中国医学科学院发现藤黄酰胺作用于胶质瘤的直接靶点

小高授研究团队对1920种化合物进行了无偏倚的药物筛选确定了一种小分子化合物藤黄酰胺(Gambogicamide,中药藤黄主要活性成分)可以靶向胶质瘤干细胞(GSCs)发挥抗胶质Therapy(IF=39.3)发表了题为“Thetumor-enrichedsmallmoleculegambogicamidesuppresses过血脑屏障在肿瘤区富集，并靶向WDR1蛋白导致细胞骨架重塑，进而抑制胶质瘤。JiaorongQu'2,BojunQiu'?,YuxinZhang'?,YanHul?.ZhixingWang'?,zhiangGuan'?,YimingQBoyangLi¹.²,WeiHan'2andXiaozhong富集(图1B),抑制神经胶质瘤生长(图1C)。此外，藤黄酰胺抑制GSC衍生的皮下异种移植模型(图1D)和转基因小鼠模型(图1E)的胶质瘤生长。RelativetumorvolumeRelativetumorvolumeAAT2-DEKEAP1CAND1DDI11图2全基因组CRISPR/Cas9筛选藤黄酰胺药敏基因14个Top基因被选择，采用细胞热位移测定(CETSA)验证了11个候选靶标(具有可用抗体),其中WDR1被成功验证(图3A)。随后使用药物亲和力响应靶点稳定性(DARTS)所有靶向WDR1的sgRNA在藤黄酰胺处理的细胞中显著富集表明WDR1的缺失导致对藤黄酰胺的抗性(图3E)。进一步体内外实验发现WDR1敲除减弱藤黄酰胺对肿瘤细胞的抑制作用(图3F、3G)。B0+3+0+3++0C0F10.3μMEG生图3确定藤黄酰胺的直接作用靶点合物的形成(图4B),加速丝状肌动蛋白的解聚，干扰了细胞骨架的动态平衡(图4A),凋亡因子BMF被释放，易位至线粒体，进而起始线粒体凋亡途径诱导PDC细胞凋亡(图00.30.500.30.500.30.500APOPTOSISPATHWAYAPOPTOSISPATHWAY2<总结与讨论达吉特药物研发服务平台当当人类蛋白组芯片Pulldown+LC-MS药靶筛选平台药物分析平台1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定；2)血清/组织药代动力学分析3)小分子化合物生物素批量标记5)药物调控信号通路筛选：磷酸化抗体芯片，蛋白质组学6)网络药理学与计算机分子对接7)SPR表面等离子共振(分子动力学)8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务业务咨询400-869-2936微信同号)QuJ,QiuB,ZhangY,etal.ThetugliomabytargetingWDR1-dep1)AdvSci(IF=15.1):中国医学科学院研究团队发现灯盏乙素神经保护作用的直接靶点2)NatCommun:重庆医科大学党永军团队揭示仙人掌活性成分靶向吡哆醛激酶诱导体温降低3)SciBull(IF=18.9):中国药科大学发现青藤碱改善类风湿4)超级耐药菌MRSA的新型天然产物抑制剂被发现5)NatCommun:上海中医药大学揭示猪脱氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝的6)SciImmunol(IF=24.8):雷公藤红素靶向COMMD38复合物治疗自身免疫病7)ScienceBulletin(IF=18.9):中药小分子地黄苷的直接靶蛋白及其促进造血的分子机制8)Autophagy(IF=13.3):四川大学团队发现杠柳毒苷作用于结直肠