晚期肺鳞癌诊疗进展-董文课件

晚期肺鳞癌诊疗现状与展望海南省人民医院董文肺磷癌的印象化疗靶向治疗免疫治疗展望：潜在的靶点及靶向治疗药物主要内容肺磷癌的印象化疗靶向治疗免疫治疗展望：潜在的靶点及靶向治疗药物主要内容NSCLC发病率比较仍然是晚期NSCLC的一个重要类型组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断12509例NSCLC回忆性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%仍然是晚期NSCLC的一个重要类型SakuraiH,etal.JThoracOncol.2021;5(10):1594-601.在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶信号变异（EGFR扩增、BRAF突变、FGFR扩增或突变）肺鳞癌基因型更为复杂2021年癌症基因组图谱研究报道178例肺磷癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异肺鳞癌基因型更为复杂Nature，202171肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，说明了鳞癌患者基因型的复杂性2021ASCO化疗含铂双药仍是一线治疗金标准白蛋白紫彬醇+卡铂多西他赛+奈达铂靶向EGFR单抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成药恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制剂NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制剂AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗化疗含铂双药仍是一线治疗金标准白蛋白紫彬醇+卡铂多西他赛+奈达铂靶向EGFR单抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成药恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制剂NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制剂AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗StudyDrugs#Pts%,

St.IV%,

ORRMST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河样本最大且入组>1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Giorgio,etal.JCO.2021;July:3543-551.随机分组培美曲塞

(n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2

第1天吉西他滨

(n=863)

1250mg/m2

第1、8天

+顺铂75mg/m2

第1天随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学)主要终点：OS非劣效晚期NSCLC鳞癌一线治疗吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS白蛋白紫杉醇比照紫杉醇III期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理1:1分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(<70vs≥70)性别组织学(鳞癌vs非鳞癌)地区主要终点:独立审评的ORR次要终点:PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的平安性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2021,30(17):2055-62

nab-P+CP+CRR/HR

P值鳞癌n=229n=221

ORR41%24%1.680<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2021Jun10;30(17):2055-622021NCCN指南已开始推荐

用于复发转移性NSCLC的治疗2021年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于局部晚期/转移性肺磷癌的一线治疗WJOG5208研究：多西他塞+奈达铂可提高晚期肺癌的OSTakehitoShukuyaetal,2021ASCOAbstract8004.主要研究终点：OS次要研究终点：PFS2021NCCN指南：以GP为代表的化疗是晚期鳞癌一线治疗方案——同药维持治疗NCCNguidelineNSCLC2021.V6晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛TAX317TAX320荟萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位缓解继续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月--中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2021;11(5):320-327.2021NCCN指南

晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛化疗含铂双药仍是一线治疗金标准白蛋白紫彬醇+卡铂多西他赛+奈达铂靶向EGFR单抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成药恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制剂NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制剂AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗一、EGFR抗体治疗鳞癌患者IIIb-IV期初治NSCLCPS0-1分IHC法EGFR〔+〕随机

长春瑞滨d1，d8，顺铂75mg/m2d1，q3wks×6cycles长春瑞滨d1，d8，顺铂75mg/m2d1，q3wks×6cyclesC225,W1,250mg/m2weekly,250mg/m2至PDWclc2007-ScagliottiGetal.presidontialsymposiumFLEX研究研究结论结论一西妥昔单抗联合一线化疗实质性地延长了EGFR高表达〔>200分〕肿瘤患者的生存期结论二EGFR高表达与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的平安性相似结论三疗效与平安性数据提示，化疗根底上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益/风险比优于总体意向治疗人群SWOGS0819:鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS5.4月OSHR=0.8595%CI:0.67-1.08P=0.18OSHR=0.5695%CI:0.37-0.84P=0.006HerbstRS,etal.2021WCLCAbstractPLEN04.01.思考EGFRFISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？HirschFR,etal.2021WCLCAbstractORAL32.05.值得期待！2021WCLC上，HirschFR教授大会主题发言汇报了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，结果一致提示EGFRFISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。SQUIRE:Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究Necitumumab

800mgD1,8吉西他滨

1250mg/m²D1,8顺铂75mg/m²D1(N=545)IV期肺鳞癌PS0-2分(N=1093)Necitumumab800mgD1,8吉西他滨1250mg/m²

D1,8

顺铂75mg/m²

D1

(N=548)最多6个周期PDPR/CR/SD首要终点：OSOS延长1.6月PFS延长0.2月EGFR表达≥200的患者OS获益更多；然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年；2021年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌；未纳入NCCS指南二、TKI治疗鳞癌患者晚期NSCLC全身治疗GFR基因敏感突变不存在耐药基因ALK融合基因阳性病理分型和分子遗传学特征EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知EOCG0~1分2分≥3分含铂两药方案非铂类两药联合联合血管生成抑制剂治疗单药化疗最正确支持治疗选择恰当的局部治疗方法以求改善病症、提高生活质量克唑替尼GFR-TKIs一线治疗最正确支持治疗中国肺鳞癌患者的基因变异概况最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等ShiY,etal.JThoracOncol.2021;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法肺鳞癌EGFR突变率低NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%肺鳞癌ALK阳性率极低作者人种鳞癌的患者数ALK检测方法

阳性率1JenniferMetal1Caucasian150RT-PCR,FISH1（0.7%）2Wuetal2Asian75FISH,IHC1(1.33%)3Calioetal3Caucasian40FISH1(2.5%)4Wangetal4Chinese207RT-PCR,FISH3(1.4%)HumanPathology(2021)40,1152–1158PLOSOne2021,8e70839ClinLungCancer2021,15:e37-e40JournalofExperimenta&ClinicalCancerResearch,2021,33:109指南推荐鳞癌EGFR、ALK检测指南推荐EGFR突变、ALK+鳞癌靶向治疗EGFR突变肺鳞癌患者使用EGFR-TKI疗效究竟如何呢？一项多中心回忆性研究及已发表文献的合并分析2021.1月至2021.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的41例患者资料检索PUBMED数据库，收集到21篇文献中的62例EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受EGFR-TKI治疗并有疗效评价。17篇来自亚洲，4篇来自西方国家。共103例合并分析刘咏梅等2021全国肺癌大会CR/PR45例〔43.7%〕SD31例〔30.1%〕PD27例(26.2%)客观缓解率〔ORR〕：43.7%疾病控制率〔DCR〕：72.8%中位无进展生存〔PFS〕5.6月95%CI〔3.8-7.4〕中位生存时间〔OS〕21.7月95%CI〔13.0-30.3〕合并分析结果刘咏梅等2021全国肺癌大会比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8总生存结果阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼2021ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，到达主要终点HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月)GossGD,etal.2021ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药

4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性排除：无PD患者既往接受EGFR-TKI或抗体活跃的脑转移，ILD分层因素：东亚裔vs.非东亚裔收集肿瘤组织用于相关性研究基线、第8，12，16周以及随后每8周对肿瘤进行影像学评估主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])关键次要终点：OS统计假设：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2021ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821242730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077PFS：独立评估

所有随机患者更新结果(N=795)数据截止日：2021年2月2日SoriaJC,etal.2021ASCOAbstract8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS时间(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.01032021V4NCCN指南

不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗三、抗血管生成治疗肺鳞癌患者REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1GaronEB,etal.TheLancet,2021,384(9944):665-673.REVEL研究:鳞癌亚组分析PFSOS获批转移性NSCLC二线治疗适应症GaronEB,etal.TheLancet,2021,384(9944):665-673.NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2021，4(4):440–448.〔%〕III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2021，4(4):440–448.开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLCFAS集〔2717例〕临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要终点:平安性、OS、TTP次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598恩度IV期临床研究设计恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效ORRCBR〔临床获益率〕36.0%83.3%肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.16[7.34，9.32]MST16.89[14.24,18.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2021,28(15):7598恩度IV期试验：肺鳞癌一线TTPTTP,TimetoProgression(疾病进展时间)；

MST，mediansurvivaltime〔中位生存时间〕化疗含铂双药仍是一线治疗金标准白蛋白紫彬醇+卡铂多西他赛+奈达铂靶向EGFR单抗CetuximabNecitumumabEGFR-TKI抗血管生成药恩度Ramucirumab免疫PD-1抑制剂NivobumabPembrolizumabPD-L1抑制剂AtezolizumabDurvalumab晚期非磷癌可选的治疗方案局部治疗研究设计CheckMate017(NCT01642004;N=272)关键入组标准：lllB/Ⅳ期SQNSCLCECOGPS0-1既往接受过一种含铂化疗治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本需要进行PD-L1分析随机分组1：1纳武单抗3mg/kgivQ2W直到进展或不可耐受的毒性(n=135)多西他赛75mg/m2ivQ3W直到进展或不可耐受的毒性(n=137)研究终点

主要终点-OS其它终点-ORR-PFS-肿瘤PD-L1表达的疗效-安全性-生活质量（LCSS）关键入组标准：lllB/Ⅳ期non-SQNSCLCECOGPS0-1既往接受一种过含铂化疗治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本需要进行PD-L1分析允许既往维持治疗允许EGFR突变或ALK重排既往接受TKI治疗随机分组1：1纳武单抗3mg/kgivQ2W直到进展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate057(NCT01673867;N=582)多西他赛75mg/m2ivQ3W直到进展或不可耐受的毒性(n=290)研究终点

主要终点-OS其它终点-ORR-PFS-肿瘤PD-L1表达的疗效-安全性-生活质量（LCSS）研究结果Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访)研究结果Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访)3期临床研究CheckMate017(鳞癌)和CheckMate057(非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益研究结论CheckMate017中鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平无关CheckMate057中非鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平相关研究结论研究结论KEYNOTE-024研究设计关键研究终点：主要终点：PFS〔基于RECISTv1.1，ICR〕次要终点：OS，ORR，平安性探索性终点：DORMReck,etal.ESMO2021AbstractLBA8主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突变/ALK基因重排阴性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含铂双药化疗（4－6周期）R(1:1)N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有平安性标准含铂双药化疗方案选择培美曲塞500mg/m2

＋卡铂AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋顺铂75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋顺铂75

mg/m2，d1，q3w仅适用非鳞NSCLC可选择培美曲塞维持治疗MReck,etal.ESMO2021AbstractLBA8KENOTE-024:PFS与OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)<0.001化疗(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化疗(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)时间(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)时间

(月)由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究PFS亚组分析MReck,etal.ESMO2021AbstractLBA80.1110Pembrolizumab更好化疗更好HR(95%Cl)(N=305)<65岁(n=141)≥65岁(n=164)

男性(n=187)女性(n=118)东亚(n=40)非东亚(n=265)0(n=107)1(n=197)鳞癌(n=56)非鳞癌(n=249)正吸烟(n=65)曾吸烟(n=216)未吸烟(n=24)50%-74%(n=113)75%-100%(n=190)含培美曲塞(n=199)不含配美曲塞(n=106)所有年龄性别入组地区ECOGPS组织学吸烟状态PD-L1TPS化疗方案0.50(0.37-0.68)0.61(0.40-0.92)0.45(0.29-0.70)0.39(0.26-0.58)0.75(0.46-1.21)0.35(0.14-0.91)0.52(0.38-0.72)0.45(0.26-0.77)0.51(0.35-0.73)0.35(0.17-0.71)0.55(0.39-0.76)0.68(0.36-1.31)0.47(0.33-0.67)0.90(0.11-7.59)0.48(0.29-0.80)0.53(0.39-0.78)0.63(0.44-0.91)0.29(0.17-0.50)垂直虚线代表全部人群的HR截止日期：2016年5月9日结论对于晚期NSCLC的治疗，200mgQ3W是Pembrolizumab的最佳剂量选择结论Pembrolizumab可耐受，安全性稳定、可控结论晚期NSCLC患者中约三分之一患者PD-L1

TPS≥50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群结论Pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准III期OAK研究设计Atezolizumab1200mgivq3w多西他赛

75mg/m2ivq3w局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组aR1:1进展或无临床获益进展分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L1≥1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safetya预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞Barlesietal,etal.ESMO2021LBA44

总体生存，ITT〔N=850〕a

分层HRAtezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)HR,0.73a(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少随访=19个月中位9.6个月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8个月(95%CI,11.8,15.7)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2021LBA44OS,PD-L1表达<1%(TC和IC〕

TC0和IC0;45%患者a

未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=180)多西他赛(n=199)HR,0.75a(95%CI,0.59,0.96)P=0.0205b至少随访=19个月中位8.9个月(95%CI,7.7,11.5)中位12.6个月(95%CI,9.6,15.2)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100OS(%)Barlesietal,etal.ESMO2021LBA44OS,PD-L1表达≥1%(TC或IC〕

TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者a

未分层HRTC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=241)多西他赛(n=222)HR,0.74a(95%CI,0.58,0.93)P=0.0102至少随访=19个月中位10.3个月(95%CI,8.8,12.0)中位15.7个月(95%CI,12.6,18.0)0369121518212427时间(