性别决定和分化

苟克勉Sexualdetermination

&differentiationSexualdetermination&differentiation性器官（生殖细胞与体细胞）副性器官生殖系统发育时的双向性及性别畸形Malereproductiveorgans输精管附睾前列腺精囊腺尿管睾丸Sertolicell生殖细胞Leydigcell曲细精管在胚胎发育期称为睾索卵巢切片图卵丘细胞黄体细胞颗粒细胞间质细胞小鼠XX和XY生殖腺双向分化通路的分子基础

10.5-11.5dpc时,数种因子(Sf1,Wt1,Lhx9,M33,Emx2,Igf1r/Ir/Irr)参与生殖腺双潜能细胞的增殖和防止细胞凋亡的生化过程;唯一知道的与12.5dpc早期卵巢发育有关的两个因子是Wnt4和Fst.10.5-12.5dpc期间,GATA4/FOG2andWT1+KTS因子与XY生殖腺中Sry基因的激活有关,Sry蛋白通过调控Sox9,Fgf9和Dax1因子,实现生殖腺向雄性方向发育,诱导体细胞向Sertoli细胞定向分化,随后在Pdgfra,Dhh,Arx因子的……左：Y特异基因，右：X同源基因.黄色为广泛表达基因；蓝色为testis-specificgenes；tooth-bud-specificgenesingreen,andbrain-specificgenesinred.Geneticmapofthenon-recombiningregionofthehumanYchromosomeLocationofSRYonYchromosome

SRY是通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。它是一种编码223aa的转录因子，含有HMGDNA结合区。Srygene

原始生殖腺向睾丸方向分化的时间明显早于向卵巢分化的时间,由此预测,雄性发育方向的启动是一个主动性的过程,在开始卵巢发育之前,雄性发育信号主导着双重潜能的生殖腺细胞向睾丸方向分化.雌性小鼠在交配后10.5dpc,能够检测到胎儿生殖腺中Sry基因的表达；原位杂交显示，11.5dpc阶段的Sry基因转录只局限在生殖嵴部位，邻近的中肾组织没有转录。11.5-12.5dpc期间，未分化生殖腺获得雌或雄性特征(sexualdimorphiccharacteristics)。在12.0-12.5dpc时,也就是在Sry开始表达36h后,作为睾丸分化的形态学标志的睾索(testis-cord)开始形成.Srygene

Sry在生殖腺体细胞中的表达,启动了雄性支持细胞(Sertolicells)的分化过程,Sertoli细胞是睾丸体细胞中的一种主要类型,是睾丸后期分化必须的.Sertoli细胞的极化(polarize)、在生殖细胞周围聚集以及再组织过程,将生殖腺分割成下面两个部分：由Sertoli细胞和生殖细胞组成的管状睾索部分(tubulartestiscords)和睾索间隙部分(interstitialspace).生精小管的管周收缩细胞(peritubular

myoidcells)包围Sertoli细胞后,一起沉积到管状系统边缘的基底层.睾丸的其他间质细胞,有分泌类固醇激素的Leydig细胞、成纤维细胞和XY生殖腺典型的脉管系统转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。Sry对睾丸发育的影响的实验证据XYXXSry的直接作用模型：Sry直接诱导雄性生殖嵴特异性基因的表达。Sry的间接作用模型：Sry诱导生殖嵴细胞合成某种因子→中肾细胞进入生殖嵴→诱导生殖嵴表皮细胞转变为睾丸支柱细胞、并表达雄性特异性基因。YWNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。Sry可能抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。一些相关的常染色体基因一些相关的常染色体基因SF1(steroidogenicfactor1)：为含HMGDNA结合区的转录因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。SF1在睾丸支持细胞中通过协助Sox9而增强AMH基因的表达;而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。一些相关的常染色体基因Sox9：为含HMGDNA结合区的转录因子。含一个额外的SOX9的XXhuman将发育为male。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9蛋白可结合与Amh的启动子，促进Amh的表达。副性器官的发育:

指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响副性器官的发育。

在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管(Mullerianduct)退化，而中肾管(Wolffianduct)分化为输精管、附睾、精囊。

在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等（默认方向）。Differentiationofinternalgenitalia两性分化之前生殖腺有两套生殖管道

Wolffianducts中肾管(武氏管)黑色→♂旁中肾管（缪氏管）Mullerianducts

白色→♀♂♂♀Differentiationofexternalgenitalia两性分化之前生殖腺有两套生殖管道中肾管(武氏管)

Wolffianducts旁中肾管（缪氏管）Mullerianducts♂♀哺乳动物性特征的发育机制LHX9抗中肾旁管激素(anti-Mullerianducthormone,AMH)：由睾丸支柱细胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。culturedinthepresenceoffetaltestisorsertolicells.MullerianductWolffianductMullerianductWolffianduct二氢睾丸酮(testosterone)：在Leydigcells中由睾丸酮转变而成，其作用是控制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroid

reductase2的XY个体的外形像female.浅黄色：二氢睾酮依赖组织棕红色：睾酮依赖组织雌激素(estrogen)

：在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导Mullerianduct分化为雌性器官。在male胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命和数量。睾丸酮(testosterone)：由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。该患者携带SRY基因

testes

AMHMullerianductdegenerationuterus、oviducttestosteroneNoandrogenreceptor输精管、精囊、附睾。(二)、果蝇的性别决定1.果蝇的性别决定于X染色体的数量:

X染色体上的性别决定基因叫分子基因(numerator)，而常染色体上的性别决定基因叫分母基因(denominator)。二者之比

0.5时，个体将发育为雄性。果蝇的雌雄嵌合体GynandromorphhappenswhenanXchromosomeislostfromoneembryonicnucleus.控制果蝇雌性的关键基因是sexlethal(sxl)higherlowerTransformer1:果蝇性别决定的中间基因。Doublesex:缺失该基因的胚胎的生殖原基(雌雄相同)发育产生雌雄相间的生殖结构；雌性和雄性特异性dbx促进特异性性别基因的表达。

(三)、线虫的性别决定0.2%maleprogeny50%maleprogeny线虫的性别也决定于X染色体与常染色体套数之比

该比例信号的接受者为Xol-1(XOlethal)(核蛋白)(分泌蛋白)(跨膜蛋白)(转录因子)线虫性别决定因子的作用机制(四)、X染色体基因的剂量补偿效应不同性别个体的X连锁基因的不平衡性通过不同的机制进行补偿

哺乳动物X染色体的失活决定于Xchromosomeinactivationcenter(XIC):该中心含Xist基因，其转录的RNA定位于核中，启动X染色体的失活程序。证据：在XX细胞中，敲除Xist的X染色体不失活；将Xist植入XY胚胎干细胞的一条常染色体上