胡必杰肺部感染的治疗难点课件

2024/1/1412024/1/14Dr.HUBijie1复旦大学附属中山医院胡必杰肺部感染的治疗难点

----主要耐药菌PRSP/MRSA/MDR-GNB的治疗2024/1/1422024/1/14Dr.HUBijie2PRSP〔耐青霉素肺炎链球菌〕一、PRSP定义与检测CLSI2021-M100-S19苯唑西林纸片法抑菌圈直径20mm：敏感；抑菌圈直径19mm：中间、耐药或敏感，不能区分青霉素MIC测定敏感S中敏I耐药R非脑膜炎菌株(mg/L)248脑膜炎菌株(mg/L)0.06--0.12口服青霉素V(mg/L)0.060.12-12肺炎链球菌的鉴定草绿色溶血？Optochin试验：敏感〔>=14mm，5g〕青霉素耐药的肺炎链球菌〔PRSP〕二、PRSP肺部感染的流行病学美国青霉素不敏感肺炎链球菌检出率变迁全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布1、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.2、songAAC2004美国

33.3%墨西哥

16.3%德国

2.5%西班牙

30.1%加拿大

8.6%日本30.9%中国

23.4%*Penicillinresistant(MIC2mg/L).法国38.7%我国肺炎链球菌耐药现状青岛地区107株肺炎链球菌耐药性分析，PNSP为41.1%，PRSP和PISP各占20.05%杭州地区331株肺炎链球菌耐药性分析，PNSP为55%，其中16.6%为PRSP,38.4%为PISP2005中国细菌耐药监测研究组〔CHINET〕细菌耐药性监测结果显示84株肺炎链球菌中PNSP约占61％青霉素中介青霉素耐药耐药率〔%〕N=214N=564N=410我国肺炎链球菌对青霉素耐药的开展趋势王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-1602005.9-2006.9

我国9家医院413肺炎链球菌对青霉素耐药性％结果分析〔PRSR＋PISP〕

1-10%10-25%25-50%50-70%细菌株数<10未上报数据不同省市青霉素不敏感的肺炎链球菌发生率分布图

Mohnarin，2006-2007青霉素耐药与年龄有关

(2005年，9家医院〕

N=35N=23N=181年龄美国

37.9%墨西哥

27.5%德国

16.2%西班牙35.3%加拿大

14.0%法国53.9%日本77.2%中国

73.9%全球肺炎链球菌对大环内酯耐药率分布Erythromycinresistant(MIC1mg/L).PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.songAAC2004结果分析〔红霉素耐药肺链〕

1-10%10-25%25-50%50-70%>70%细菌株数<10未上报数据不同省市红霉素耐药的肺炎链球菌发生率分布图

Mohnarin，2006-200745株来自无菌体液的肺炎链球菌的耐药性抗生素R%

I%S%MIC50μg/mlMIC90μg/mlMICrangeμg/ml青霉素40.020.040.00.2540.008-4Amoxi/clav6.722.271.1140.016-8头孢克洛48.911.1402>2560.032-512头孢曲松22.220.057.80.540.016-32克林霉素84.4015.61282560.064-256红霉素91.108.9>256>2560.125-512氯霉素28.9071.14160.5-16四环素95.62.22.2321280.25-128左氧氟沙星00100120.5-2莫西沙星001000.1250.250.064-0.25TMPCO68.911.120.08160.064-32万古霉素001000.250.250.064-0.25替加环素001000.0640.0640.032-0.1252024/1/1416三、PRSP肺部感染的治疗肺炎链球菌治疗首选备选药物对青霉素G耐药(MIC>0.1但≤1.0)？？头孢曲松或头孢噻肟亚胺培南、头孢吡肟、头孢泊肟、头孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星等对青霉素G耐药(MIC≥2.0)？？万古霉素±利福平头孢曲松、大剂量头孢噻肟、大剂量氨苄西林、亚胺培南、莫西沙星、左氧氟沙星等对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、复方磺胺耐药万古霉素±利福平莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星等；60-80%菌株对克林霉素敏感Ref:SanfordGuide2007-20212024/1/1417几种主要革兰阳性菌及耐药问题葡萄球菌属金葡菌凝固酶阴性葡萄球菌肠球菌属粪肠球菌屎肠球菌链球菌属肺炎链球菌其他链球菌葡萄球菌属对甲氧西林耐药 MRSA，MRCoNS肠球菌属对万古霉素耐药：VRE链球菌属对青霉素耐药 PISP，PRSP对大环内酯类耐药 MLS耐药2024/1/14182024/1/14Dr.HUBijie18MRSA〔耐甲氧西林金葡菌〕一、MRSA定义与检测CLSI2021-M100-S19苯唑西林敏感S中敏I耐药R抑菌圈(mm,1ug)1311～1210MIC24头孢西丁敏感S中敏I耐药R抑菌圈(mm,30ug)2221MIC48CA-MRSA和MRSACA-MRSAHCA-MRSASCCmecⅣ，ⅤⅠ，Ⅱ，ⅢPVL+-Resistantβ-lactamMDR金葡菌耐药性的开展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus〔VISA、GISA〕Vancomycin-ResistantS.Aureus〔VRSA〕Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996][2002]VISA与VRSAVRSA：vanA基因的MRSA二、MRSA肺部感染的流行病学2024/1/1424摘自ICU患者MRSA感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004**资料来源:NNIS系统。MRSA在全球日益播散协和医院61.9%北京医院73.7%华山医院84.4%瑞金医院68.8%儿童医院13.8%儿科医院12.4%

浙大一附院54%广医一附院63%武汉同济医院58.5%重医一附院63.2%MRSA在中国中国CHINET〔2006〕结果分析〔MRSA〕华北地区59.1%东北地区62.0%华东地区60.0%中南地区42.8%西南地区50.4%西北地区47.3%全国56.1%我国不同地区MRSA比较Mohnarin，2006-2007结果分析〔MRSA〕我国不同省市区MRSA发生率分布图

1-10%10-25%25-50%50-70%>70%

未上报数据Mohnarin，2006-20072024/1/14Dr.HUBijie282024/1/14Dr.HUBijie28医院内肺炎病原早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数2024/1/14Dr.HUBijie29医院内肺炎病原菌

〔Meta分析，全国1990～1998年，6062株菌〕病原体菌株构成％绿脓杆菌124120.6克雷伯菌60810.1大肠杆菌3565.9肠杆菌属2784.6不动杆菌2754.6嗜麦芽窄食单胞1001.7流感嗜血杆菌500.8金黄色葡萄球菌3585.9肠球菌831.4肺炎链球菌611.02024/1/14Dr.HUBijie30SICU64例VAP病原谱构成

〔2003～2005年复旦大学附属中山医院〕病原菌种类早发且无MDR(n=8)晚发或有MDR（n=48）合计

株数构成%株数构成%株数构成%金葡菌MRSA12.11327.71429.8鲍曼不动杆菌24.3919.11123.4假单胞菌1225.5

铜绿假单胞菌714.9714.9

其他假单胞12.148.5510.6肠杆菌科612.8

大肠埃希菌14.312.124.3

肺炎克雷伯菌24.324.3

催产克雷伯菌12.112.1

阴沟肠杆菌12.112.1洋葱伯克霍尔德24.324.3其他0024.324.3合计58.94291.1471002024/1/1431MRSA流行病学特点正在发生变化：

医院获得性和社区获得性MRSA感染1.ChambersHF.EmergInfectDis.2001;7:178-82.2.DufourPYetal.ClinInfectDis.2002;35:819-24.3.MaguireGPetal.MedJAust.1996;164:721-23.4.YamaguchiTetal.JInfectDis.2002;185:1511-16.中国对CA-MRSA的研究2003-2006年1366株MRSA研究PVL(杀白细胞毒素)阳性5株0.37%SccmecIII型1株IV型1株V型2株未分型1株来源：2株皮肤软组织感染、2株肺部感染、1株是尿道感染上海华山医院2005-2007年中国革兰阳性球菌的耐药监测(GPRS)

研究报告全国多中心监测(12家医院)Gram-PositiveResistanceSurveillanceinChina05～07年GPRSMSSA敏感性05～07年GPRSMRSA敏感性2024/1/14362024/1/14Dr.HUBijieMRSAPaeruginosaAcinetobacterSmaltophiliaPathogenicityHostdebilitation三、MRSA肺部感染的治疗2024/1/1437MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相关性比较5：MRSAvsMSSA比值比2024/1/14Dr.HUBijie38VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept20002024/1/1439呼吸机相关肺炎的经验治疗

针对MRSA进行经验治疗能降低病死率*病原菌首选治疗备选治疗多种多样，包括：肺炎链球菌金葡菌军团菌肠道杆菌铜绿假单胞菌窄食单胞菌不动杆菌厌氧菌万古霉素1.0IVq12h+(左氧氟沙星或莫西沙星)或者亚胺培南或美罗培南+左氧氟沙星或莫西沙星怀疑有军团菌时加用氟喹诺酮类药物利奈唑胺+(左氧氟沙星或莫西沙星)或者头孢吡肟或大剂量哌拉西林/三唑巴坦+妥布霉素怀疑有军团菌时加用氟喹诺酮类药物Ref:SanfordGuide2007-2021;*CCM34:2069,2006万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素是第一个临床应用的糖肽类抗生素也是糖肽类抗生素的代表药物有50年临床应用经验治疗MRSA/MRCNS感染有效迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌ReportsofSixPatientswith

VISA(MIC,8g/ml)InfectionintheUSPatientno./ SourceVancomycin Therapy OutcomeAge exposure(wk)1(59) Peritonitis 18 TMP-SMZ,RIF IC(died)2(66) Bacteremia 18 GM,RIF IC(died)3(79) Bacteremia6 VAN,TOB Died4(63) Bacteremia,IE 3.5 VAN,TOB,RIF Died5(56) Bacteremia,OM18 VAN,NAF,GM IC(died)6(27) Hepaticabscess

10 LIN,TMP-SMZ,

IC DOX FridkinSK.ClinInfectDis2001;32;108-15.IC,infectioncleared5withrenalfailure,dialysisMRSA,VISAVancomycinMICCreep

BloodIsolates,2001–2005

SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother2007;60:788–94.%1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142AUC24/MICMIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低一项对男性老年健康志愿者(p平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数替考拉宁在体外抗菌活性是万古霉素的4倍肾毒性小：剂量在6mg/kg/d，毒性反响发生率低大剂量〔12~18mg/kg/d〕，毒性相同

治疗严重感染，是否能提高疗效？替考拉宁平安性提高药理性能的进一步提高脂肪酸侧链封闭潜在的毒性集团蛋白结合率高，血药浓度波动小脂肪酸侧链降低大分子的致敏源性细胞毒性降低致敏性降低替考拉宁组织刺激性小，耳、肾毒性显著低于万古霉素与氨基糖苷类药物合用时对肾功能的影响也明显低于万古霉素一般无需常规血药浓度检测替考拉宁过敏反响发生率2.6%，明显低于万古霉素，甚少发生“红人综合症〞化学结构式分子式

：C16H20FN3O4分子量：337.35作用机制：与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成

.斯沃说明书。覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺对下列绝大多数致病菌显示出抗菌活性下列菌株MIC90至少低于或等于利奈唑胺的敏感范围屎肠球菌(仅指万古霉素耐药菌株)粪肠球菌(包括万古霉素耐药菌株)金黄色葡萄球菌(包括MRSA)屎肠球菌(万古霉素敏感菌株)无乳链球菌表皮葡萄球菌(包括MRSA)肺炎链球菌(包括多重耐药菌株嗜血葡萄球菌化脓性链球菌草绿色链球菌多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)：对以下2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。1.斯沃说明书。对MRSA有很强的体外抗菌活性独特的抗菌作用机制与糖肽类不产生交叉耐药口服生物利用度100％，达峰时间为1-2hr静脉-口服序贯给药无需调整剂量强大的组织/体液穿透能力轻-中度肝功能不全/肾功能不全患者无需调整剂量组织浓度比较

〔%ofserumconcentration〕TissueVancomycinTeicoplaninLinezolidBone,%7–1350–6060CSF,%0–181070LF,%11–1748-332450Muscle,%304094斯沃®在肺组织中的浓度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度给药后时间(小时)肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL在12h给药期间，斯沃在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90实验室检查异常与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌感染CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother.2004;53:345-55.P=NSP=NSP=0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)5.3p=0.034.9p=0.027.2p=0.0034.6p=0.01ORMRSAVAP(n=91)KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃®治疗是MRSA所致呼吸机相关肺炎患者生存的重要预测指标免疫力极度低下，病情危重者高MRSA发生率且糖肽类“疗效疑问〞的院内感染潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变如休克等可能影响肾功能的病理状态需要或预计需要联合肾毒药物者(如AMG、AmpB等)MRSA对VanMIC≥1mg/lMRSA肺炎，特别是VAP2024/1/14Dr.HUBijie55HAP或VAP初期经验性抗生素治疗

〔早发、无MDR危险因素〕，ATS2005可能的病原体推荐的抗生素肺炎链球菌头孢曲松，或流感嗜血杆菌左氧，莫西，环丙，或MSSA氨苄西林/舒巴坦，或抗生素敏感肠杆菌科欧他培南

大肠埃希菌

肺炎克雷白杆菌

变形菌属

沙雷氏菌属2024/1/14Dr.HUBijie56HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗

〔晚发、MDR危险因素〕可能的病原体推荐的抗生素上述病原体抗假单孢菌头孢类，或MDR病原体抗假单孢菌碳青霉烯类，或

绿脓杆菌β-内酰胺类/酶抑制剂，联合

肺炎克雷白菌ESBL+抗假单孢菌氟喹诺酮类，或

不动杆菌氨基糖甙类，联合（必要时）MRSA利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌2024/1/14572024/1/14Dr.HUBijie57MDR-GNB〔耐多药革兰阴性杆菌〕一、MDR-GNB定义与检测ESBLs,AmpC,SSBLMDR,PDR,CR,XDR-AB/PAKPC……BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;ESBLKlebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;EnterobacterBadGramNegativeRodsEnterococcusfaeciumStaphylococcusaureusKlebsiella:ESBL,KPCAcinetobacter:MRD,PDR,XDRPseudomonas:MRD,PDR,XDREnterobacter:SSBL

2024/1/14Dr.HUBijieDr.HUBijie60二、MDR-GNB肺部感染的流行病学医院内肺炎的病原构成病原体构成比％GNB（绿脓杆菌，肠杆菌科）50~70金葡菌15~30厌氧菌10~30流感嗜血杆菌10~20肺炎链球菌10~20军团菌4病毒（CMV，流感，RSV，SARS）10~20真菌<12024/1/14622024/1/14Dr.HUBijie62

病原构成治疗不足绿脓杆菌31%37%金葡菌18%29%不动杆菌10%50%VAP/NP病人

最初经验性抗菌治疗缺乏的病原体Alvarez-Lerma,etal.

RecentDatainAntimicrobialResistanceinHAI30%P.aeruginosaresistanttofluoroquinolonesCarbapenem-resistantA.baumannii37%inVAP29%inCLABSI26%inCAUTICarbapenem-resistantK.pneumoniae10%inCLABSIandCAUTI2024/1/14Dr.HUBijieDr.HUBijie63Hidronetal.SHEAAnnualMeeting,April20212024/1/14Dr.HUBijie644.汪复.2005年中国CHINET细菌耐药性监测.中国抗感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.5.汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2021;8(1):1-9.克雷伯菌属ESBLs发生率：CHINET，中国ESBLs(+)39.1%ESBLs(-)60.9%

ESBLs(+)45.2%ESBLs(-)54.8%在中国ESBLs发生率逐年上升2005年4,c2006年

5,D2006年产ESBLs的肠杆菌科对常用抗菌药耐药情况：CHINET，中国

5.汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2021;8(1):1-9.耐药率(%)2024/1/14Dr.HUBijie6610533株肺炎克雷伯菌

对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢呋辛头孢唑啉卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2006-2007年度报告上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率的变迁铜绿假单孢菌－亚洲药物敏感率％2002敏感率％2007阿米卡星77％83％头孢他啶75％65％环丙沙星64％69％亚胺培南81％70％PIP/TAZ82％80％SENTRY上海地区不动杆菌属的耐药性变迁抗菌药物9598990001020304050607亚胺培南4.65.43.63.03.31.93.74.29.615.521美罗培南4.23.52.24.75.711.21722.5头孢吡肟30.628.728.635.737.242.550.746头孢哌酮/舒巴坦2.44.86.38.29.013.811.57.6哌拉西林-他唑巴坦18.824.319.826.629.831.836.543.646.4头孢他啶33.340.439.945.740.238.142.745.250.047.652.7阿米卡星34.925.830.532.630.730.832.736.141.143.741.9环丙沙星47.631.937.044.037.137.442.445.550.050.554.9不动杆菌属－亚洲药物敏感率％2002敏感率2007Amp/Sulbactam28％29％阿米卡星26％27％头孢他啶23％19％环丙沙星21％18％碳青霉烯92％47％PIP/TAZ45％26％SENTRY三、MDR-GNB肺部感染的治疗Carbapenemase-ProducingKlebsiellapneumoniae

OrganismsthatproduceKPChavesimilarresistanceprofilestomostESBLs,butwiththeadditionofcarbapenemresistance.TreatmentoptionsTigecyclinePolymyxinsOthertetracyclines(attimes)Aminoglycosides(attimes)Pharmacotherapy.

2021;28(2):235-249铜绿假单胞菌耐药菌感染的治疗鲍曼不动杆菌治疗选择碳青霉烯类氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦(舒巴坦对不动杆菌具高度活性),或

氟喹诺酮类

(环丙沙星,左氧氟沙星)联合氨基糖苷类以预防耐药并获协同作用体外具有活性米诺环素/多西环素替加环素多粘菌素鲍曼不动杆菌感染的治疗2024/1/14Dr.HUBijie77ATS/IDSA关于MDR病原体的

治疗要点和推荐如绿脓杆菌肺炎明确，推荐联合用药，因单药耐药率很高。虽然联合不一定能预防耐药发生，但可防止不合理和无效治疗〔II〕不动杆菌感染最有效药物是碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素。现尚无资料说明联合治疗可改善临床结果〔II〕2024/1/14Dr.HUBijie78如ESBL(+)肠杆菌科细菌，最有效的药物是碳青霉烯类,应防止单一使用三代头孢〔II〕；对MDR的G-杆菌肺炎，可吸入氨基糖甙类或多粘菌素，尤其全身用药无改善者〔II〕但此治疗还需更多研究；2007年泛耐药菌株的检出率弗劳地柠檬酸杆菌克雷伯菌属铜绿假单胞菌检出率范围总检出率0~30.8%5.9%0~1.5%0.3%鲍曼不动杆菌0~8.9%3.2%0~5.3%2.8%(华山)(重医)(华山)(浙医)泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感菌株数3258株3988株3157株222株2024/1/14Dr.HUBijie802005年ATS/IDSA指南

抗生素经验性治疗成人剂量—

晚发性或具有MDR感染危险因素的HAP/VAP患者GuidelinesfortheManagementofAdultswith

Hospital-acquired,Ventilator-associated,and

Healthcare-associatedPneumonia.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005,171(4):388-416抗假单胞菌头孢菌素头孢他啶2g/8h

头孢吡肟1~2g/8~12h抗假单胞菌碳青霉烯类

亚胺培南500mg/6h或1g/8h

美罗培南1g/8hβ-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂哌拉西林-他唑巴坦4.5g/6h抗假单胞菌喹诺酮类环丙沙星400mg/8h左氟沙星750mg/d氨基糖苷类

阿米卡星20mg/kg/d

庆大霉素7mg/kg/d

妥布霉素7mg/kg/d万古霉素15mg/kg/12h利奈唑胺

600mg/12h抗生素剂量2024/1/14Dr.HUBijie81碳青霉烯类抗菌药物

在新的治疗方案中的作用经验治疗晚发医院获得性肺炎疑心为产ESBL和AmpC酶的多药耐药的病原菌近期住院或者住疗养院或接受抗菌药物治疗的患者存在多药耐药细菌感染的高风险性二线治疗先前应用头孢菌素、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物治疗失败Kollefetal.RespirCare2004;49:1530–1541MDR-GNB感染治疗联合治疗？优化PK/PD？老药新用-多粘菌素？特殊状况下药物治疗？其他噬菌体治疗？密度感知系统抑制？生物被膜？鲍曼不动杆菌泛耐株的治疗

Treatmentofpan-drugresistantAcinetobacterbaumannii方法：89例PDRAB感染用不同方案治疗：A组(n=39)：carbapenem＋sulbactam；B组(n=30)：2/3