浅谈胰腺癌的FOLFIRINOX新辅助治疗

浅谈胰腺癌的FOLFIRINOX新辅助治疗中南大学湘雅三医院肝胆胰外科汇报者：黄珲硕士研究生指导老师：余枭主任医师1胰腺癌的简介2胰腺癌化疗的进展3FOLFIRINOX方案的ACCORD实验4FOLFIRINOX治疗LAPA和BRPA5总结&FOLFIRINOX的临床实验构想内容胰腺癌的简介1胰腺癌的简介胰腺癌的化疗进展2胰腺癌的化疗进展单用吉西他滨曾是转移性胰腺癌的一线治疗方法，但其生存期和治疗缓解率均不理想。中位生存月数：吉西他滨vs氟尿嘧啶〔5.6vs4.4，p=0.002〕；吉西他滨单药治疗的3期实验，4组中位生存期从5.0到7.2个月不等；联合多种细胞毒性或靶向制剂相比于单用延长生存期，但临床意义甚微，如吉西他滨联合埃罗替尼vs吉西他滨单用〔6.24vs5.91〕。治疗缓解率：低于9.4%；吉西他滨联合卡培他滨vs吉西他滨单用〔19.1%vs12.4%，P=0.03〕。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验遂继续开展了2，3期临床进一步研究FOLFIRINOX的疗效和平安性。背景：Conroy等人在2005年开展的一项联合奥沙利铂，伊立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗转移性胰腺癌的1期临床实验共纳入46位受试者，结果显示，总体中位生存期为10.2个月〔无病中位生存率是8.2个月〕，治疗缓解率到达26%〔4例患者出现完全缓解〕。反响患者生活质量的EORTCQLQ-C30问卷，FOLFIRINOX组患者评分优于吉西他滨组。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验ACCORD实验对象纳入标准：＞18岁，组织细胞学确诊胰腺癌，未接受过化疗，EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)体能状况评分0到1分，粒细胞计数≥1500/mm³，血小板计数，≥100,000/mm³，胆红素≤1.5倍正常值上限。ACCORD实验对象排除标准：

≥76岁，胰腺内分泌癌或胰腺腺泡癌，之前对病灶进行过放疗，有脑转移，有其他癌症病史，活动性感染，慢性腹泻，心脏疾病史，怀孕或哺乳期。

FOLFIRINOX方案的ACCORD实验342名患者随机分配到FOLFIRINOX组〔171名〕和吉西他滨组〔171名〕。FOLFIRINOX组给药：奥沙利铂85mg/㎡，2h静滴；亚叶酸钙400mg/㎡，2h静滴；30min后，伊立替康180mg/㎡，维持90min；氟尿嘧啶400mg/㎡，静滴，氟尿嘧啶2400mg/㎡，持续灌注46小时。治疗周期为2周。吉西他滨组给药：1000mg/㎡，进行7周的每周30min静脉滴注，休息1周，连续3周治疗，再休息1周。治疗周期为2周。所有的对治疗有缓解的患者都被建议做6个月的治疗。

FOLFIRINOX方案的ACCORD实验不良事件控制：粒细胞≤500-999/mm³或血小板50,000-100,000/mm³，吉西他滨剂量减少25%；出现3-4级粒细胞减少或血小板减少时，FOLFIRINOX治疗暂停直至恢复，药物剂量强度减小。治疗评估：治疗前评估，血清CA19-9水平，CT，EORTC-QLQ-C30问卷；治疗中评估，每周期开始前，全身体格检查，ECOGPS评分，全血细胞计数，血液生化检查，EORTC-QLQ-C30问卷；6周一次CT测量肿瘤体积，实验结束后统一阅片；肿瘤缓解情况根据实体肿瘤缓解评估标准〔RECIST〕判定。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验A.总体中位生存期，FOLFIRINOX组为11.1个月。B.无病中位生存期，FOLFIRINOX组为6.4个月，吉西他滨组为3.3个月。FOLFIRINOX方案的ACCORD实验纳入了88人的2期实验，FOLRINOX组44人出现14例治疗缓解，吉西他滨组有5例；纳入了342人的3期实验，FOLFIRINOX组171人的缓解率为31.6%，吉西他滨组缓解率为9.4%；FOLFIRINOX方案的ACCORD实验不良事件发生情况：3-4级中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症，血小板减少症，腹泻和感觉神经病变在FOLFIRINOX组明显更高；FOLFIRINOX组非格司亭使用率为42.5%，吉西他滨组为5.3%；FOLFIRINOX组1位患者死于发热性中性粒细胞减少症，吉西他滨组1位患者死于心功能不全；

FOLFIRINOX方案的ACCORD实验生活质量：FOLFIRINOX组患者出现生活质量明显退化的时间〔TUDD〕更晚；采用的是EORTC-QLQ-C30问卷，采用10分最小临床意义变化制。

FOLFIRINOX方案的ACCORD实验其他人的尝试：一项研究FOLFIRINOX治疗转移性胰腺癌对生活质量影响〔EORTC-QLQ-C30问卷〕的研究证明其在改善患者生活质量方面明显优于吉西他滨。一项纳入61位美国患者的研究认为，尽管其不良事件(3-4级中性粒细胞减少症19.4%)出现率高，剂量调整率也高〔58.3%〕，但对于转移或非转移的病人疗效很好，其毒性不能掩盖总体缓解率〔25%〕和生存期〔总体生存期13.5个月，无病生存期7.5个月〕方面的优势。一项纳入36位日本患者的研究认为，FOLFIRINOX疗效好〔总体生存期10.7个月，无病生存期5.6个月，缓解率38.9%〕，治疗毒性可接受，可考虑作为转移性胰腺癌的标准治疗方案。

FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC4FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPCFOLFIRINOX可成为局灶晚期胰腺癌治疗的一种合理选择根据ACCORD实验，FOLFIRINOX对于转移性胰腺癌有效FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC局灶晚期胰腺癌：长段的肠系膜静脉/门静脉狭窄、扭曲或闭塞，侵犯肠系膜上动脉180度以上，或者肝动脉或腹腔干的侵犯。可能切除的胰腺癌：肿瘤桥接，肠系膜静脉/门静脉的短段狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可平安重建，胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉但未扩散至腹腔干，或侵犯肠系膜上动脉血管周径小于180度。

FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPCFOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC人群特点：FOLFIRINOX组患者的ECOG评分更好，更年轻，BMI更低。

FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPCFOLFIRINOX组患者治疗后，CA19.9水平显著下降，肿瘤体积显著减小；影像学认为：治疗后仅有12例符合可切除条件。FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPCFOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC肿瘤分期明显下降；淋巴结阳性率更低；R0切除率92%高于直接切除患者86%；4名患者诊断是微小癌，2名患者病检未发现癌细胞FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPCFOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC总结&FOLFIRINOX临床实验设想5总结&FOLFIRINOX临床实验设想FOLFIRINOX疗效令人满意，毒性反响可控制，可延长患者生存期，提高生活质量，目前已成为转移性胰腺癌的一线治疗方案。但适用条件严格：76岁以下，体能状况良好〔ECOGPS评分0或1分〕，没有心脏缺血，正常或接近正常胆红素水平总结&FOLFIRINOX临床实验设想总结&FOLFIRINOX临床实验设想总结&FOLFIRINOX临床实验设想根据PICOS提出问题P：Patient/participationI:Intervation/exposureC:ControlO:OutcomeS:Setting/Study总结&FOLFIRINOX临床实验设想总结&FOLFIRINOX临床实验设想P：Patient/participation纳入条件：>18岁，ECOG体能状况评分0~1，实验组还需满足以下条件，细胞学确诊胰腺癌，无远处转移，未接受过化疗，粒细胞计数≥1500/mm³，血小板计数，≥100,000/mm³，胆红素≤1.5倍正常值上限。排除条件：≥76岁，胰腺内分泌癌或胰腺腺泡癌，之前对病灶进行过放疗，有脑转移，有其他癌症病史，活动性感染，慢性腹泻，心脏疾病史，怀孕或哺乳期。总结&FO