2017年利尿剂抵抗的处理策略

利尿剂抵抗的处理策略中山市人民医院心血管内科CCU黄炫生心力衰竭中的心肾关系HouseAA,RoncoC.AcuteCardiorenalSyndrome.In:GilbertSJ,WeinerDE,GipsonDS,PerazellaMA,TonelliMeds.NationalKidneyFoundation'sprimeronkidneydiseases.2014.Philadelphia.ELSEVIERSauders.262-267EuroHeartJ2016,37(27):2129–22002016年ESC心力衰竭指南4适应证有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患者均应给予利尿剂（I类，C级）应用方法从小剂量开始，体重每日减轻0.5

1.0kg为宜，

病情控制后以最小有效剂量长期维持

每日体重的变化是最可靠的监测指标

2014中国慢性心力衰竭指南：

HF-REF的药物治疗——利尿剂HF-REF的药物治疗——利尿剂

5首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损噻嗪类适用于有轻度液体潴留、伴有高血压袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱保钾利尿剂利尿剂利尿剂的可能副作用JCardiovascMed2010，11:563–570利尿剂抵抗的临床意义利尿剂抵抗的定义利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，常规剂量的利尿剂不能达到理想的利尿效果。理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr常规利尿剂剂量：呋塞米<80mg/天利尿剂抵抗的发生机制襻利尿剂剂效曲线呈S形，由三部分组成利尿阈值、有效利尿、最大利尿效应。利尿剂抵抗的原因患者依从性差未按要求服药钠摄入过多药物吸收差充血性心力衰竭特发性水肿近曲小管分泌差肾衰及肾移植患者充血性心力衰竭老年人使用NSAIDs血流动力学因素低血压及休克低氧血症降压药（ACEI）利尿剂量效曲线偏移充血性心力衰竭肾病综合征肝硬化对利尿剂慢性耐受应用NSAIDs利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素)血液滤过（Ⅱb）利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）血液滤过（Ⅱb）联合应用不同种类的利尿剂AmJMed，2006，119(12A)：S26–S36联合应用不同种类的利尿剂AmJMed，2006，119(12A)：S26–S36利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）

血液滤过（Ⅱb）托拉塞米高效：利尿效果是呋塞米的2~4倍；长效：半衰期比速尿长，半衰期为3.5小时,每天可只用药1次；口服生物利用度(80~90%)高于速尿（50%)。口服和非肠道给药疗效几乎相同；极少出现“利尿剂抵抗”现象；主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。

使用其他袢利尿剂使用新型利尿剂使用新型利尿剂：托伐普坦托伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。对心衰伴低钠血症的患者能降低心血管疾病所致病死率（Ⅱb类，B级）。建议起始剂量7.5～15mg/d。利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）血液滤过（Ⅱb）呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注静脉应用利尿剂的剂量及调整利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）血液滤过（Ⅱb）利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：白蛋白JCritCare2014,29(2):253–259利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：白蛋白JCritCare2014,29(2):253–259利尿剂抵抗的处理提高胶体渗透压：甘露醇Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉点滴。该方案的起始剂量为20%甘露醇250ml+呋塞米100mg持续静脉点滴以使尿量达到30ml/小时以上，必要时可剂量加倍。初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，不易导致肾功能损害及低钠血症。TuragamMK,etal.IntJCardiol,2011,151(2):232-4利尿剂抵抗的处理提高晶体渗透压：高张盐水治疗组给予每日2次的1.4%-4.6%的高张盐水150ml+呋塞米250mg静脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。达到NYHA心功能II级后，改为口服呋塞米50-125mg,bid。高张盐水的浓度在血钠浓度＜125mEq/L、126-135mEq/L、＞135mEq/L患者分别为4.6%、3.5%及1.4-2.4%，但总容量不变。结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远期死亡率在高张盐水组也明显降低（12.9%vs23.8%，P＜0.0001）。

PaternaS,etal.AmJMedSci2011;342(1):27–37.利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）血液滤过（Ⅱb）联合应用小剂量多巴胺的利尿效果利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）

血液滤过（Ⅱb）利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松CanJCardiol2007;23(11):865-868.利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）

血液滤过（Ⅱb）尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234利钠排尿，对K+及SCr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.脑利钠肽药理作用一P>0.05P>0.05BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽

(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽

(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉

肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素BNP利尿排钠作用部位资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38BL组：速尿(1mg/kg/h)，ivd90minLow组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)血浆肾素活性血浆醛固酮浓度血浆cGMP浓度尿cGMP浓度速尿速尿+脑利钠肽资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685BNP抑制速尿对RAAS的激活随机双盲对照试验研究*与基线比较P<0.01†与基线比较P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP=肺毛细血管楔压；SVR=体循环阻力；SVI=心搏指数；CI=心脏指数HR=心率脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌P<0.05P<0.05P<0.05P<0.001ng/dL给药前给药后脑利钠肽药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑rhBNP降低左室充盈压，对心输出量、尿量和尿钠排泄也有一定疗效。有初步研究表明，与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速2016ACC/AHA心衰管理指南rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南rhBNP降低体循环及肺循环阻力，降低左心及右心后负荷，同时具有利钠排尿作用，增加心排血量，无正性肌力作用不增加心肌耗氧2016低心排血量综合征中国专家共识rhBNP并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统2014中国心衰诊断和治疗指南权威指南推荐利尿剂抵抗的处理如果利尿效果不好时，可以考虑：寻找合并症，特别是肾功能不全合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（Ⅱa）使用其它袢利尿剂或新型利尿剂持续静脉使用袢利尿剂（Ⅱa）提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水联合静脉点滴小剂量多巴胺（Ⅱb）加用泼尼松（1mg/kg/天）使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素）血液滤过（Ⅱb）心力衰竭的超滤治疗建议中华心血管病杂志，2016，44（06）:477-482理论基础利尿剂面临的挑战

约80%的ADHF患者使用利尿剂。临床的难点：利尿剂抵抗（25-30%）利尿效果不佳产生低张尿，清除钠的作用较弱电解质紊乱

神经内分泌系统激活与利尿剂相关的致残或死亡心力衰竭的超滤治疗适应症ACC/AHA心力衰竭指南2013：有明