FDA纯化水设备系统课件

制药纯化水设备系统FDA明确规定：GMP认证检查中的关键系统包括PW系统、WFI系统。FDA在进口原料药检查中对工艺用水系统的要求:FDA要求申报厂家在DMF文件中对水系统详细的描述；应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置(如蒸馏水机)的维修记录和档案；提供水的质量标准及检验结果的资料；检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品，对药品的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途；对制剂用水的要求比对原料药用水的要求更为严格；验证检查（DQ、IQ、OQ、PQ）。1深圳市科瑞环保设备有限公司中国新GMP检查条款规定：有严重缺陷（*）不予通过药品GMP认证（水系统占有3条）。*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器，储存应采用80℃以上保温、70℃以上保温循环或

4℃以下保温循环。生物制品生产注射用水应在制备后6小时内使用，制备后4小时内灭菌72小时内使用。*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。3404水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。2深圳市科瑞环保设备有限公司水系统验证程序图设定系统和子系统，包括处理技术、操作规程等，以满足水的质量属性。

安装设备管道和中心系统确定关键工艺参数，建立操作范围变更安装确认（IQ）为关键质量属性建立警戒和纠偏水平变更运行确认（OQ）建立纠偏反馈机制变更。性能确认（PQ）前验证——关键工艺参数和操作范围的适当性同步/回顾验证：确立系统的再生产能力和可靠性评估周期性变化的效果确认警戒和纠偏水平适当性，及纠偏方案的适当性验证维护控制变化定期复查3深圳市科瑞环保设备有限公司FDA验证过程需要注意的十个要点：建立源水和制成水的标准；确定合适的单元操作和参数；选择管道、设备、控制装置和监测技术；实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了 水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计 要求；实施运行确认，包括检测和检查，已证实设备、系统警戒和控制装置的 操作具有可靠性，且已设定适当的警戒纠偏水平；4深圳市科瑞环保设备有限公司FDA验证要点实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）；确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性；以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全程验证，包括建立对水系统变更的控制机制，设定并执行包括设备校准在内的预防维护措施，此外，验证维护还包括对关键程序范围和校正行动的监测方案；为定期的系统运行检查和验证制定计划；完善各项方案并记录从步骤1到步骤9的各项操作。5深圳市科瑞环保设备有限公司一、建立源水和制成水的标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）《中国药典》2010版US.EPA《国家基本饮用水规定》USP36≤美国药典≥EP7.0≤欧洲药典≥6深圳市科瑞环保设备有限公司纯化水水质标准深圳市科瑞环保设备有限公司7纯化水水质标准深圳市科瑞环保设备有限公司8深圳市科瑞环保设备有限公司注射用水水质标准9注射用水水质标准深圳市科瑞环保设备有限公司10三、确定合适的单元操作和参数设计、选择并确认工艺流程、设备、参数。URS和设计方案URS需求：URS需求：

1.产水量出水水质符合欧洲药典；工艺符合欧盟EMEA规范要求；硬件符合欧盟EMEA规范要求；系统为自动。11深圳市科瑞环保设备有限公司超纯水设备12三、确定合适的单元操作和参数设计方案：概述目的设计单位资质URS需求表系统设计说明工艺流程图PID设备确认结论与评价设备清单及报价深圳市科瑞环保设备有限公司四、选择管道、设备、控制装置和监测技术在线监测：流速、压力、温度、电导率、TOC离线监测：理化指标、微生物、内毒素典型的注射用水配水贮存循环系统:水的贮存、分配和循环系统是整个水生产系统中的关键部分在设计水的贮存、分配和循环系统时，应将其与水纯化部分整体考虑应合理配置水的贮存、分配和循环系统，以防止纯化后的水再被污染采用在线和离线的联合监测，以保证水质符合相关标准13深圳市科瑞环保设备有限公司减少死水段的配水管道设计方法：死角检查是系统进行安装确认时的一个重要内容。中国GMP、欧盟

GMP、和美国FDA

cGMP均以“3D”死角作为安装确认的死角检查标准。目前，死角的准确定义来自ASME

BPE，其中L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用水阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。水系统在线监测:电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量：方法精确、简单；能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况；能替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳5项检测；电导率随温度变化。14深圳市科瑞环保设备有限公司四、实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求IQ(安装确认)深圳市科瑞环保设备有限公司15五、实施运行确认，包括检测和检查，以证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设定适当的警戒纠偏水平(OQ)运行确认:水系统设备全部开动，以实验证明该系统达到生产工艺要求。检测水系统操作参数,检测个装置运行情况是否正常：收集电压、电流、供水、供气（汽）压力等数据；测定设备进出口水质，确认设备的去除率、效率、产水量等是否达到设计要求，水质分析指标依据纯化水设备的用途、性质对照供应厂商提供的设备操作手册上的参数确定。检查设备的安全警报装置是否正常；检查管路、阀门、密封圈等有无泄漏等缺陷；检查水泵运转是否正常，是否按设计规定的方向运转；水质测试：在上述检查确认系统运行正常后，质量部取样分析，测试该系统生产的纯化水水质，并记录。取样点：去离子装置出口；检测项目：TOC、电导率、理化指标、微生物学指标；标准：按USP36纯化水标准或企业标准。验证办公室写出纯化水系统运行确认报告，报验证委员会审批16深圳市科瑞环保设备有限公司六、实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适宜性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）微生物纠偏限度:设立警戒水平和纠偏限度目的：建立各种规程，以便当监控结果显示某种超标风险时，可实施这些规程，从而确保制水系统始终达标运行，生产出合格的水；纠偏限度可作为制水系统的“运行控制标准”：饮用水中不得检出革兰阴性菌；纯化水不得超过100cfu/ml；注射用水不超过10cfu/100ml。(PQ)性能确认:通过性能确认，证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。1.纯化水验证周期：纯化水系统性能确认包括3个周期，每个周期5天，连续运行3周；日常监控1年。17深圳市科瑞环保设备有限公司取样点及取样频率：纯化水储水灌：每天1次；总送水口：每天1次；总回水口：每天1次；各使用点：每星期1次。检测方法及质量标准：按药典执行；异常情况处理程序：在纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；按质量标准进行判定，当出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序处理：在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全项；必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因；若属系统运行方面的原因，需报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。纯化水系统性能确认结果与评价：若连续3周（每5天为1个连续周期，双休日纯化水系统停止运行）的检测结果均在合格范围内，并且双休日后的第一个工作日取样测试结果亦在合格范围内，可以作为性能确认通过的评价。测试周的数据结果列在一个表中。验证办公室写出性能确认报告，报验证委员会审批。18深圳市科瑞环保设备有限公司七、确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性WFI系统的微生物污染：外源性污染进料水（纯化水）的污染。革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成卫生膜；纯化水的进水（饮用水）水质随季节及水源污染程度变化；系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染，例如贮罐的排气口 无呼吸过滤器保护；注射用水从被污染的出口倒流；由于设备泄漏、外部不洁，冷却水对制水系统形成交叉污染等；由于更换活性炭过滤器和离子交换中的活性炭和去离子树脂时，细炭 粒和树脂残片带来的污染。19深圳市科瑞环保设备有限公司内部性污染：WFI系统运行过程中所致的污染。革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地；PW系统的微生物污染有可能导致WFI细菌内毒素的增加，使其水质 波动；蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当，热源会被未汽化 的水滴带入注射用水中；最主要的内源性污染因素是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、 安装不当，产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。20深圳市科瑞环保设备有限公司纯蒸汽与过热水灭菌：纯蒸汽灭菌和过热水灭菌条件均为过度杀灭，灭菌等效时间应F0＞12，无菌保证度为百万分之一；纯蒸汽主要考虑其饱和度；将注射用水的温度提高至121℃，用于设备管道系统灭菌，即为过热水灭菌；验证：取纯蒸汽的冷凝水，进行化学和微生物的测试；纯蒸汽的检测标准采用注射水的验证标准；测试确定过热水的温度和维持设计是否满足湿热灭菌的要求，即灭菌后的等效灭菌时间F0＞12。21深圳市科瑞环保设备有限公司巴斯德消毒程序：蒸汽加热，将温度升至80℃以上（80~83℃），保温1小时，用冷冻水冷却至25℃；设2个温控探头，一个在使用贮罐内，另一个在热交换器出口；贮罐水量15%，约需1小时升温至80℃，保温1小时，冷却并同时进纯化水降温至25℃，约需45分钟；消毒周期：视微生物污染水平而定，如超过50CFU/ml，通常1次/周。22深圳市科瑞环保设备有限公司臭氧消毒：臭氧消毒的优点：1.不产生任何禁止的副产品或残余物。在没有可氧化物质时臭氧分解成氧，一旦有可氧化物质，就会形成二氧化碳。臭氧最后要变成氧-臭氧分子，没有任何由杀菌物质引起的后续问题；2.0.1-0.2mg/L的低浓度臭氧足以将细菌量控制在小于100CFU/ml；3.臭氧半衰期为30-60分钟，需要连续加入臭氧，可以用工艺参数来控制臭氧的量。产生臭氧的方法：用电解水臭氧发生器，将水变成基本元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。该法不产生外源性污染。残留臭氧的去除：在大多数制药工艺中，使用点的水是不能含有臭氧的，要在用水之前必须将水中的臭氧除去；用紫外线把臭氧转换成氧气。在臭氧消毒灭菌系统中配置大功率紫外线灯以去除消毒后水中残留的臭氧。23深圳市科瑞环保设备有限公司紫外线消毒灭菌：紫外光能量在200到300毫微米之间有较强的杀菌能力，能损害微生物的DNA从而减少细菌，还可以阻碍生物膜的形成。对浮游菌的微生物仅部分有效。紫外光单独使用不能去除已经存在的生物膜，同传统的热消毒法或化学消毒法配合使用，非常有效，且能延长两次消毒之间的时间间隔。紫外光线的效力依其作用的水的质量、光线的密度、水的流动速率、接触时间和细菌的类型来决定。24深圳市科瑞环保设备有限公司八、以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全过程验证，包括