医学遗传学课件：肿瘤遗传学VIP

肿瘤遗传学目录第一节肿瘤生物学第二节肿瘤的遗传现象第三节肿瘤的分子遗传学基础目录第一节肿瘤生物学第二节肿瘤的遗传现象第三节肿瘤的分子遗传学基础第四节染色体不稳定与肿瘤第五节染色体异常与肿瘤第六节肿瘤发生的遗传学说第一节肿瘤生物学一、肿瘤的发生与分类二、端粒与肿瘤

端粒是染色体末端的DNA序列端粒是细胞分裂计数器端粒酶三、表观遗传学与肿瘤

表现遗传变异是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。

DNA甲基化、基因组印记、组蛋白乙酰化第二节肿瘤的遗传现象一、家族性癌与癌家族癌家族（cancerfamily）：一个家族在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。如癌家族GAD发病早、多发、双亲之一患癌、男女比例1：1家族性癌（familialcancer）:具有在家族中高发病率特征的癌症。多基因遗传二、单基因遗传性肿瘤（一）视网膜母细胞瘤（RB）

遗传型双侧或多发、早发、家族史、AD

非遗传型单侧或单发、晚发

遗传型第一次生殖细胞，第二次体细胞非遗传型第一次、第二次同一体细胞

RB抑癌基因正常人RBRB(生殖细胞突变)→RBrb携带者（LOH）→rbrb纯合子或rb半合子（二）Wilms瘤（肾母细胞瘤）（WT）遗传型非遗传型

单基因遗传性癌前病变：一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，大部分AD遗传。如家族性结肠息肉综合症、基底细胞痣综合症第三节肿瘤的分子遗传学基础一、癌基因(oncogene)

能引起细胞恶性转化的基因（一）癌基因的发现及类型

病毒癌基因v-onc

细胞癌基因c-onc或原癌基因proto-oncogene

细胞癌蛋白的功能类型：（1）生长因子如SIS

（2）生长因子受体如ERBB1

（3）信号传导因子如SRC、ABL、RAS

（4）转录因子如MYC

（5）细胞凋亡调控因子如BCL2（二）细胞癌基因的激活（显性致癌）（1）基因突变（主要点突变）如K-RAS（2）基因扩增（3）染色体重排（含启动子的插入）

CML9q34处的c-ABL易位至22q11处，与该处的BCR1相连成BCR1-ABL融合基因，表达出融合蛋白，具有增强的酪氨酸激酶活性。

Burkitt淋巴瘤8q24处的c-MYC易位至14q32处，该处有IgH的强大的增强子，c-MYC表达增强.二、肿瘤抑制基因（隐性致癌）肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）又称抑癌基因或抗癌基因，调控细胞增殖与生长、维护细胞染色体完整与稳定。（一）p53基因野生型p53编码一种转录活化因子，可激活RB、p16、p21、p27等基因，以竞争抑制CyclinE与CDK2的结合和抑制细胞内转录因子E2F的活性，使细胞不能由G1期进入S期，从而阻止细胞增殖。隐性纯合子或半合子致癌（突变型p53对野生型p53的显性抑制效应，杂合子类似纯合突变。）（二）视网膜母细胞瘤基因（RB）

RB蛋白质在未磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合（抑制E2F），使细胞停止转录，细胞不能越过G1期控制点，所以不能进入S期，不能进行细胞增殖。（三）MTS1和MTS2基因多重肿瘤抑制基因1（MTS1）（简称p16）多重肿瘤抑制基因2（MTS2）（简称p15）抑制G1→S（四）BRCA1基因和BRCA2基因

乳腺癌（五）肿瘤转移抑制因子（nm23）第四节染色体不稳定与肿瘤一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷等而致染色体不稳定，易于发生断裂或重排。染色体不稳定综合征：（一）Bloom综合症（BS）（二）共济失调毛细血管扩张综合症（AT）

AT突变基因（三）Fanconi贫血（FA）（四）着色性干皮病（XP）

DNA切除修复缺陷紫外线皮肤癌第五节染色体异常与肿瘤一、肿瘤的染色体数目异常二、肿瘤的染色体结构异常非特异性标记染色体特异性标记染色体：

1．Ph染色体（费城染色体）图慢性粒细胞性白血病（CML）

t(9;22)(q34;q11)

特异性标记染色体22q-即Ph1染色体

2．Burkitt淋巴瘤的染色体易位

t(8;14)(q24;q32)

特异性标记染色体14q+第六节肿瘤发生的遗传学说一、单克隆起源假说克隆演化干系众数二、二次突变假说（tw