氨己烯酸口服溶液用散-药品临床应用解读

氨己烯酸口服溶液用散基本信息1药品通用名称：氨己烯酸口服溶液用散注册规格：500mg/袋，30袋/盒适应症/功能主治：婴儿痉挛症。当潜在获益大于潜在视力损伤风险时，用于1个月到2岁婴儿痉挛症患儿的单药治疗用法用量：初始剂量按50mg/kg/日分两次服用；随后每隔3日可按25mg/kg/日至50mg/kg/日向上滴定，最大剂量为150mg/kg/日分两次服用中国大陆首次上市时间：2022年5月10日目前大陆地区同通用名药品的上市情况：国内无第二家仿制药获批，有进口产品在售全球首个上市国家/地区及上市时间：英国，1989年是否为OTC药品：否参照药品建议：氨己烯酸和注射用促皮质素ACTH为目前唯一证实对于婴儿痉挛症治疗有效的药物与参照药品或已上市的同治疗领域药品相比的优势和不足：氨己烯酸口服给药方式更加简单易行，患儿的依从性更好所治疗疾病基本情况：我国癫痫患者人数已超过900万，随着人口老龄化程度加剧，癫痫的患病率也将进一步增加。弥补未满足的治疗需求情况：2017年及2019年氨己烯酸分别被列入《第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单》[10]和《第二批临床急需境外新药名单》[11]，申报期间产品被纳入优先审评品种，充分表明我国婴儿痉挛症临床治疗药物的稀缺和国家对于该罕见病儿童用药研发的鼓励大陆地区发病率：我国活动性癫痫患病率4.6‰年发病患者总数：每年40万左右新发癫痫患者，患病率在4‰～7‰之间，年发病率30/10万左右基本信息2安全性根据文献及临床报道：氨己烯酸不良反应主要有嗜睡、多动等[1]；与用药相关视网膜毒性的发病率并无统一结论，主要危险因素为累计使用时间，可通过ERG检测出，而治疗<6个月不增加视网膜毒性的发病率[2]；视野缺损绝大多数发生在连续使用>6个月患者。治疗后发生副作用的风险其重要性远不及不治疗带来的风险[3]。参照药品ACTH不良反应情况：ACTH注射剂导致肾上腺释放内源性皮质醇。因此，所有已知的与皮质醇升高有关的不良反应都可能发生。常见不良反应包括体液潴留、糖耐量改变、血压升高、行为和情绪变化、食欲增加和体重增加。虽然在治疗婴儿痉挛的婴儿和2岁以下儿童中所见的不良反应类型与在年龄较大的患者中所见的不良反应类型相似，但其频率和严重程度可能因婴儿年龄非常小、潜在疾病、治疗时间和给药方案而不同。（详见ACTH说明书）有效性1：随机及临床研究一项大型随机研究：[4]为期14-21天随机单盲，入组221例，开放标签3年。口服氨己烯酸高剂量组（100-148mg/kg/d）和低剂量组（18-36mg/kg/d）。停止痉挛（高剂量组15.9%[17/107]vs低剂量组7.0%[8/114];P=0.0375）。减少痉挛症状呈药品剂量依赖性，能迅速控制痉挛并在大多数婴儿中得以维持。一项临床观察研究：[5]2015年4月至2016年9月46例IS患儿，氨己烯酸起始剂量50mg/(kg·d)，视情况给50-100mg/(kg·d)，持续应用3～6个月，随访3～10个月。单药治疗总有效率67.3%，脑电图改善率82.6%，复发率6.5%，其中结节性硬化患儿100%有效。有效性2：与对照药品疗效比较研究适应症：婴儿痉挛症研究名称：[6]使用氨己烯酸和促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症的临床资料-发展中国家的观点研究类型：回顾性对照研究参照药物：注射用促皮质素ACTH研究结果：患者对一线治疗的最初反应相似(ACTH50%vs氨己烯酸55.3%)。总的来说，症状组和特发性组对氨己烯酸的反应更好。当考虑一线治疗时，ACTH的复发率高于氨己烯酸(55.5%vs33.3%)有效性3：临床治疗指南推荐情况国家/地区诊疗指南/规范/经典名方名称指南发布年份推荐内容描述中国结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识（中国抗癫痫协会结节性硬化专业委员会）2019TRE（TSC相关性癫痫）中婴儿痉挛症首选氨己烯酸治疗[13]中国临床诊疗指南癫痫病分册2015修订版（中国抗癫痫协会）2015对于不伴结节性硬化的West综合征患儿给予类固醇综合征患儿给予类固醇，包括促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone,ACTH,ACTH）及泼尼松，或者氨己烯酸作为一线治疗药物。对于由结节性硬化引起的West综合征给予氨己烯酸作为一线治疗药物，如果无效，再给予类固醇（ACTH或者泼尼松）治疗[7]。英国儿童、年轻人和成年人的癫痫（NICE指南2022年4月27日）2022委员会同意类固醇可能不适合所有2岁以下的儿童，对于那些有类固醇治疗副作用的高风险儿童，如有神经损伤和其他共病的儿童，应考虑单独使用氨己烯酸。有证据表明单独使用氨己烯酸对结节性硬化症相关婴儿痉挛的儿童有效，因此委员会同意将氨己烯酸作为这些儿童的一线治疗，如果使用氨己烯酸1周后无效，则应加入大剂量的口服强的松龙。一线治疗用药对于非结节性硬化症引起的婴儿痉挛，应给予大剂量口服强的松龙和氨己烯酸联合治疗作为一线治疗，除非患儿存在类固醇相关副作用的高风险。对于类固醇相关副作用高风险儿童的婴儿痉挛症，考虑将氨己烯酸单独作为一线治疗。单独使用氨己烯酸作为结节性硬化症引起的婴儿痉挛的一线治疗。若1周后氨己烯酸无效，可加入大剂量口服强的松龙，当使用口服泼尼松龙治疗婴儿痉挛症时，遵循BNF中关于儿童泼尼松龙剂量的建议。治疗期间每周监测血压和尿糖。当使用氨己烯酸治疗婴儿痉挛时，增加剂量须按照BNF中指导的儿童使用氨己烯酸的方法。如果痉挛没有停止，与另一位儿神经科医生讨论进一步增加剂量[9]。德国婴儿痉挛症的治疗:由德语神经儿科学会协调的跨学科指导委员会的报告2015促肾上腺皮质激素、皮质类固醇和氨己烯酸是治疗IS的一线药物。对于患有结节性硬化的儿童，氨己烯酸是首选的治疗方法[8]。经济性本品未纳入医保情景：市场份额以ACTH主导，氨己烯酸作为自费药，满足小部分人群需求，总体市场金额逐年略有增加。少数医保患儿因ACTH副作用大，改用氨己烯酸，医保支付金额总数稍有下降本品纳入医保情景：大部分患儿有机会使用疗效确切且安全性更优的氨己烯酸。由于氨己烯酸按照365天的治疗费用计算，医疗费用总金额逐年上升。但氨己烯酸医保支付主要发生在门诊（支付比例50%），相比ACTH大部分支付比例发生在住院部（支付比例70%），医保支付金额总数并没有上升，反而略有下降纳入与未纳入的差额比较：虽然两种情景中医保支付比例都呈略微下降趋势，但氨己烯酸费用是按照365天计算，门诊医保支付绝对金额偏高，所以纳入情景下总体医保支付绝对金额略高于未纳入情景。考虑到在临床研究中，氨己烯酸的治疗周期平均在3-6个月，所以医保基金实际支付金额数应比上预测的更低此外，以上预测只考虑了直接用药费用，尚未将使用ACTH所导致的不良反应处理成本、以及更多住院天数导致的成本，以及更高复发率导致的医疗支出计算在内综上所述，如果将氨己烯酸口服溶液用散纳入医保，理论上为患者带来更多益处的同时，并不增加医保的支出负担创新性氨己烯酸用于治疗癫痫具有明确的作用机制：作为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，能特异性地与GABA氨基转移酶结合，且不可逆转，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用[12]，用于其他抗癫痫疗法无效的难治性部分发作癫痫的辅助治疗和婴儿痉挛症的单药治疗我国癫痫患者人数已超900万，虽有众多的抗癫痫药物可供选择，但仍有部分患者得不到有效控制，需要添加新的抗癫痫药物。氨己烯酸具有独特的临床作用机制，对于其他抗癫痫药物难以控制的癫痫部分性发作患者，可作为辅助治疗虽然本品有视野缺损的安全性黑框警告，但视野缺损发生与剂量和疗程密切相关，短时间应用并不会加重风险。研究报道，患儿视野缺损的实际比例并不高，且视野缺损与婴儿痉挛导致的认知功能障碍等无可比性，因此早期积极采取氨己烯酸治疗对婴儿痉挛症患儿非常重要其他信息用药紧缺：氨己烯酸2017年列入《第二批鼓励研发申报儿童药品清单》[10]，2019年列入《第二批临床急需境外新