肿瘤的内科治疗(安医大)

肿瘤的内科治疗安徽医科大学第一附属医院张贤生教授肿瘤内科的历史发展概况：1943年氮芥、1950年代氟尿嘧啶，1960年代环磷酰胺,1970年代铂类，阿霉素，1980,1990年代三代化疗药物（紫杉类，吉西他滨，长春瑞滨，伊立替康等），21世纪：分子靶向治疗细胞周期动力学细胞周期：细胞经过生长和分裂而完成增殖的全过程M期：有丝分裂期S期：DNA合成期当细胞中DNA损伤时，激活凋亡基因，使进入增殖周期的细胞停留在G1→S期，容许细胞修复DNA避免突变。如果损伤严重时，细胞则走向凋亡。

细胞周期动力学细胞周期：细胞经过生长和分裂而完成增殖的全过程M期：有丝分裂期S期：DNA合成期细胞周期蛋白CyclinCDKCDKI：负调节Rb，P53Cyclin/CDK：驱动细胞周期以往的研究认为细胞周期过程中不同的蛋白主使不同的功能，从而使细胞正常完成分裂过程。实际上后来发现，没有任何一种蛋白是细胞周期必需蛋白，包括所谓的必需蛋白CyclinD1，因此认为细胞周期中许多蛋白功能之间存在overlapping，因此也有人认为细胞周期是网络的调节，但这一切都只看到细胞周期的表象。2005年8月26日出版的Cell上一篇文章揭示了细胞周期的调节的动力学机理。细胞周期的调控不仅仅是网络状的，而是一种震荡调控模型，是符合物理学的阻尼震荡模式这些震荡产生的根本在于，生命体要维持信号或某项活动的精确性，就必需在信号或活动的运行过程中不断地通过反馈和负反馈进行修正，使其处于一个正确的轨道上来，这是当前系统生物学的研究的热点和重点。例如，在细胞信号转导中，一种激酶可能会有几十个，甚至几百个下游的底物，如MAPK，它能对众多的物理，化学，生理的刺激作出反应，但仅仅一个MAPK如何能保证传导信号的精确性，保真性，以及对不同的信号做出不同的反应？核心在于信号传导的时空特性，信号转导不是我们目前认为的线性的，从信号的结构上看，是具有时空特性的，从信号的特征上看，是网络调节，这种调节是符合物理学的混沌运行模型（从简易上看就是震荡模型）。什么是时空特性呢，打个通俗的比喻是，MAPK处于细胞内不同的位置，MAPK被激活的不同时间和时程，都会对下游不同的底物作出反应，这些信号分子在细胞内分布是不均匀的，是有特殊的分布特征的。而混沌特征，这几乎一切复杂生命体和物体的共同特征几个常见化疗药物名词细胞周期非特异性药物细胞周特异性药物时相特异性药物时相非特异性药物细胞毒化疗药物烷化剂抗代谢类抗生素类拓补异构酶抑制剂激素类烷化剂主要直接通过与DNA分子交联或者在DNA与蛋白之间形成交联导致细胞死亡，代表药物有氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝脲类亚硝脲类：脂溶性特点可顺利通过血脑屏障金属类抗肿瘤药物归入烷化剂：铂类抗代谢类通过干扰核酸代谢影响DNA,RNA,蛋白合成代表药物：MTX，氟尿嘧啶，替吉奥，希罗达目前口服为主要趋势大剂量MTX化疗需要CF解救抗生素类代表药物博来霉素阿霉素米托蒽醌累积性心脏毒性肺毒性微管蛋白抑制剂主要与细胞核的微管蛋白结合，阻止微管聚合和形成，令有丝分裂停止于中期。代表药物：长春碱类紫杉醇，多西他赛促进微管双聚体装配并阻止其去多聚化，使有丝分裂时纺锤体形成收到抑制拓补异构酶抑制剂抑制拓补异构酶I:CPT-11，和美新抑制拓补异构酶II：VP16VM26激素类糖皮质激素：泼尼松激素依赖性肿瘤：乳腺癌前列腺癌三苯氧胺氟他胺来曲唑抗肿瘤药物毒性反应近期毒性：骨髓抑制胃肠道反应肝功能损害肾功能损害心脏毒性肺毒性神经毒性过敏反应脱发药物外渗手足综合症远期毒性：致癌不孕不育肿瘤化疗基本原则病理诊断明确肿瘤专科医生全面评估患者病情，多学科会诊遵循循证医学证实安全有效的方案严格履行患者告知义务化疗分类根治性化疗：诱导维持强化辅助化疗尽早，4--6个月新辅助化疗姑息性化疗耐药与多药耐药研究性化疗造血干细胞支持下的大剂量化疗剂量强度：毫克/平方米.周，增加化疗杀灭率，减少耐药性发生，受困于骨髓抑制粒细胞集落刺激因爱+自身外周血祖细胞移植分子靶向药物肿瘤分子靶向治疗是干扰肿瘤发生发展所需要的特异性分子阻断癌细胞的增殖，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。该类药物可能针对单一靶点或者多靶点，目前临床证据显示针对单一靶点的药物疗效优于多靶点药物分子靶向药物的特点选择性高来源广阔疗效独特：戏剧化毒性相对较小缺点价格贵停药后易反弹在不同个体间疗效不稳定常见靶向治疗药物大分子药物：主要代表为单抗（嵌合型，人源化，全人抗体）EGFR：C225帕尼单抗曲妥珠单抗尼妥珠单抗抑制肿瘤血管生成：贝伐单抗恩度针对细胞膜分化抗原：美罗华替尹英单抗托西莫单抗阿伦单抗吉姆单抗小分子化合物PTKI：伊马替尼尼罗替尼EGFR-TKI多靶点激酶抑制剂：索拉非尼舒尼替尼达沙替尼拉帕替尼其他