性因子抑制性因子油门脚刹和手刹汽车

>80%的cHL患者的肿瘤细胞表面存在PD-L1高表达1经典型霍奇金淋巴瘤R-S细胞PD-L1的高表达复发难治经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新纪元>80%PD-L1高表达1.PanjwaniPK,etal.HumPathol2018;71:91-99.2.AnsellSM,etal.ClinCancerRes.2016.HL≥三线治疗：新药新希望复发难治经典型霍奇金淋巴瘤的治疗类型药物CR(%)ORR(%)中位PFS中位OS抗CD30抗体Brentuximabvedotin134755.6个月22.4个月PD-1抑制剂Nivolumab2166914.7个月1年OS率:92%Pembrolizumab322.4696个月PFS率：72.4%6个月OS率：99.5%信迪利单抗433.780.418个月-mTOR抑制剂依维莫司58.845.68个月未达到免疫调节药物来那度胺62.6194个月20个月HDAC抑制剂Panobinostat74276.1个月1年OS率:

78%Mocetinostat8110mg:9%；85mg:0%110mg:35%；85mg:21%--双功能基烷化剂苯达莫司汀933535.2个月36个月1.YounesA,etal.JClinOncol2012;30:2183-2189.2.ArmandP,etal.JClinOncol2018;36(14):1428-1439.3.ChenR,etal.JClinOncol2017;35(19):2125-2132.

4.第15届中华医学会全国血液学学术会议，论文编号10892355.JohnstonPB,etal.ExpHematolOncol2018;7:12.6.FehnigerTA,etal.Blood2011;118(19):5119-25.

7.YounesA,etal.JClinOncol2012;30(18):2197-203.

8.YounesA,etal.LancetOncol2011;12(13):1222-8.

9.MoskowitzAJ,etal.JClinOncol2013;31(4):456-60.PD-1抑制剂在复发难治CHL(≥3线)的PFS长达近15个月复发难治经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新纪元*包括一项来那度胺联合环磷酰胺节拍化疗的研究，纳入16例HL患者，1例患者CR(6.3%)，ORR为38%，中位PFS为7个月，中位OS为19个月。1.AnastasiaA,etal.BrJHaematol2014;166(1):140-2.2.CorazzelliG,etal.BrJHaematol2013;160(2):207-15.3.GhesquièresH,etal.LeukLymphoma2013;54(11):2399-404.4.MoskowitzAJ,etal.JClinOncol2013;31(4):456-60.5.JohnstonPB,etal.AmJHematol2010;85(5):320-4.6.JohnstonPB,etal.ExpHematolOncol2018;7:12.7.RuedaA,etal.ActaOncol2015;54(6):933-8.8.BöllB,etal.BrJHaematol2010;148(3):480-2.9.FehnigerTA,etal.Blood2011;118(19):5119-25.10.RuedaA,etal.ActaOncol2015;54(6):933-8.11.YounesA,etal.JClinOncol2012;30(18):2183-9.12.ChenR,etal.Blood2016;128(12):1562-6.13.ArmandP,etal.JClinOncol2018;36(14):1428-1439.14.79.35.2-106.2-94-7PD-1抑制剂13抗CD30-ADC11,12苯达莫司汀1-4依维莫司5-7来那度胺8-10*复发难治CHL(≥3线)的PFS（月）ConnorsJM,etal.NEnglJMed.2018;378:331-44ECHELON-1:CD30单抗替代博来霉素

维布妥昔单抗一线治疗晚期霍奇金淋巴瘤ECHELON-1研究设计筛选CT/PET1:1随机化(N=1334)ABVDx6疗程(n=670)A+AVDx6疗程(n=664)维布妥昔单抗:1.2mg/kg静脉输注

第1&15天治疗结束CT/PET随访前36个月每3个月，随后每6个月进行一次直到研究结束第2疗程结束PETDeauville5;可由医生选择其他治疗方案(非改良PFS事件)开放标签，随机，III期试验，维布妥昔单抗+AVD对照ABVD作为一线治疗1334例晚期HL患者纳入标准：年龄≥18岁;经典HLIII或IV期;ECOGPS(0,1，或2);可衡量的疾病;肝肾功能正常ConnorsJM,etal.NEnglJMed.2018;378:331-44;ECHELON-1:

A+AVD方案对照ABVD方案显著改善患者的mPFSIRF评估与INV评估具有91%的一致性A+AVD对照ABVD显著减少了改良进展事件数IRF评估(82.1%vs.77.2%;P=0.035)，INV评估(81.0%对74.4%;P=0.006)MonthssincerandomisationMonthssincerandomisationmPFSperIRFmPFSperINVConnorsJM,etal.NEnglJMed.2018;378:331-44;ECHELON-1:

A+AVD对照ABVD降低27%的死亡风险A+AVD对照ABVD降低27%的死亡风险

(2年OS率:96.6%vs94.2%;HR=0.73[95%CI:0.45–1.18])2-yearOSestimates(95%CI):A+AVD96.6(94.8–97.7);ABVD94.2(92.0–95.9)HR:0.728(95%CI:0.448–1.184)Log-ranktestP-value:0.199Numberofevents:A+AVD,28;ABVD,39MonthssincerandomisationProbabilityofOS在IV期患者中，A+AVD较ABVD降低了49.3%的死亡风险(2年OS率:97.4%vs.93.4%;HR:0.507[95%CI:0.265,0.971];P=0.037)ConnorsJM,etal.NEnglJMed.2018;378:331-44.ECHELON-1:

A+AVD较ABVD降低严重、不可预测和致命的肺毒性风险Patients,%ECHELON-1:肺毒性增加维布妥昔单抗，去除博来霉素，降低了HL一线方案肺毒性的发生率，包括整体安全性人群和各亚组人群(IV期，结外受累，≥60岁)方案中去除博来霉素对老年患者来说尤为重要，因为与年轻患者病人相比，老年患者发生肺毒性的风险更高NHL的治疗病理分型病变分期与预后相关的因素（IPI或FLIPI）脏器功能是否是移植候选者1979年Rosenberg等根据组织学特点、治疗效果和与预后，临床上将NHL分为两大类：

惰性淋巴瘤（滤泡淋巴瘤，慢淋，边缘带B细胞淋巴瘤）

侵袭性淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，伯

基特淋巴瘤）

根据病理组织类型选择不同的化疗方案低度恶性组：I、II期放疗后可无复发，30%达到治愈

III+IV期患者中数生存时间也可达10年。且部分患者有自发性肿瘤消退，晚期无症状者定期密切观察有治疗指征开始治疗

近年来脱离化疗的免疫治疗凸显疗效NHL治疗方案选择中度恶性组：采用以CHOPR(环磷酰胺/阿霉素/长春新碱/泼尼松利妥昔单抗）为主的化疗方案，在全身症状控制后，给可予巨大肿瘤所在区域的辅助放疗。高度恶性组：应以化疗为主，可以联合自体干细胞移植。化疗方案为强化诱导。淋巴母细胞性淋巴瘤，采用白血病样治疗方案。中高度恶性淋巴瘤IPI>2均可序贯自体移植作为巩固治疗难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同类化疗方案治疗经2个以上疗程无效者，或缓解后复发，原则上应联合化疗采用二线方案，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷，然后序贯自体或异基因移植作为挽救治疗生物治疗生物治疗在NHL治疗中有一定地位。人鼠嵌合单抗（如CD20,美罗华）治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效，与化疗合用，维持治疗，移植中体内净化。近来全人源化单抗和双特异性抗体或单抗携带放射性元素内放疗优化了单抗的疗效。B细胞淋巴瘤的治疗靶点SYKPI3KBTKPLCyLynsIgCD79a/bAKTNFκBERKCD19BCL2MCL1IAPsCCLsIL-4SDF1CD23CD20CD37Antibodies:mAB37.1,Tru-016(CD37)Blinatumomab(CD19/CD3)XmAb5574(CD19)HCD122(CD40)Obinutuzumab(CD20)Microenvironmentmodulation:Lenalidomide(IMiDs)CXCR4antagonistsApoptosismachinery:SMAC-mimeticsObatoclaxGX15-070AT-101,ABT-199NFATCD40Tcell–CLLinteraction:Lenalidomide(IMiDs)CAR(CD19)GvLeffect(allo-SCT)MutantTP53Aberrantp53:PRIMA,RITAHDACinhibitorsSignaltransductioninhibitors:Ibrutinib(BTK)Idelalisib,IPI-145(PI3K)Fostamatinib(Syk)LC-1,17-DMAG(NFκB)A-443654,GSK690693(Akt)VEGFCXCsTcellCDKsCDKinhibitors:FlavopiridolSCH727965Classicaltreatment:ChemotherapyAdaptedfromZenzT,etal.NatRevCancer.2010自从1977年Rodrigue等报告CHOP方案治疗NHL取得92%的有效率（66%完全缓解率）以来，近三十年间CHOP始终是NHL的首选治疗方案。

单克隆抗体的发展历史保罗·埃尔利希（PaulEhrlich，1854年3月14日－1915年8月20日）利妥昔单抗-人鼠嵌合型抗体Intravenouslyadministeredrituximabapprovalin1997bytheUSFda,in1998bytheEuropeanMedicinesAgencyforrelapsed/refractoryindolentNHL.ApprovalsforuseinCLLfollowedin2009and2010…Milestone

现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者长期生存改善不明显。随着造血干细胞移植技术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶段。一般来说年龄<65岁，一般状况尚好，无重要脏器严重功能损害，无严重或未控制的感染，无严重药敏史等，均可进行自身或异基因造血干细胞移植造血干细胞移植INDICATIONSFORBLOODANDMARROWTRANSPLANTATIONINNORTHAMERICA2002

TRANSPLANTS4,50005001,0001,5002,000Allogeneic(TotalN=7,200)Autologous(TotalN=10,500)2,5003,0004,0003,500Breast

CancerNHLMultiple

MyelomaAMLALLCMLMDS/

Other

LeukemiaCLLOther

CancerNeuroblastomaHodgkin

DiseaseNon-

Malignant

Disease7自体移植适应症治疗复发/难治的惰性NHL治疗化疗敏感复发的侵袭性NHL侵袭性高危NHL的一线巩固治疗侵袭性NHL诱导化疗CR后的巩固治疗（LNH87-2研究）HaiounC,JClinOncol2000,16:3025-3030注：巩固化疗后复发59例，其中ASCT解救者21例，8年OS为36%；未行ASCT解救者38例，8年OS为8%。

主要用于有骨髓浸润者初治、耐药的中、高度非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及AHSCT复发者异基因移植（Allo-HSCT）适应证异基因移植治疗难治复发33例MCL患者移植物抗肿瘤的作用（GVT)NHL主要亚型的治疗建议：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)各年龄发病,40-65岁为发病高峰临床表现多样1/3以颈部淋巴结肿大起病

40%腹腔淋巴结肿大结外受累60%

消化道,腺体,肝,骨髓,肺,中枢…50%临床分期III/IV期

40-60%伴有LDH升高/B症状100806040200R+CHOP21（n=202）CHOP21（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP显著提高CR/CRuCR+CRu（%）CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:3741弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗方案-RCHOPGELALNH98-5：60岁初治侵袭性淋巴瘤（DLBCL）随访10年时，8×R+CHOP使OS提高16%(n=202)(n=197)CoiffierB,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009;114:374153%35%GELALNH98-5：长生存数据更新100806040200生存率(%)0 2 4 6 8 10年80.0%(95%CI:75.3%-83.9%)90.1%(95%CI:86.4%-92.9%)R-CHOP样(n=413)CHOP样(n=410)p=0.0004MichaelPfreundschuh,EvelynKuhnt,LorenzTrümper,etal.LancetOncol2011;12:1013–22MInT研究证实

美罗华®-CHOP样显著延长患者六年OSMInT研究是18个国家专家组成的美罗华®国际多中心临床试验，比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效的随机III期临床研究。1机体与预后IPI评分

NCCN-IPI改良IPI评分R-IPI2肿瘤与预后蛋白表型BCR通路DoubleHit肿瘤微环境3原发部位原发部位与预后睾丸原发中枢原发

DLBCL分层治疗改善R-CHOP一线治疗的策略增加化疗药物强度和给药密度（R-DA-EPOCH,R-CHOP14，R-ACVBP…）增加美罗华给药密度一线自体干细胞移植的应用

CALGB50103N=69例年龄：23-83岁，中位58岁CR：84%；PR：15%WilsonWH,etal.Haematologica.2012;97:758低危/低中危87%高中危92%高危54%低危/低中危85%高中危85%高危43%低危/低中危95%高中危92%高危43%PFSEFSOSR-DA-EPOCH方案可提高中高危患者生存3年PFS3年OSR-DA-EPOCH14vsR-DA-EPOCH21(西班牙回顾性研究)Garcıa-SuarezJ,etal.BrJHaematol.2013,160:510单中心n=47aaIPI2-318-70y95%74%95%74%▪年龄18~60岁，aaIPI≥2分▪共6~8疗程▪中位随访70个月▪入组159例患者5年PFS5年OSR-CHOEP1475%79%R-CHOP1453%63%P值.02.04R-CHOEP14vsR-CHOP14(丹麦回顾性)R-CHOEP14能提高年轻高中危、高危患者生存GangAO,etal.12thICMLPFSOS老年DLBCL提高美罗华给药密度-SMARTER-R101美罗华给药时间(天):CHOP给药时间(天):美罗华给药时间(天):CHOP给药时间(天):弥漫大B细胞淋巴瘤61-80岁N=190SMARTE-R-CHOP-14试验组(n=190)美罗华375mg/m2×8个周期CHOP-14×6个周期，每2周为1个周期RICOVER-60研究对照组(n=306)美罗华375mg/m2×8个周期CHOP-14×6个周期，每2周为1个周期PfreundschuhS,etal.ASH2011;Abstract592(oral)SMARTE-R-CHOP-143年临床结果尽管SMARTE-R-CHOP-14的患者基线预后不及RICOVER-60的患者，但3年观察到临床结果两者相似预后不良的患者中，SMARTE-R疗效更佳102全部患者预后不良(IPI3-5)SMARTE-R%RICOVER-60%差别%SMARTE-R%RICOVER-60%差别%EFS67.566.51.068.953.615.3PFS73.273.20.073.059.913.1OS81.478.13.377.967.110.8EFS:无事件生存率；PFS:无进展生存率；OS:总生存率PfreundschuhS,etal.ASH2011;Abstract592(oral)美罗华年代-一线移植缺乏随机对照研究，与历史常规化疗相比有生存优势但强化诱导治疗后是否还需要一线移植？美罗华年代一线移植-美国加拿大SWOG9704CHOPR*1(n=125)化疗缓解者随机分组(n=253)18-65岁；aaIPI2-360%RCHOP*5CHOPR*3(n=128)TBI/CY;BEAM方案预处理干细胞回输共8疗程，停药观察StiffJetal.NEnglJMed.2013,31;369(18):1681–1690美罗华年代一线移植-美国加拿大SWOG9704巩固化疗组48%复发,其中47%接受挽救化疗二线移植；移植组22%复发PFSOS美罗华年代一线移植-美国加拿大SWOG9704IPI高危者一线移植受益更明显5-yearOSGCBnon-GCB76%34%Germinal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGCB型ABC型OS比较RosenwaldNEJM2002

肿瘤与预后生物学特征指导治疗

GCBvsABC(NonGCB)与DLBCL的预后免疫组化：GCBCD10+;ABCCD10-BCL6MUM1+或CD10-BCL6-MUM1-ABC来源DLBCL-新药新途径-BCR通路伊布替尼硼替佐米新药联合-硼替佐米联合RCHOPRCHOP+X/Y初治DLBCLn=40中位年龄：63岁（23-87）IPI3-5：49%B+RCHOP万珂：1.3mg/m2d1,4ITT：ORR:88%CR:75%可评价患者：ORR:100%CR:86%2年OS:70%;PFS:64%GCBvsNon-GCB无差异RuanJ,,etal.JClinOncol2010，29:690-697神经系统副作用：64%多为二级，69%可逆R2CHOP-来那度胺联合RCHOPRCHOP+X/Y梅奥单中心前瞻研究R:25mgd1-10RCHOP21N=64;中位年龄：64;中高危：51%ORR:98%CR:80%ABC来源：2年PFS60%VS28%OS:83%VS46%(历史对照）P<0.001NowakowskiSetal.JClin

Oncol.

2015Jan20;33(3):251-7口服BTK抑制剂伊布替尼单药治疗R/RDLBCLRCHOP+X/Y滤泡型淋巴瘤

目前本型III-IV期尚无法治愈；病理Ⅰ或Ⅱ和IIIa级，根据病变广泛程度选择化疗

放疗；病理Ⅲb级则与弥漫大细胞淋巴瘤治疗相同。Ⅰ～Ⅱ期的Ⅰ、Ⅱ级FL给予放疗免疫治疗；辅以化疗提高PFS并不增加总生存率。滤泡性淋巴瘤-病理分级滤泡型淋巴瘤

Ⅲ～Ⅳ期的Ⅰ、Ⅱ、IIIa级FL或II期有巨大包块者有以下指征时给予免疫化疗可以辅助局部放疗。治疗指征巨大肿瘤伴有临床症状脏器功能受累继发性血细胞减少6个月内持续进展滤泡性淋巴瘤国际预后指数

FLIPI-1和FLIPI-2参数FLIPI-1FLIPI-2得分淋巴结受累>4个淋巴结区域淋巴结最长径>6CM1年龄≥60岁≥60岁1血清标记物LDH升高β2-微球蛋白升高1分期晚期(Ann

Aarbor分期III~IV期)骨髓侵犯1

血红蛋白<120g/L<120g/L1CHOP为标准方案，增加美罗华可提高总反应率和无进展生存率。苯达莫斯汀联合R

滤泡淋巴瘤诱导化疗晚期高负荷FL治疗选择HTB-FL利妥昔单抗联合化疗为最佳诱导治疗R：利妥昔单抗MarcusR,etal.JClinOncol2008;26:4579-4586.HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725-3732.HeroldM,etal.JClinOncol2007;25:1986-1992.SallesGBlood

2008；15;112(13):4824-31.比较一线化疗vs化疗+利妥昔单抗治疗晚期FL患者的III期研究研究方案患者数ORR(%)CR(%)终点OS(%)Hiddemannetal(2005)CHOPR-CHOP205223909617203y-TTF50%3y-TTF75%86(3y)95(3y)Heroldetal(2007)MCP+IR-MCP+I96105759225504y-PFS40%4y-PFS71%74(4y)87(4y)Marcusetal

(2008)CVPR-CVP15916257811041TTP15月TTP34月77(4y)83(4y)Sallesetal(2008)CHVP+IR-CHVP+I183175859434635y-EFS37%5y-EFS53%79(5y)84(5y)免疫化疗时代

TTP显著改善未转化为OS显著提高StiLNHL1-2003研究：R-CHOPvsB(苯达莫司汀）-R治疗

惰性NHL的非劣效性研究前瞻性，多中心，随机，开放，非劣效性研究RummelMJ,etal.Lancet2013,381(9873):1203-10.>18岁WHOPS≤2新诊断的III-IV期惰性或套细胞淋巴瘤苯达莫司汀+利妥昔单抗(n=274)R-CHOP(n=275)R分层：组织学类型主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR，CR，急性或延迟毒性事件，OS，至再次抗淋巴瘤治疗，EFSB-R(n=261)R-CHOP(n=253)中位年龄(岁)(范围)<60岁/61-70岁/>70岁(%)64(34-83)36/41/2363(31-82)36/42/23分期：II/III/IV期(%)3/19/774/19/78组织学(%)

滤泡/套细胞

边缘区/淋巴样浆细胞

小淋巴细胞/低等级，未分类53/1814/84/355/1912/84/2B-R(n=261)R-CHOP(n=253)IPI>2个危险因素3735FLIPI

(%)

低危(0-1个危险因素)

中危(2个危险因素)

高危(3-5个危险因素)124146193148StiLNHL1-2003研究：所有患者的缓解情况B-R(n=261)CHOP-R(N=253)P值ORR92.7%91.3%CR39.8%30.0%0.021SD2.7%3.6%PD3.5%2.8%RummelM,etal.ASCO2012;abstrLBA3StiLNHL1-2003研究：FL患者的PFS

BR治疗FL患者PFS显著优于R-CHOP0.00.20.40.60.81.001224364860728496B-R未达到（22-not）CHOP-R40.9mPFS(月)HR(95%CI)：0.61(0.42-0.87)P=0.0072时间(月)PFSRummelMJ,etal.Lancet2013381(9873):1203-10.中位随访5年StiLNHL1-2003研究：血液学毒性治疗组1级，n(%)2级，n(%)3级，n(%)4级，n(%)3-4级，n(%)白细胞CHOP-RB-R13(5)52(19)39(15)80(30)110(44)85(32)71(28)13(5)181(72)98(37)中性粒细胞CHOP-RB-R6(2)30(11)19(8)61(23)70(28)53(20)103(41)24(9)173(69)77(29)淋巴细胞CHOP-RB-R12(5)14(5)72(29)38(14)87(35)122(46)19(8)74(28)106(43)196(74)血红蛋白CHOP-RB-R115(46)102(38)84(33)44(16)10(4)6(2)2(<1)2(<1)12(5)8(3)血小板CHOP-RB-R89(35)104(39)20(8)19(7)11(4)15(6)5(2)2(<1)16(6)13(5)RummelMJ,etal.Lancet2013381(9873):1203-10.StiLNHL1-2003研究：非血液学毒性B-R(n=261)患者例数CHOP-R(n=253)患者例数P值脱发-+++<0.0001感觉异常1873<0.0001胃炎1647<0.0001皮肤反应(红斑疹)42230.0122过敏反应(皮肤)40150.0003感染性并发症-败血症96112780.00250.0190研究结论：BR治疗FL患者PFS显著优于R-CHOP治疗BR治疗耐受性优于R-CHOPRummelM,etal.ASCO2012;abstrLBA3来那度胺的作用机制Lenalidomide20mgDays1-21;canincreaseto25mg;reductionspermitted123456789101112Rituximab375mg/m2weeklyx4(Cycle1)thenDay1ofCycles4,6,8,10PET/CTatbaseline,weeks10,24,52ThenCT/MRIchest/abdomen/pelvisevery4monthsx2years,thenevery6monthsuntilprogressionforupto10yearsResponseassessedbyinvestigatoraccordingtoIHPcriteria–nocentralreviewofPETimagingMonitoredfortoxicityweeklyduringcycle1,thenmonthlyduringlenalidomide,thenatrestaging.来那度胺为免疫调节剂

免疫治疗（摆脱化疗）R2（美罗华+来那度胺）

1cycle=28days,12cyclesplannedCycle#FowlerNH.Lancet

Oncol.

2014;15(12):1311-887%11%67%22%23%57%63%27%59%25%R2治疗惰性B细胞淋巴瘤近期有效率100806040200ResponseRate,%ORR98%ORR89%ORR80%ORR90%ORR85%FL(n=46)MZL(n=27)SLL(n=30)Allevaluablepatients(n=103)ITTpopulation(n=110)CRPRFowlerNH,etal.LancetOncol.2014,15:1311-1318.R2一线治疗惰性B细胞淋巴瘤长期疗效NA,notavailable.MedianPFSfortheentirecohortwas53.8months(95%CI,50.6–NA)AtthecompletionoftherapynearlyallFLptsdemonstratedmolecularresponsewiththeabsenceofdetectableBCL-2byPCR44(98%)werePET-positivepriortotherapyAftertreatment,42(93%)patientswerePET-negative27PatientsatRisk232319161085510Probability1.00.80.60.40.20Time(months)0612182430364248546095%CIPFSMedianPFS:53.8monthsMZL30PatientsatRisk262419151172100Probability1.00.80.60.40.2095%CIPFSTime(months)06121824303642485460MedianPFS:40.4monthsSLL46PatientsatRisk464340362920141020Probability1.00.80.60.40.20Time(months)0612182430364248546095%CIPFSMedianPFS:notreachedFL(medianfollow-up40.6months)FowlerNH,etal.LancetOncol.2014,15:1311-1318.MDAnderson单中心R2一线治疗FL长期随访NCT00695786中位随访103m中位治疗6个月（3-18个月）时，ORR达到95%，CR率达到86%既往免疫化疗(RCHOPFCR)8年PFS50%8年OS80%不良事件：R-chemo组4级中性粒细胞减少发生多于R2(31%vs8%)，粒缺性发热更多见(7%vs2%),相比R2组，更多的患者接受了生长因子治疗(68%vs23%),恶心，呕吐，神经性疾病，脱发化疗组更多见；R2组皮肤反应，燃瘤反应以及腹泻更常见；R2和R-化疗一样有效且显示更低的血液学毒性

R2vsRCHOP治疗初治晚期FL三期研究

ORR:61%vs65%R2和R-化疗组继发第二肿瘤7%vs

10%两组Richer转化<1%NEnglJMed2018;379:934-47FL新药NewDrugPatientNORRCRPFSAuthorEpratuzumab(CD22单抗）+RFL(R/R)4154%FLIPI0-1：85%24%13.4mCR:29.1mLeonardJP2008Bortezomib（蛋白酶体抑制剂）+RvsRHighriskFL(R+R)1039859%vs37%13%vs6%9.5mvs6.7mZinzaniPL2012Vorinostat（表观遗传学）+RFL(New+R)6+22New:67%R/R:46%New:67%R/R:36%>29.2mvs18.8mChenR2015Temsirolimus（mTOR抑制剂）FL(R/R)3953.8%25.6%12.7mSmithSM2010Idelalisib（Pi3K抑制剂）FL2y内复发4656.7%13.5%11.1mGopalAK2015Navitoclax(Bcl2抑制剂）+RFL(R/R)1475%56%11mRobertsAW2015Pidilizumab(PD-1抗体)+RFL(R/R)2966%(肿瘤消减者占88%）52%18.8mWestinJR2014Ibrutinib（btk抑制剂）+BRFL(R/R)1490%50%NRMaddocksK2015CD47单抗+RFL(R/R)美罗华耐药771%43%NA2018双特异性抗体的优势1，对患者来说，只需吃一种药物就可代替以前的两种药物，同时副作用更小，注射的次数更少。2，对医药公司来说，只需研发、生产一种药物就可代替以前的两种药物，药物上市的速度更快。3，双特异性抗体将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，增强其细胞毒性4，特异性抗体可以同时识别两种分子，提高了抗体的选择性和功能性亲和力，改善了药物的安全性和有效性，两种分子可以有各自组合抗体双特异性抗体双抗的优势双特异性抗体的挑战、创新与突破CrossMAb

技术——“乐高”10个不同的抗体，只有1个是目标抗体Knobs-and-holes”（杵臼结构）新抗体从原来的10个变成4个解决Fc部分错配问题只产生1个目标抗体挑战突破Fab抗体臂的功能区互换技术，重链的CH1结构域与轻链相应的CL结构域进行交换，以促使轻链正确配对全人源双特异性抗体REGN1979-RegeneronRegeneron在C3一条重链的Fc区引入突变来解决HC/HC的错配问题，并使用共同的轻链来解决LC/HC错配问题。这类双特异性抗体包含两个相同的轻链和两个不同的重链至少25％的患者中发生的最常见的TEAE是发热、寒战、细胞因子释放综合征（CRS）、疲劳、C反应蛋白增加、贫血、低血压、输注相关反应（IRR）和恶心。IRR和CRS事件的严重程度通常为轻度至中度，并且均未导致试验中断。134T细胞淋巴瘤T细胞非霍奇金淋巴瘤异质性强T细胞淋巴瘤临床异质性通常惰性结外表现蕈样肉芽肿皮肤CD30阳性淋巴增殖性疾病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤原发皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴瘤通常侵袭性结内表现血管免疫母T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤（alk+，alk-）外周T细胞淋巴瘤，非特指型成人T细胞淋巴瘤/白血病通常侵袭性结外表现结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型单型性亲上皮肠道T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤EBV阳性儿童淋巴增殖性疾病原发皮肤

T细胞淋巴瘤原发皮肤CD8阳性细胞毒T细胞淋巴瘤通常白血病样表现幼淋细