第3章 药物代谢动力学

第3章药物代谢动力学一、药物的体内过程：药物跨膜转运、药物吸收、药物分布药物生物转化、药物排泄二、药物的速率过程：血药浓度-时间曲线；房室模型；动力学过程；药动学常用参数及意义：生物利用度、半衰期、表观分布容积、清除率、血药稳态浓度药物的体内过程一、跨膜转运方式（一）被动转动：概念：药物依赖于膜两侧浓度差的转运。特点：一般不耗能、无竟争性抑制及饱和现象；易化扩散需载体，不具后2特点。（二）主动转动：是一种逆浓度（或电位）差跨膜转运。特点：耗能、有竟争性抑制及饱和现象。主要存在于神经、肾小管和肝C膜，对少数药物的转运较为重要。少数药物主要通过主动吸收完成；而大多数药物是通过被动吸收来完成的。二、药物体内过程药物体内过程包括：吸收、分布、生物转化、排泄。（一）药物的吸收吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。吸收速度主要影响药物发生作用的快慢。吸收程度主要影响药物作用的强弱。它们主要取决于药物理化性质、剂型、剂量与给药途径。其中给药途径对药物的吸收影响最大。给药途径与吸收1、口服给药（1）吸收部位：胃、小肠通常弱酸性药物在酸性环境中解离少，易吸收，在碱性体液中吸收少弱酸性药物虽然可在胃粘膜吸收，但大多数在肠道吸收，这是因为药物在胃中停留时间短、胃粘膜粘液均厚、面积约1M2、电阻大、吸收少；小肠粘膜薄、表面积200M2、电阻小、血流丰富、肠壁附近pH近中性。所以弱酸、弱碱性药物均可吸收。故药物主要在小肠吸收。（2）影响吸收的因素：药物崩解度、胃肠pH值、胃排空速度、食物、首过效应。（分子量、脂溶性、解离度。）2、舌下和直肠给药：（1）口腔吸收：舌下静脉丰富、吸收迅速、无首过效应，但面积小、不易溶解，仅用于少数脂溶性高的药物。（2）直肠吸收：首过效应小，但吸收慢、且不规则，仅用于少数刺激性大的药物，或不能口服的病人。3、皮下、肌肉组织的吸收：（1）吸收特点：可避免胃肠液中酸碱酶对药物的影响，避免首过效应，给药剂量准确，一般吸收快、作用强。（2）影响因素：溶解度：毛细血管壁间隙较大（6-12um），一般药物均可顺利通过；脂溶性药物主要以扩散方式吸收，非脂溶性大分子药物主要以滤过方式转运，其速度较慢。血流：局部组织血流量大吸收快。休克时外周循环衰竭，应静脉给药。剂型：药物注射后吸收率与其水溶性有关，不溶性制剂如普鲁卡因青霉素（混悬液）吸收速率下降，作用时间延长。4、吸入给药：经口、鼻吸入的药物可从肺泡吸收。特点：肺泡面积约200M2、血流丰富、药物吸收快、多。适宜全身和局部用药。5、经皮给药：以往常局部外用，最近发现不少药物可经皮肤吸收、并且吸收快、安全。血管内给药：无吸收过程，可迅速生效。常用于急症、重症及麻醉等。治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性大的药物也常采用静注、静滴给药。（二）药物分布药物分布：是指药物从血液向细胞间液或细胞内液的转运过程。药物分布取决于：1、药物与血浆蛋白结合率：（1）结合型药物特点：分子量大、不能跨膜转运、暂时失去药理活性、不被肝C灭活、不被肾排泄。（2）结合点的药物置换：药物与血浆蛋白结合是非特异的，数量是有限的，许多理化性质相似的药物可发生竟争性置换，被置换出来的药物效应增强和毒性加大。2、体液pH值：（弱酸性药物在细胞外液解离度＞细胞内液，不易从细胞外液扩散至细胞内液；弱碱性药物则易扩散至细胞内液。）（三）药物的代谢1、药物转化方式（1）Ⅰ相反应：即氧化、还原、水解反应。（加入或减去—OH、—COOH、—NH2、—SH或—CH3等。）（2）Ⅱ相反应：即结合反应。（药物原形或代谢产物与内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸甲酸及某些氨基酸结合的反应。）转化后无药理活性、水溶性大、易排泄。2、药物转化酶系可分为微粒体酶和非微粒体酶；也可分为专一酶和非专一酶。（1）微粒体酶：是存在于肝C滑面内质网上的C色素P-450酶系，约有100余种同工酶，简称肝药酶。特点：专一性低、变异性大、活性可变。（2）非微粒体酶：是存在于肝、肠、肾C线粒体胞浆、血浆中，催化Ⅰ、Ⅱ反应的酶，具有专一性。如ChE。3、药酶的诱导与抑制（1）药酶诱导：能加速肝药酶合成或增强其活性的药物，称为药酶诱导剂。如苯巴比妥、利福平、苯妥因钠等。意义：能解释某些药物久用易产生耐受性。（2）药酶抵制：能抑制肝药酶合成并降低其活性的药物，称为药酶抑制剂。如氯霉素、异烟肼等。意义：能解释某些药物合用后代谢减慢，效应增强，毒性加大。因此，此类药物联合用药需适当减量。（四）药物排泄排泄：指药物或其代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程，它与药物的转化构成药物的消除。口服药未经吸收而从粪便排出则不属药物排泄范畴。1、肾排泄（1）特点：①尿药浓度高：原尿99%被重吸收，药尿浓度明显升高。②尿药重吸收：当尿药浓度＞血药浓度时，那些脂溶性大的药物重吸收多，排泄少，药效时间延长。如洋地黄毒苷。③竟争性抑制：同类药物之间有竟争性抑制现象，如酸性药物丙磺舒与青霉素。（2）影响因素①肾功能：主要取决于肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管再吸收。②尿液pH值：再吸收的量与尿液的pH值（45~75）有关。弱酸性药物在酸性尿中非解离型多，易于再吸收，排泄慢；在碱性尿中，再吸收少，排泄快。弱碱性药物则恰好相反。如ivNaHCO3可巴比妥类排泄，ivNH3CI可加速氨茶碱从肾排泄。2、胆汁排泄：(1)胆汁药物浓度的药有益于胆道感染的治疗。（2）肝肠循环：…3、乳汁排泄：扩散进入乳汁排泄，乳汁偏酸，弱碱性药如吗啡易排入乳汁中。4、其它途径排泄：肺排泄（挥发性药物）、唾液排泄（与血药浓度有关）、胃肠排泄（如导泻）、汗腺排泄。第2节药物的速率过程一、血药浓度变化的时间过程（一）血药浓度-时间量曲线：以药物浓度或对数浓度为Ｙ，以时间为Ｘ的坐标图。它反应药物的吸收、分布及消除规律。(二）房室模型房室模型：指定量分析药物在体内动态变化的数学模型。1、一室模型：药物进入人体后迅速分布，并在血液与C液之间达到动态平衡。2、二室模型：多数药物吸收后首先分布到血液丰富的组织器官（中央室），然后再分布到较少的组织器官（周边室）。（三）动力学过程消除：进入机体的药物经生物转化及排泄，使体内药物减少的过程，称～。１、恒比消除（一级动力学消除）：是指每单位时间内消除恒定比例的药量，即每一定时间内血药浓度降低恒定比值，血药浓度按等比级数衰减，故曲线呈指数衰减。公式：dC/dt=－kC２、恒量消除（零级动力学消除）：是指每次单位时间内消除恒定数量的药物，即每一定时间内血药浓度降低恒定数量。这是因为血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限，而以最大的速率自体内消除。公式：dC/dt=－kC0=－k二、药动学常用参数及其意义（一）生物可用度：是反应所给药物进入人体血液的比例。由药物吸收程度和吸收速率所决定。口服制剂AUC（进入血循环药量）F（绝对生物利用度）＝——————————×100%静脉制剂AUC（服药剂量）被试制剂AUC相对生物利用度=————————×100%被试制剂AUC生物利用度对药效的影响及意义：…（二）半衰期半衰期（t1/2）：指血浆药物浓度下降一半所需时间。特点：每药t1/2是一恒值，但受肝、肾功能的影响。意义：（1）药物分类依据，（2）确定给药间隔时间，（3）预测坪值，（4）预测药物消除时间。（三）表观分布容积VdVd：是假定药物均匀分布于机体所需要的理论容积，即药物在机体分布平衡时体内药量（D）与血药浓度（C）之比值。1、影响因素：Vd取决于药物脂溶性及与血浆蛋白、组织蛋白的结合率。药物血液滞留多，则Vd小；（即脂溶性低、与血浆蛋白高、与组织蛋白的结合率。）反之，则Vd大。临床意义：（1）推测药物分布范围：Vd≈5L，表示大部分分布于血浆；Vd≈10~20L，分布于全身体液；Vd≈40L，分布于全身组织器官；Vd≈100~200L，表示体内蓄积。（2）（3）Vd≈5L（四）清除率CLCL：指单位时间内有多少体液容积内的药量被清除。多数药物主要经过肝脏生物转化及肾排泄被清除。因此肝、肾功能不全者应延长给药间隔时间，避免过量蓄积中毒。（五）血药稳态浓度坪值：等量多次给药时血药浓度先呈锯齿状上升，继而趋于平稳，在５个半衰期后接近坪值（稳态血