医院肿瘤科培训课件：《肺腺癌国际多学科分类解读》

InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietyInternationalMultidisciplinaryClassificationofLungAdenocarcinoma

肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读概述为适应临床诊治肺腺癌的新进展和趋势，加强病理诊断及分型与临床相关性美国肺癌研究学会（IASLC）；美国胸科学会(ATS)；欧洲呼吸学会(ERS)联合主持制定一改过去由病理学家－病理学家的模式，由各学会推荐肿瘤科、呼吸内科、胸外科、病理科、影像科和分子生物学等专家共同制定目标是制定一个对病人治疗、预测及预后更有意义的病理分型文章引用、材料和方法

由各专业组提出关键问题从2008.6～2009.6文献中搜寻出11308相关文章，再减至312篇聚焦141个专业问题：其中17个基础研究；35个临床；48个病理；16个影像、16个分子生物学和9个外科由专家对上述问题做出评估，最终提出量化的推荐意见及文章依据系数腺癌8140/3腺癌，混合性亚型8255/3腺泡性腺癌8550/3乳头状腺癌8260/3细支气管肺泡癌8250/3非黏液性8252/3黏液性8253/3非黏液和黏液混合性8254/3实性腺癌伴有黏液产物8230/3胎儿性腺癌8333/3黏液性（“胶样”）癌8480/3黏液性囊腺癌8470/3印戒细胞腺癌8490/3透明细胞腺癌8310/3

肺癌的WHO组织学分类（2004年）

浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌（≤3cm原来的BAC）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌（≤3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶≤5mm）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性浸润性腺癌

贴壁状为主（原来的非黏液性BAC生长方式，浸润灶＞5mm）腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型

:

浸润性黏液腺癌（原来的黏液性BAC）胶样型胎儿型（低度和高度恶性）

肠型肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分（2011年）新分类主要变化（1）将肺腺癌分列为三类

浸润前病变微浸润性腺癌浸润性腺癌提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念弃用BAC

及混合型腺癌诊断术语增加贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型腺癌

取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌

对小活检和细胞学标本病理诊断提出新要求和标准：

送检标本量和质量；诊断分型尽可能明确；推荐采用免疫

组化和组织化学等新分类主要变化（2）强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义TNM分期中的T(肿瘤)可能有浸润成分的体积浸润前病变（AAH）5－23%的腺癌旁见到AAH分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似（KRAS、EGFR突变,LOH,p53+,

FHIT+,Wnt通路表观遗传学改变等）在7%的腺癌发现有多个AAH新分类将AAH概念等同于鳞状上皮不典型增生体检发现pGGO手术病理AAH

AAH：纯GGO(pGGO)≤5mm，偶可达12mm，可单个或多个生长非常缓慢＜5mm的pGGN不一定需要随访，目前还不清楚需要间隔多久做CT随访AAH薄层CT特征

AAH的病理学

通常≤0.5cm

肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长

细胞轻－中度非典型，“图钉”样，可有核内包涵体

细胞间有裂隙

AAH与AIS可是一个连续过程，有时仅凭细胞学难以区分

AAH不再分高、低级别

BAC1999/2004年WHO提出BAC取消BAC诊断名称过去诊断为BAC的肿瘤如下：纯BAC（即AIS）微浸润性腺癌（MIS）沿肺泡壁生长为主的腺癌混合型浸润性腺癌浸润性黏液腺癌浸润前病变（AIS）一种肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结构生长（贴壁状生长）局限性小（≤3cm）腺癌，缺乏间质、血管和胸膜侵犯

相当于过去的纯BAC诊断标准(NOGUCHI分型的A和B型)无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞肺泡间隔增宽，伴有硬化AIS分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕见AIS薄层CT特征

AIS：pGGNmGGN大多≤2cm，生长慢≥5mm可疑的GGN，1次/年随访

病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展＞10mm，1次/

6月-1年随访

粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变粘液性AIS发生率很低（2/28)细胞呈柱状细胞浆富含粘液细胞核位于基底部并无明显异型同时肉眼检查肿瘤与周围肺组织界线清楚无邻近肺组织的粟粒样播散等微浸润性腺癌（MIA）MIA是一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌（≤3cm），任何一个病灶浸润的最大直径≤0.5cm微浸润病灶判定标准：1.组织形态为非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长2.肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞的肺间质内如有淋巴管、血管或胸膜侵犯，或有肿瘤性坏死时，不再诊断MIA多灶浸润时，以最大病灶的直径为准MIA薄层CT的特征MIA在影像学表现上不一致，还未很好地描述。通常表现为部分实性结节，即主要为毛玻璃成分的中央有一≤5mm的实性区显微镜下5mm的测量目镜10X22物镜4倍5.5mm浸润性腺癌

贴壁状为主（原来的非黏液性BAC生长方式，浸润灶＞5mm）腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型

浸润性腺癌不再使用混合性亚型原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径>0.5cm，诊断为贴壁为主的浸润性腺癌其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分>5%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比浸润性腺癌取消混合型腺癌的理由

1.更利于研究各亚型与临床及分子生物学的关系；详细的亚型分析有利于对肺内多病灶来源进行分析

2.

5%的分型分析更有利于对组织亚型的分析；对临床有意义的一些亚型如微乳头型、实性型等在以往因量相对较少而被忽视贴壁状为主的浸润性腺癌贴壁状为主的腺癌（lepidicpredominantadenocarcinoma,LPA）:肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长，形态学相似于上述的AIS和MIA，但浸润灶至少一个最大直径>0.5cm浸润的定义同MIA，即除了贴壁状生长方式外，还有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式以及肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也应诊断为LPA，而不是MIA贴壁状为主的浸润性腺癌LPA仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌，而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。这不同于MIA，后者偶尔可以为黏液性MIA贴壁状生长方式可见于转移性癌LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。I期LPA的5年无复发生存率达90%5.5mm腺泡性为主的浸润性腺癌圆形或卵圆形腺样构型腺腔内或瘤细胞内可含有粘液常需要与有塌陷的AIS鉴别：

肺泡结构消失

有肌纤维母细胞间质筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一乳头状为主的浸润性腺癌肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡腔内不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺泡腔内的假乳头鉴别

乳头状腺癌UHRCT示左肺上叶尖后段6×5mmmGGO结节，类圆形，密度较高而均匀，边界清楚镜下示肿瘤细胞中-高分化肿瘤内残留的少量含气微腔是不含BAC成分的腺癌在UHRCT上表现为mGGO的病理基础之一微乳头状为主的浸润性腺癌在2004年WHO分类中没有单独列为独立的亚型微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一样，预后很差实性为主的浸润性腺癌实性为主伴有黏液产物细胞呈多角形，排成实团状不见有贴壁状、腺泡、乳头及微乳头等形态特征如100%为实体型成份，则应做粘液染色，以与低分化鳞癌和大细胞癌相鉴别浸润性腺癌变异型

IASLC/ATS/ERS分类2004WHO浸润性粘液腺癌胶样癌

粘液（胶样）癌胎儿型腺癌（低度和高度恶性）胎儿型腺癌

肠型腺癌

粘液性囊性癌

印戒细胞癌

透明细胞腺癌以前的粘液性BAC,按照贴壁状或浸润性生长的程度分别归入：

粘液性AIS

粘液性MIA

浸润性粘液腺癌粘液性腺癌粘液性腺癌粘液性囊腺癌

胶样腺癌

粘液性囊腺癌非常罕见，它可能和胶样癌是一个谱系影像学或巨检中见到的单房或多房的粘液性腺癌现归入胶样癌报告中可在胶样癌的诊断后面备注“以前的粘液性囊性癌”胶样腺癌

胎儿型腺癌胎儿型腺癌是一种类似胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纤毛细胞组成的小管状结构腺癌常有特征性的核下空泡，腺腔内可见到桑椹样鳞状细胞团多数为低级别的，预后较好。可有高级别的胎儿型腺癌发生当胎儿型腺癌与其他类型混合存在时，肿瘤的分类按照主要成分进行分类和其他腺癌相比，典型的胎儿型腺癌发生在年轻人胎儿型腺癌胎儿型腺癌

（高级别）

肠型腺癌少数的原发性肺腺癌可在形态上和免疫酶标上与结直肠癌类似。肺腺癌中出现见肠型分化，当这种成分超过肿瘤的50%时，命名为伴肠型分化的腺癌肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构。有时为筛孔状，被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核碎片。分化较低时，实性成分更多肠型腺癌肠型腺癌它与结直肠的腺癌在形态上和免疫酶标上有相似性。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见其他原发性肺癌的成分，如贴壁状生长这种肿瘤至少有一种肠型分化的免疫酶标指标（CDX2/CD20/MUC2）,但CK7几乎总是阳性和大约超过半数病人TTF1阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌原发性肺腺癌如果组织学图像相似结直肠癌，但缺乏肠型分化的免疫组化的表型，最好诊断为肺腺癌伴肠型形态，而不要诊断为肺的肠型腺癌透明细胞腺癌和印戒细胞癌

实体型亚型

透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，是一种细胞学变异，它们不是一个特殊的组织学类型它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表明它们有重要的临床意义研究发现印戒细胞样成分超过10%的实性为主腺癌中，高达56%的病例存在EML4-ALK的融合基因其它并入小活检和细胞学检查约70%肺癌患者在做病理诊断时已属晚期或发生转移，只能通过小活检和细胞学标本做诊断小活检和细胞学检查的局限性不能反映整个肿瘤的组织学亚型常难以判断是否存在浸润肺癌组织学具有显著异质性“AIS”和“MIA”不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断小活检和细胞学检查

诊断肺癌的一些新要求小活检和/或细胞学标本难以进一步分型，尤其分化差的NSCLC,过去常诊断为非特指性NSCLC（NSCLC-NOS）新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1、p63等）尽可能将NSCLC区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以提供药物治疗的选择肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲赛（pemetrexed）和抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗有效，而鳞状细胞癌对培美曲赛治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血分化差的腺癌TTF1分化差的鳞癌p63小活检和细胞学检查

诊断肺癌的一些新要求小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分子检测（基因突变、扩增和染色体易位等）EGFR基因突变最常见于外显子21密码子L858R上的点突变和外显子19的框内缺失，有突变患者用酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治疗，在PFS和OS上均能显著获益EGFR扩增、KRAS基因突变和EML4/ALK基因融合的检测也对药物反应的预测有一定价值如有可能，细胞学检查最好与小活检细胞学检测一起进行，以提高诊断准确性细胞学检查细胞学在肺癌诊断上是一个有用的方法，尤其是与组织学相结合时对于细胞穿刺或胸水标本，应保存细胞包埋块，用于分子检测(针吸或胸水标本中的肿瘤细胞有时可能比活检中多，所以任何阳性的细胞学样本都应保留细胞包埋块，以用于免疫组化或分子检测)肺腺癌IASLC/ATS/ERS分类的临床意义晚期NSCLC一线治疗策略69晚期NSCLC非鳞癌鳞癌EGFR突变阳性：TKI靶向治疗或铂类为基础的化疗*EGFR突变阴性：铂类为基础的化疗*EGFR突变未知：铂类为基础的化疗*铂类为基础的化疗（避免培美曲塞及贝伐珠单抗）SD、PR，CR——维持治疗进展——二线治疗*

推荐培美曲塞或贝伐珠单抗

晚期NSCLC的二线治疗（JMEI试验）非鳞癌：

Median=8.2鳞癌:Median=7.450100PercentSurvivingOverallSurvival(months)0多西他赛组WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-32850100PercentSurvivingOverallSurvival(months)培美曲塞组0非鳞癌：

Median=9.2鳞癌:Median=6.2TKI药物适用于EGFR突变人群HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)

C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)

C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇

(n=85)

月MoketalNEJM361:9472009IressaPanAsianStudy（IPASS）：吉非替尼的疗效随EGFR突变的不同而有显著差异；而EGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显外科治疗AIS和MIA分类的提出对浸润前和早期腺癌,段切的手术切除范围是否足够?

CT上呈GGO表现：小的结节段切？以前对于<=2cm的实性结节实行叶切，因为这种结节为

浸润性癌许多研究显示<=2cm的肿瘤行叶切或段切后，在生存期

和局部复发方面没有差异GGO：(1)大量回顾性研究显示早期肺癌行段切就足够，

但这些研究不是随机研究

(2)日本现在正在开展的2个临床肿瘤试验，

叶

切或段切，在等待试验结果外科研究的几点建议由于缺乏随机化预测试验数据，尚不能准确评估段切术式的应用淋巴结清扫范围存在争议行段切时冰冻切片中评估浸润性腺癌成分和细胞学明确切除边缘的准确性，有待于进一步研究，同时需要确立术中判断的指导意见多灶病变的处理尚没有标准是否能根据CT来选择

段切的手术方式？

选择段切术式，需要考虑的几个重要因素：位置（中央型/周围型）

CT表现（磨玻璃影/实性结