基因组信息分析课件

基因组信息分析

第一部分:搜索遗传语言;原核、真核基因组特点1、基因组DNA的奥秘遗传信息存贮在4种字符组成的核酸序列中“天书”──用遗传语言书写的人类遗传蓝本 包含的信息量巨大 更重要的是目前人类对它了解甚少 天书中只有4个字符(碱基A、T、G、C) 既没有段落,也没有标点符号 是一个长度为3×109的一维序列。

科学家对这本天书了解最多的部分就是遗传密码 或者说掌握了DNA对蛋白质编码的规律

关于密码子(1)密码子的使用是非随机的 如果密码子的第一、第二位碱基是A、U, 那么第三位将尽可能使用G、C;反之亦然。如果三位都用G、C,则配对容易,分解难; 三位都用A、U,则相反。一般地说,高表达的基因,要求翻译速度快,要求密码子和反密码子配对快、分手也快。(2)密码子的使用有一定的统计规律对同义密码子的使用存在着偏爱 不同种属偏爱的密码子不同人类基因组: 密码子第三位取A、U的情况占90﹪

而第三位取G、C仅占10﹪密码子的使用偏性与基因功能、蛋白质结构相关

(3)密码子中的密码

三个碱基的位置与所编码的氨基酸性质存在着联系 例如: 芳香族氨基酸──以U作为第一位碱基 中间位置碱基的性质与氨基酸是亲疏水性相关 疏水氨基酸的密码子,其第二位碱基是U

亲水氨基酸的密码子,其第二位碱基是A

第二位碱基是G、C的密码子所编码的氨基酸亲水性、疏水性居中。

基因组信息人类基因组:编码区域只占1﹪-3﹪对于非编码序列,尚不清楚其含义或功能非编码区域对于生命活动具有重要的意义包括内含子、简单重复序列、移动元件、伪基因重复序列:

卫星(satellite)DNA

小卫星(mini-satellite)DNA

微卫星(micro-satellite)顺式调控元件:

启动子、增强子、沉默子2、探索遗传语言

用语言学的方法进行研究 自然语言 计算机程序设计语言 遗传语言 二进制序列0、1的长程关联性分析结果: 编码区域──自然语言 非编码区域──

程序设计语言蛋白质编码区域所包含的信息相当于待加工的“数据”数据经过加工处理以后产生对应的蛋白质;而非编码区域则相当于“程序”或“指令”,确定如何在时间和空间方面控制基因的表达和蛋白质的合成

用密码学方法进行研究 是否存在其它密码?

──调控信息密码?

──蛋白质结构的密码?编码在DNA上的一维程序如何在四维时空中控制生命体的生长发育3、关于生物复杂性

生物的复杂性不仅仅是基因的数目 人类基因约为30000个 线虫有20000个基因230000/220000=210000≌103000

4、基因组计划带来的希望实验数据的积累速度在迅速地增加计算机科学和技术也在不断地发展

单个基因组分析 基因序列 基因功能 基因的表达调控 基因产物 基因多态性比较基因组分析 物种关系 物种进化 物种起源人、鼠基因组比较

人基因组鼠基因组鼠染色体上的颜色和数字代表在人染色体上对应的片段.老鼠约75﹪的基因与人类相同。SARS基因组(SevereAcuteRespiratorySyndrome)全基因组核酸搜索结果分段核酸搜索结果全基因组蛋白质搜索结果原核基因组特点

原核生物的遗传物质大都是环状DNA,它们基因组存在固有的特点,可以利用这些特点分辨物种,识别基因。长开放阅读框

开放阅读框(openreadingframe):结构基因内从起始密码子开始到终止密码子的一段核苷酸区域,其间不存在任何终止密码,可编码完整的多肽链,这一区域被称为开放阅读框。ORF表明该区域可能对应于一个原核生物基因的编码序列。

长开放阅读框绝大部分原核生物蛋白质的长度大于60个氨基酸在大肠杆菌E.coli中,蛋白质编码区域平均长度为316.8个密码子,不到1.8﹪的基因的长度小于60个密码子原核基因分析的简单原则若终止密码子出现在非编码核酸序列中,大约每21个密码子出现一次(3/64).如果所有的密码子在随机的核酸序列中以相同的频率出现,则不含终止密码子且长度为N个密码子的序列出现的几率为(61/64)N.长度为N的ORF的95﹪显著性置信度等价于5﹪“随机”命中的可能性,即(61/64)N=0.05,这里N等于60,表示典型长度的ORF中密码子的数目。高基因密度

原核基因组中的基因密度非常高完全测序的细菌和古细菌的基因组数据表明,其中85％到88％的核酸序列与基因的编码直接相关。在大肠杆菌(E.coli)中总共有4,288个基因,平均编码长度为950bp,而基因之间的平均间隔长度只有118bp。简单的基因结构

原核基因为连续基因,其编码区是一个完整的DNA片段。

GC含量

碱基G、C相对于A、T的丰度很早就被看作是区分细菌基因组的特征之一.不同的原核生物中,GC含量(GCcontent)从25﹪到75﹪,变化非常大。大部分细菌是通过从其它生物体大规模获得基因(长度为几万甚至几十万个核苷酸)而进化的(水平转移).简而言之,许多细菌基因组表现为具有不同GC含量的区域的组合物,这些区域反映了细菌的进化历史。真核基因组特点

基因组规模大非编码序列大基因结构复杂基因转录调控方式复杂可变剪接CpG岛等值区密码子使用偏性基因组规模

真核细胞的细胞核中一般有多条线性染色体,而且通常包含每条染色体的双拷贝。人的基因组总长度超过30亿对碱基,而大肠杆菌的基因组只有500多万个碱基。非编码序列巨大真核生物具有复杂的基因组结构。编码区域在人类基因组所占的比例不超过3﹪。其余97﹪是非编码序列,而在非编码序列中,各种重复序列占了很大一部分。基因结构复杂基因转录调控方式复杂

真核基因的表达涉及多种RNA聚合酶。与原核生物只使用一种由多个蛋白聚合而成的RNA聚合酶不同,真核生物至少使用由8到12个蛋白组成的三种不同类型的RNA聚合酶。RNA聚合酶I和III负责转录生成RNA分子,这些分子本身执行重要的功能,在所有的真核细胞中需要始终保持相当恒定的水平。RNA聚合酶II专门负责转录编码蛋白质的基因。RNA聚合酶II识别的启动子序列的多样性反映了区别基因的复杂程度,即在特定类型的细胞中和在特定的时间,区别哪些基因该表达而哪些基因不该表达。可变剪接

估计有20﹪或更多的人类基因因为可变剪接(alternativesplicing)而产生两种或多种不同的mRNA序列.有一个人类的基因已经被证明,相同的原始转录物可以产生64种不同的mRNACpG岛

真核生物基因组的GC含量的差别没有在原核生物间观察到的那么明显,但是CG两联核苷酸(常称作CpG,以表明连接两个核苷酸的磷酸二脂键)的出现频率仅为其随机出现的频率的20﹪,而没有发现其它核苷酸对有异常的出现频率。CpG岛许多人类基因5’-端的1~2kb片段中发现CpG岛(CpGisland),此处CpG的密度达到随机预测的水平。人类基因组全长序列的分析结果表明,大约有45,000这样的岛,并且有一半左右与已知的管家基因(housekeepinggene,指在所有组织和在发育的所有阶段都高水平表达的基因)是有关联的,其余的CpG岛有许多似乎是和组织特异性基因的启动子相关联的。CpG岛很少出现在不含基因的区域和那些发生多次突变的基因中。等值区

定义:具有一致碱基组成的长区域特征:等值区基因组序列的长度超过1,000,000对碱基虽然不同的等值区其GC含量差别显著,但同一等值区的GC含量始终相对均衡人类基因组大约可以划分为五个不同类型的等值区:a)

L1和L2,平均GC含量分别为39﹪和42﹪(欠GC))b)H1、H2和H3,GC含量平均值分别为46﹪、49﹪和54﹪

(丰GC)密码子使用偏性

每个氨基酸至少对应1种密码子,最多有6种对应的密码子不同物种、不同生物体的基因密码子使用存在着很大的差异(酵母精氨酸偏好AGA,果蝇偏好CGC)从生物学基础来看,不同的密码子使用模式的形成可能与基因的GC含量有关。基因组序列分析DNA序列分析

──基因序列 ──基因表达调控信息

寻找基因牵涉到两个方面的工作:识别与基因相关的特殊序列信号预测基因的编码区域结合两个方面的结果确定基因的位置和结构

基因表达调控信息隐藏在基因的上游区域,在组成上具有一定的特征,可以通过序列分析识别这些特征。

5.4.1基因组序列分析步骤和分析结果评价在DNA序列中,除了基因之外,还包含许多其它信息,这些信息大部分与核酸的结构特征相关联,通常决定了DNA与蛋白质或者DNA与RNA的相互作用。存放这些信息的DNA片段称为功能位点如启动子(Promoter)、基因终止序列(Terminatorsequence)、剪切位点(Splicesite)等。发现重复元素数据库搜索分析功能位点序列组成统计分析综合分析一个基本的DNA序列分析方案功能序列分析的准确性来自于对“功能序列”和“非功能序列”的辨别能力。两个集合:训练集(trainingset)用于建立完成识别任务的数学模型。 测试集或控制集(controlset)用于检验所建模型的正确性。用训练集中实例对预测模型进行训练,使之通过学习后具有正确处理和辨别能力。然后,用模型对测试集中的实例进行“功能”与“非功能”的判断,根据判断结果计算模识别的准确性。收集已知的功能序列和非功能序列实例(这些序列之间是非相关的)训练集(trainingset)测试集或控制集(controlset)建立完成识别任务的模型检验所建模型的正确性对预测模型进行训练,使之通过学习后具有正确处理和辨别能力。进行“功能”与“非功能”的判断,根据判断结果计算模识别的准确性。识别“功能序列”和“非功能序列”的过程

Sn──敏感性Sp──特异性Tp是正确识别的功能序列数,Tn为正确识别的非功能序列数,Fn是被错误识别为非功能序列的功能序列数,Fp是被错误识别为功能序列的非功能序列数。敏感性和特异性的权衡对于一个实用程序,既要求有较高的敏感性,也要求有较高的特异性。如果敏感性很高,但特异性比较低,则在实际应用中会产生高比率的假阳性;相反,如果特异性很高,而敏感性比较低,则会产生高比率的假阴性。对于敏感性和特异性需要进行权衡,给出综合评价指标。对于一个识别程序准确性可按下式进行综合评价:另一个综合评介指标为相关系数,其计算计算公式为:选择训练集和测试集在检测算法的可行性时,需要从已知的数据中按照不同的方式选择训练集和测试集测试集的构成非常关键在不同的测试集上进行测试可能会得到不同的准确性结果,甚至准确性相差很大。建立标准的功能序列测试集合。如基因转录剪切位点的测试集合、编码区域的测试集合等。5.4.2核苷酸关联分析对于一个给定的基因组,最简单的计算就是统计DNA序列中各类核苷酸出现的频率。对于随机分布的DNA序列,每种核苷酸的出现是均匀分布的出现频率各为0.25。而真实基因组的核苷酸分布则是非均匀的核苷酸

频率

A0.3248693727808C0.1751306272192G0.1751306272192T0.3248693727808酵母基因组核苷酸出现频率在统计过程中,如果同时计算DNA的正反两条链,则根据碱基配对原则,A和T、C和G的出现频率相同。如果仅统计一条链,则虽然A和T、C和G的出现频率不同,但是非常接近。核苷酸

频率

A0.344C0.155G0.157T0.343M.jannaschii单链核苷酸出现频率基因和其它功能区域在正反两条链上出现的可能性通常一样核苷酸出现频率也不应该有偏差正反两条链在信息的组织结构方面不应该有差别单链上A和T、C和G的出现频率相近。正反两条链碱基互补的原则

单链上A和T、C和G的出现频率相近的解释两联核苷酸频率不同基因组中两个连续核苷酸出现的频率也是不相同的4种核苷酸可以组合成16种两联核苷酸酵母基因组两联核苷酸频率表对酵母基因组两联核苷酸的统计结果其中核苷酸对出现频率最高的达到0.119而出现频率最低的只有0.028令:Pij──代表两联核苷酸(i,j)的出现频率Pi──代表核苷酸i的出现频率则:Pij’=Pij/(PiPj)

的值反应核苷酸i和j的关联关系如果Pij’=1,则在两个连续的位置上,核苷酸i和j的出现是相对独立的。关联性分析

对于酵母基因组PA=0.3248PAA=0.1193PAA’=0.1193/(0.3248﹡0.3248) =1.131>1表明在两个连续位置上“A”的出现不是独立的,而是相关的。关联性分析

同样,对于相隔一定距离k(k代表核苷酸个数)的两个核苷酸,也可能具有一定的相关性。假设Pij(k)代表核苷酸j出现在核苷酸i之后第k个位置的频率,则可定义一个反应统计相关性的互信息I(k)I(k)值得大小实际上反应了距离为k的两个核苷酸之间的相关性的程度三联核苷酸──基因密码子在进行编码区域识别时,常常需要对三联核苷酸进行统计分析,这实际上是分析密码子的使用偏性。由于密码子的简并性(degeneracy),每个氨基酸至少对应1种密码子,最多有6种对应的密码子。在基因中,同义密码子的使用并不是完全一致的。不同物种、不同生物体的基因密码子使用存在着很大的差异基因密码子的使用与基因编码的蛋白的结构和功能有关,与基因表达的生理功能有着密切的联系蛋白的三级结构与密码子使用概率有密切的关系通过对密码子的聚类分析,可以很清晰地将具有不同三级结构蛋白质的编码基因分成不同的类,而具有相似三级结构蛋白的编码基因则大致聚在同一类中,从而证明基因密码子的使用偏性与蛋白质三级结构具有密切的相关性。在不同物种中,类型相同的基因具有相近的同义密码子使用偏性对于同一类型的基因由物种引起的同义密码子使用偏性的差异较小针对酵母第一染色体的分析结果第二部分基因识别基因识别基因识别是生物信息学领域里的一个重要研究内容基因识别问题,在近几年受到广泛的重视当人类基因组研究进入一个系统测序阶段时,急需可靠自动的基因组序列翻译解释技术,以处理大量已测定的但未知功能或未经注释的DNA序列原核基因识别 重点在于识别编码区域非翻译区域(untranslatedregions,UTR)编码区域两端的DNA,有一部分被转录,但是不被翻译,这一部分称为非翻译区域

5’UTR---基因上游区域的非翻译区域3’UTR---基因下游区域的非翻译区域对于任何给定的核酸序列(单链DNA或mRNA),根据密码子的起始位置,可以按照三种方式进行解释。例如,序列ATTCGATCGCAA这三种阅读顺序称为阅读框(readingframes)CAA

A

ATTCGATCGATTCGATCGCAAATTCGATCGCA(1)(3)(2)一个开放阅读框(ORF,openreadingframe)是一个没有终止编码的密码子序列。原核基因识别任务的重点是识别开放阅读框,或者说识别长的编码区域。基于基因密码子特性的识别方法辨别编码区域与非编码区域的一种方法是检查终止密码子的出现频率终止密码子出现的期望次数为:每21个(

64/3)密码子出现一次终止密码子

基本思想:如果能够找到一个比较长的序列,其相应的密码子序列不含终止密码子,则这段序列可能就是编码区域。基本算法:扫描给定的DNA序列,在三个不同的阅读框中寻找较长的ORF。遇到终止密码子以后,回头寻找起始密码子。这种算法过于简单,不适合于处理短的ORF或者交叠的ORF。识别编码区域的另一种方法是分析各种密码子出现的频率

将一个随机均匀分布的DNA序列翻译成氨基酸序列,则在氨基酸序列中上述3种氨基酸出现的比例应该为6:4:1例如,亮氨酸、丙氨酸、色氨酸分别有6个、4个和1个密码子但是在真实的氨基酸序列中,上述比例并不正确这说明DNA的编码区域并非随机序列假设在一条DNA序列中已经找到所有的ORF,那么可以利用密码子频率进一步区分编码ORF和非编码ORF马尔柯夫链模型利用这种方法,可以计算一个ORF成为编码区域的可能性。一个简单的统计模型

假设相继的密码子是独立的,不存在前后依赖关系。

令fabc代表密码子abc在编码区域出现的频率 给定序列 a1,b1,c1,a2,b2,c2,…,an+1,bn+1 从密码子a1b1c1开始的阅读框,其n个密码子的出现概率为第二种和第三种阅读框n个密码子出现的概率分别为第i个阅读框成为编码阅读框的概率 计算:算法: 在序列上移动长度为n的窗口,计算Pi 根据Pi的值识别编码的阅读框基于编码区域碱基组成特征的识别方法编码序列与非编码序列在碱基组成上有区别单个碱基的组成比例多个碱基的组成通过统计分析识别编码序列分析实例2、真核基因识别问题

真核基因远比原核基因复杂:一方面,真核基因的编码区域是非连续的,编码区域被分割为若干个小片段。另一方面,真核基因具有更加丰富的基因调控信息,这些信息主要分布在基因上游区域。基因识别基本思路

找出基因两端的功能区域:

转录启动区终止区在启动区下游位置寻找翻译起始密码子识别转录剪切位点剪切给体位点剪切接受体位点各种不同的方法有不同的适应面,而不同的方法有时可以结合起来以提高基因识别的准确率。关键问题是如何提高一个识别算法的敏感性(sensitivity,Sn)和特异性(specificity,Sp)。

3、基因识别的主要方法两大类识别方法:从头算方法(或基于统计的方法)根据蛋白质编码基因的一般性质和特征进行识别,通过统计值区分外显子、内含子及基因间区域

基于同源序列比较的方法利用数据库中现有与基因有关的信息(如EST序列、蛋白质序列),通过同源比较,帮助发现新基因。最理想的方法是综合两大类方法的优点,开发混合算法。4、编码区域识别两类方法:基于特征信号的识别内部外显子 剪切位点5’端的外显子一定在核心启动子的下游3’端的外显子的下游包含多聚Ａ信号和终止编码基于统计度量的方法根据密码子使用倾向双联密码统计度量等

在一个基因中,第i个(i=1,64)密码子相对使用倾向RSCUi的定义如下:Obsi是该基因中第i个密码子实际出现的次数 Expi是对应密码子期望的出现次数

aai是统计的第i个密码子出现的次数

syni是所有与第i个密码子同义密码子出现的次数RSCU大于1表示相应密码子出现的次数比期望次数高,而小于1则表示出现次数相对较少。(5-66)(5-65)

密码子使用倾向设一段DNA序列为S,从S的第i位到第j位的双联密码统计度量IF6(i,j)定义为: fk是从第k位开始的双联密码的频率 Fk是该双联密码随机出现的频率(5-67)双联密码统计度量通过相似搜索发现编码区域或者外显子EST(ExpressedSequenceTags)cDNA蛋白质序列目前大多数预测程序都将数据库相似性搜索的信息结合进基因预测过程同时考虑序列特征信号和统计度量 GRAIL 用人工神经网络识别编码区域人工神经网络的概念4、别名人工神经系统(ANS)神经网络(NN)自适应系统(AdaptiveSystems)、自适应网(AdaptiveNetworks)联接模型(Connectionism)神经计算机(Neurocomputer)ANN具有学习(Learning)能力人工神经网络可以根据所在的环境去改变它的行为自相联的网络异相联的网络:它在接受样本集合A时,可以抽取集合A中输入数据与输出数据之间的映射关系。──“抽象”功能。不同的人工神经网络模型,有不同的学习/训练算法基本特征的自动提取

由于其运算的不精确性,表现成“去噪音、容残缺”的能力,利用这种不精确性,比较自然地实现模式的自动分类。普化(Generalization)能力与抽象能力

适应性(Applicability)问题

擅长两个方面:对大量的数据进行分类,并且只有较少的几种情况;必须学习一个复杂的非线性映射。目前应用:人们主要将其用于语音、视觉、知识处理、辅助决策等方面。在数据压缩、模式匹配、系统建模、模糊控制、求组合优化问题的最佳解的近似解(不是最佳近似解)等方面也有较好的应用。

生物神经网1、构成胞体(Soma)树突（Dendrite）胞体(Soma)

轴突（Axon）突触（Synapse）生物神经网3、六个基本特征:1)神经元及其联接;2)神经元之间的联接强度决定信号传递的强弱;3)神经元之间的联接强度是可以随训练改变的;4)信号可以是起刺激作用的,也可以是起抑制作用的;5)一个神经元接受的信号的累积效果决定该神经元的状态;6)每个神经元可以有一个“阈值”。人工神经元

神经元是构成神经网络的最基本单元(构件)。人工神经元模型应该具有生物神经元的六个基本特性。

人工神经元的基本构成

人工神经元模拟生物神经元的一阶特性。输入:X=(x1,x2,…,xn)联接权:W=(w1,w2,…,wn)T网络输入: net=∑xiwi向量形式: net=XWxnwn∑x1w1x2w2net=XW…激活函数(ActivationFunction)

激活函数──执行对该神经元所获得的网络输入的变换,也可以称为激励函数、活化函数:o=f(net)

1、线性函数(LinerFunction)

f(net)=k﹡net+c

netooc4、S形函数

f(net)=a+b/(1+exp(-d﹡net))a,b,d为常数。它的饱和值为a和a+b。最简单形式为:f(net)=1/(1+exp(-d﹡net))函数的饱和值为0和1。S形函数有较好的增益控制

4、S形函数

a+bo(0,c)netac=a+b/2简单单级网……x1x2…xno1o2omwnmw11w1mw2mwn1输出层输入层 简单单级网W=(wij)输出层的第j个神经元的网络输入记为netj: netj=x1w1j+x2w2j+…+xnwnj其中,1≤j≤m。取NET=(net1,net2,…,netm)NET=XWO=F(NET)NeuralnetworkmathematicsInputsOutput学习规则有导师学习在学习训练过程中需要不断给网络成对提供一个输入模式和一个期望网络正确输出的模式,称为“教师信号”。当网络的输出与期望的教师信号不符时,则调整权值,能产生所期望的输出。

BP神经网络是指基于误差反向传播算法的多层前馈神经网络

反向传播算法的基本思路:学习过程由信号的正向传播和反向传播两个过程组成。正向传播时,输入样本由输入层进入,经隐层处理后传向输出层。若实际输出与教师信号不符,则转入误差的反向传播阶段。输出误差将通过隐层向输入层逐层反传,并把误差分摊而得到各层单元的误差信号,作为修正各单元权值的依据。权值的调整过程即BP网络的学习过程,直到网络输出精度满足要求为止。权值的更改梯度下降法的基本思想首先设置权W的一组初值,然后,连接计算均方误差相对于权的梯度,并按上式一小步小步地修正权值,当满足一定的准则时(比如MSE进入到下限的某一范围时)即停止。这时称为算法收敛。对于梯度下降算法来说,最大的问题是不能保证收敛到全局最优。梯度下降法的缺点输入是一系列反映功能位点信号特征和序列编码统计特征的参数输出就是对一段DNA序列是否是编码区域的判别结果神经网络具有非线性映射能力,能够发现输入和输出之间的高阶相关性生物信息中,神经网络主要应用于:①序列编码分析;②蛋白质二级结构预测;③单肽及其切割位点预测;④遗传密码的结构和起源分析;⑤真核生物基因寻找和内含子剪接位点预测。第三部分调控元件识别序列模式1.功能结构域,functionaldomain2.模块,BLOCK3.模体,motif4.模式,pattern/profile功能结构域1.具有完整的、独立的三级结构2.具有特定的生物学功能3.一般长度,几十到几百个氨基酸4.允许插入/缺失,即允许存在gap模块/BLOCK1.几个到几十个氨基酸2.无gap,从全局多序列比对的结果直接处理得到3.描述蛋白质家族或者一类蛋白质的序列保守性BLOCK模体/Motif1.不具有独立的三级结构2.具有特定的生物学功能:结合,修饰,细胞亚定位,维持结构,等3.长度一般几个到几十个氨基酸或者碱基;4.例如,SUMO化的序列模体:Ψ-K-X-E(Ψ:A,I,L,V,M,F,P;X:任意氨基酸)模式/Pattern/Profile1.在算法上用来描述一类功能结构域,模体或者模块的表示方式2.根据序列数据,构建的预测模型3.数据形式:概率表示4.用来预测新的可能符合特定模式的序列5.例如,直接将Ψ-K-X-E视为SUMO化位点的,普适的“模式”,则可以预测所有包含该模式的蛋白质序列2.位点特异性打分矩阵(1)PositionSpecificScoringMatrix(PSSM)/WeightMatrixModel(WMM)(2)对蛋白质家族进行多序列比对分析,发现结果中保守的BLOCK(3)根据BLOCK序列推导相应的PSSM(4)不考虑gap的影响(5)BLOCK长度一般在几个~几十个残基/碱基锌指功能结构域的PSSMBLOCK->PSSM代表每一列二十种氨基酸矩阵中的数值:当前位置上,某种氨基酸出现的频率的log值第二种PSSM每一个位置上显示每种氨基酸或者碱基出现的频率碱基的位置四种碱基第三种PSSM每一个位置显示氨基酸/碱基出现的概率PSSM:思考与应用1.可以根据BLOCK推导得到的PSSM进行数据库的搜索,发现包含该模式的新的蛋白质,并预测功能2.需要思考的问题:(1)PSSM必须能够很好的反映BLOCK,Motif以及Domain的真实情况。然而,数据有限;如何解决?(2)根据PSSM如何计算新的序列?(3)PSSM中究竟包含着何等信息?问题一Pseudocounts1.如果训练数据中包含很多序列,并且每个位置上的氨基酸出现频率合理,则根据该训练数据得到的PSSM能够很好的反映训练数据的真实情况。否则,得到的PSSM可能会有明显的偏差2.解决方案,引入伪计数(pseudocounts)A.pseudocounts太多,PSSM偏离真实情况太远B.pseudocounts太少,许多可能的氨基酸变化就忽略了3.数据量大时,伪计数可以少一些,反之则要增大为计数的比例4.一般的经验,伪计数≤Pseudocounts(2)针对特定的氨基酸,如何确定是否需要引入伪计数?1.方法一:令f(i)为氨基酸i在蛋白质数据库(例如:UniProt)中的分布比例2.方法二:使用打分矩阵来衡量序列的相似性(GPS的思想)3.方法三:对其他的BLOCK分析,来估算当前BLOCK可能的氨基酸的分布4.方法四:blindguess…问题二:PSSM->发现1.计算log-oddsratio/Oddsratio2.Donotmiss:性能检验!!!3.结果需要计算Sn,Sp,Ac&Mcc4.需要计算Self-consistency,Leave-one-outvalidation&n-foldcross-validation计算log-oddsratioP(S|+),根据阳性训练数据计算出来的概率;Then,P(S|-)?1.负样本/阴性数据的概率计算2.计算方法:A.DNA序列,四种碱基出现的频率B.蛋白质序列,20种氨基酸出现的频率OddsRatioLog-oddsRatio计算流程:滑动窗口设定域值;窗口宽度9bp;依次打分,预测例:剪切模型(Splicing)计算log-oddsratio问题三:PSSM->信息?1.PSSM/motif/domain/BLOCK:每一个位置上究竟包含了什么样的信息?2.对于同一个motif/PSSM:有些位点较其他位点提供更多的信息,why?3.如何定量化“信息”?信息论:ClaudeShannon信息论的奠基人1,048,576个盒子:Yes/No?1.随机将10000RMB的支票放入1,048,576个盒子之一2.Play20questions:yes/no8个盒子1.最少多少个yes/no的问题能够定位支票?2.Answer:log28=31,048,576个盒子:Yes/No?1.随机将10000RMB的支票放入1,048,576个盒子之一2.Play20questions:yes/no220=1,048,576信息论1.2b=M;b为bit(binarydigit)信息2.M:所有概率的总量;因此:3.b=log2(M);=>b=-log2(1/M)=>b=-log2(P);所有概率相同,则P=1/M4.例:对于某一个motif的一个位置上,可能存在20种氨基酸,且概率相等,则P=1/20=>5.b=-log2(1/20)=4.32bits信息论(2)1.若概率不等同,如何处理?2.定义ui=-log2(Pi)信息的平均值=普适的信息平均值=N:全部序列的数目Ni:在该位置上为氨基酸i的序列的数目信息论(3)1.上式中,Ni/N=Pi;因此,上式可转化为:2.因此,香农的熵公式为:=>信息论:意义?1.香农的信息熵公式:H为每个位置上的“香农熵”2.香农熵:不确定性!3.在每一个位置上,各种氨基酸出现的不确定性信息论(4)P(V)=P(I)=P(L)=P(M)=P(A)=1/5;H=-(1/5)﹡log2(1/5)--(1/5)﹡log2(1/5)--(1/5)﹡log2(1/5)--(1/5)﹡log2(1/5)--(1/5)﹡log2(1/5)=2.32bitNouncertaintyGreatuncertaintyP(D)=1,因此,H=-1﹡log2(1)=-1﹡0=0Uncertainty->Information1.盒子模型;2.假设:只能回答两个问题;则A.回答问题之前,不确定性为3bitsB.回答问题之后,不确定性为1bit3.获得信息R:R=Hbefore–Hafter=3-1=2bitsUncertainty->Information(2)假设,所有氨基酸出现的频率是相等的;则Hbefore=4.32;Hafter=0;Motif在该位置的信息量为:4.32bitsHbefore=4.32;Hafter=2.32;Motif在该位置的信息量为:2bits3.模体发现:GibbsSampler1.GibbsSampler是一种Monte-Carlo类的方法,对于输入序列,找到一个最大的似然函数2.对于序列s,且在位置A有一个motif的似然函数,定义如下:GibbsSampling算法(1)1.从每条序列上随机的抽取一段序列,序列长度固定所有序列motifGibbsSampling算法(2)2.构建PSSM/权重矩阵GibbsSampling算法(3)3.随机挑选一条序列GibbsSampling算法(4)4.用构建好的PSSM对该序列上所有可能的motif进行打分(窗口滑动,每次1个氨基酸或者碱基)GibbsSampling算法(5)5.根据似然性的计算,得到似然值最大的模体,即新的motifGibbsSampling算法(6)6.更新PSSM矩阵GibbsSampling算法(7)7.反复迭代计算,直到似然性结果与PSSM不再发生变化StrongMotifACGTAGCAGibbsSampler:总结1.模体发现的一种随机算法(MonteCarlo)2.寻找次优解的算法3.根据PSSM/WMM对随机抽取的序列进行打分来调整采样,直到结果收敛4.不能够保证每次运算的结果一致:需要多运算几次,并进行比较5.对蛋白质、DNA、RNA序列模体的发现有帮助现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技大学、郑州大学等学校。中医即中国传统医药学，是现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”（高血压心脏病糖尿病）或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，（传染病丙肝乙肝甲肝）形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）华中科技大学、郑州大学等学校。（肺血液血小板红血球白血球）中医即中国传统医药学，是形成于数千年前的中国，是建立在人们与疾病长期斗争的经验总结及阴阳五行、八纲脏腑辨证基础上，运用朴素辩证法及思辨推理方法，认识机体、自然、疾病三者关系，发展起来的（传染病丙肝乙肝甲肝）一门以“功能人”包括功能脏器为概念的独特的医学哲学理论体系。（肺炎青霉素肝炎）在治疗上，除了药物外，还有针灸、推拿气功、（高血压心脏病糖尿病）耳针等特殊疗法，它是世界传统医学中最完善的一种医学理论体系。它为人类尤其为中国人民（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）健康和民族繁衍做出了巨大贡献。（肺血液血小板红血球白血球）西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，（高血压心脏病糖尿病）中医长期停滞不前、（高血压心脏病糖尿病）疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车（肺血液血小板红血球白血球），风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。（肺炎青霉素肝炎）故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。（高血压心脏病糖尿病）至于（传染病丙肝乙肝甲肝）循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。总之，目前以中西医学为主的世界各种医学科学都存在不完整性的瑕疵，即都是以不完整的人为研究对象的医学科学，故不能解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学史上一切疑难模糊问题，成为阻碍医学科学前进的羁绊。的确，要解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学上一切疑难模糊问题，显然已完全超出了中（肺血液血小板红血球白血球）西医学所涉及的范畴，我们必须跳出中西医学的理论框架，建立起一个新的医学理论体系-东方医学和西方医学（即西医）的融合形成现代系统医学。该体系所涉及的一切问题不管从广度上，还是从深度上，（高血压心脏病糖尿病）都应该远远超过现有的中西医学理论，并将现有中西医学理论纳入自己的理论框架范围之内。为了肩负起这一历史使命，原创人生、医学理论体系——（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）灵魂医学soulmedicine应运而生，她不但从宏观上或战略上圆满解释并解决了存在于人类医学及人文社会科学史上的一切疑难模糊问题，而且还能够使人们得以启迪人生（传染病丙肝乙肝甲肝），不得不重新认识人类自身、不得不重新认识人类赖以生存的这个多维世界。（肺炎青霉素肝炎）医学化验医学定义（medicine），是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的（高血压心脏病糖尿病）狭义的医学只（肺血液血小板红血球白血球）是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。现在世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。（传染病丙肝乙肝甲肝）医学的科学性在与应用基础医学的理论不断完善和实践的验证，（肺炎青霉素肝炎）例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、药理学、统计学、流行病学，中医学及中医技能等，来治疗疾病与促进健康。虽然东西方由于思维方式的不同导致研究人体健康与外界联系及病理机制的宏观微观顺序不同，但在不远的将来中西医实践的丰富经验的积累和理论的（肺血液血小板红血球白血球）形成必将诞生新的医学---------人类医学。不同于现代医学，（高血压心脏病糖尿病）不同于传统中医，金水医学诞生了，金水医学是以驱除病理，恢复生理为主张的全新医学，走出了人类医学的误区，（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）治疗疾病的特色鲜明，不论是任何疾病都能做到从危为安，由重到轻的恢复办法。金水医学认识到人体是生命体，（高血压心脏病糖尿病）生命体有自己的强大的生理自我愈合功能，帮助生命体恢复自主作用才是治疗疾病的根本。针对当今现代文明病，现代疑难病，现代慢性病，亚健康，一体多病，取得了巨大的成功，治疗法则为“胃肠洁，气血流，玄府开，营卫昌”人生命体运动符合自然节律，最终达到人体生理增强，消灭疾病的目的。编辑本段医学的分类医学研究医学可分为现代医学（肺血液血小板红血球白血球）（即通常说的西医学）和传统医学（包括中医学、藏医学、蒙医学等）多种医学体系。（传染病丙肝乙肝甲肝）不同地区和民族都有相应的一些医学体系，宗旨和目的不相同。印度传统医学系统也被认为很发达。（高血压心脏病糖尿病）研究领域大方向包括基础医学、临床医学、检验医学、预防医学、保健医学、康复医学等。（肺炎青霉素肝炎）基础医学包括：医学生物数学,医学生物化学,医学生物物理学,人体解剖学,医学细胞生物学,人体生理学,人体组织学,人体胚胎学,医学遗传学,人体免疫学,医学寄生虫学,医学微生物学,医学病毒学,人体病理学,病理生理学,药理学,医学实验动物学,医学心理学,生物医学工程学,医学信息学,急救学,护病学,新中心法则。临床医学包括：临床诊断学实验诊断学.影像诊断学+放射诊断学+超声诊断学（传染病丙肝乙肝甲肝）+核医诊断学*临床治疗学职能治疗学化学治疗学生物治疗学血液治疗学组织器官治疗学饮食治疗学物理治疗学（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）语言治疗学心理治疗学内科学外科学泌尿科学妇产科学（高血压心脏病糖尿病）儿科学老年医学眼科学耳鼻喉科学口腔医学传染病学皮肤医学神经医学精神病学肿瘤医学急诊医学麻醉学护理学家庭医学性医学临终关怀学（肺血液血小板红血球白血球）康复医学保健医学听力学。编辑本段医学的起源手术治疗中、西医学的起源大致相同。主要包括：①救护、求食的本能行为。如动物受伤会舐其伤口、遇热会避入水中，人与动物一样有着本能救护。（肺炎青霉素肝炎）人类的求食本能在寻找食物时，逐渐发现了葱、姜、蒜、粳米、薏米等虽为食物（传染病丙肝乙肝甲肝）或调味品，却具有治病作用；②生活经验创造了医学。先古人类通过劳动制造出利器，从而产生了砭石、骨针等医疗器具，逐渐掌握了运用工具治疗疾病的经验。与此同时，人们发现活动肢体（高血压心脏病糖尿病）可以舒筋活络，强身健体，“导引术”、“五禽戏”的形成，也是古代人们积累生活经验后产生的保健养生观；③医、巫的合与分。由于原始人受制于智力尚未开化，对自然界的变化以及宇宙间的一切反常现象，心存恐惧，难以做科学、合理的解释，（肺血液血小板红血球白血球）因而误以为有超自然的力量主宰其中。故巫、医合流曾是中、西医学共有的一段历史。在中医学的历史进程中，“祝由”术沿袭数千年，属于元明临床“十三”科之一，但以医学为目的的解剖可追溯到公元11年（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的实证医学萌芽。由于儒、释、道三教合流所形成的中国文化格局，“重道轻器”（传染病丙肝乙肝甲肝）衍生出的务虚倾向，重体悟而疏实证，必然缺少逻辑推理，致使中国的实证医学成就在日后难以与西方医学同日而语。古埃及医师运用念咒、画符和草药治病，前二者就是巫医。（高血压心脏病糖尿病）西医在古希腊时期就开始医巫分家，亚里士多德曾详细描述了动物的内脏和器官，古希腊医学最高成就的代表人物希波克拉底将唯物主义哲学运用于医学之中，在《论圣病》中说：“被人们称为‘神圣的’疾病(指癫痫和一些精神患者)，在我看来一点也不比其他病症更神、更圣，与其他任何疾病一样起源于自然的原因。只因这些病症状奇异，而人们对它们又一无所知，充满疑惑，故而将其原因和性质归之于神灵。”亚里士多德所创立的唯物主义医学体系，加快了医学科学化的进程；（肺炎青霉素肝炎）（肺血液血小板红血球白血球）④轴心时代中、西医学的峰巅之作。雅斯贝而斯曾说：“如果历史有一个轴心，那么我们就必须将这轴心作为一系列对全部人类都有意义的事件，……发生于公元前800至200年间的这种精神历程似乎构成了这样一个轴心。……非凡（传染病丙肝乙肝甲肝）的事件都集中发生在这个时期。……并且是独立地发生在中国、印度和西方”。这一阶段，（高血压心脏病糖尿病）是东、西方哲学、科学、文化发展的重要时期。此时诸子蜂起，儒家、墨家、道家、法家学派林立，形成了空前绝后的学术繁荣局面，对中华文化的发展起了奠基作用；处在古典希腊文明的开创时期，（肺血液血小板红血球白血球）出现了德谟克利特、费底亚斯、阿基米德、苏格拉底等哲人和智者。在东、西方科学和文化昌明的大背景下，（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）《黄帝内经》和《希波克拉底全集》代表着中、西两座医学的峰巅之作便自然而然的诞生了。《内经》的问世，标志着中医学已从简单的临床经验积累，升华到系统的理论总结。关于《希波克拉底全集》，意大利著名医史学家卡斯蒂格略尼认为：“是自然科学几乎（高血压心脏病糖尿病）没有萌芽的时代，在医术上具有先进性的最宝贵的代表文献。希波克拉底学派的医学虽然在解剖学、生理学、病理学的知识上有缺陷，虽然只是很少而粗略地研究过动物，但是它主要是建立在临床实验和哲学推理的基础上，终能使医学提高到难以超过的高度。这是历史上最有意义的现象之一，并可能是最重要的，因为（传染病丙肝乙肝甲肝）它说明通过经验，（肺血液血小板红血球白血球）实际观察和正确的推理，可以得到极有价值的宝贵材料，……他的确解决了医学历史上具有决定性倾向的开端。”比较《黄帝内经》和《希波克拉底全集》，二者的理论建构有诸多相似之处：废巫存医、整体观念、调节平衡、哲学思辩、临床实践。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）其中《黄帝内经》（高血压心脏病糖尿病）强调以五脏为中心的整体观，从外测内，可以不依赖解剖形态学而照样诊治疾病。其理论体系是自洽的，难以突破；《希波克拉底全集》虽然没有系统的解剖学和生理学等基础知识，但却强调具体的解剖结构，为医学的实证开了先河。这些差异为中、西医学的日后分向而行埋下了伏笔。（高血压心脏病糖尿病）医学教材东、西方文化历史背景是中、西医学形成、发展的土壤。公元2世纪东、西方的两位医学巨匠张仲景和盖伦，（高血压心脏病糖尿病）传承了不同的学术思想，创建了迥异的医学范式，发展和完善了不同的理论体系，使中、西医学各自走向了两条完全不同的发展道路。（肺血液血小板红血球白血球）在汉代医学家张仲景所著述的《伤寒杂病论》之前，就有《内经》、《难经》、《本草经》等古典医药典籍。张仲景总结了汉代以前的医学成就，继承了《内经》等基本理论和丰富的医药知识，结合自己的临床实践，写成了《伤寒杂病论》。其贡献在于确立了中医学辨证论治的理论体系，为后世中医临床医学的发展，奠定了坚实的基础。（肺炎青霉素肝炎）在西方，盖伦的一生生活在罗马帝国时安东尼父子的执政期。彼时，罗马帝国的繁荣，为盖伦的医学成就、以及西方医学的（高血压心脏病糖尿病）昌盛，提供了可靠的政治、经济（传染病丙肝乙肝甲肝）、科技和文化保证。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）盖伦继承希波克拉底的学术思想，著述200余部著作，现存的83部著作中，内容涉及解剖、生理、病理、卫生、药物、《希波克拉底文集》研究、哲学、（高血压心脏病糖尿病）语言学、逻辑学、数学、历史、法律等。倡导实证医学，他的科学方法论具有重视实验、（肺血液血小板红血球白血球）疾病局部定位思想、重视形式逻辑、强调演绎法等特点，对后世西医学的发展影响深远。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）中、西医学在张仲景和盖伦完全相悖的医学范式引导下，开始步入了分道扬镳的历史进程。在中华文化强调（传染病丙肝乙肝甲肝）“中和”的大背景下，学术界便有了“海纳百川”的宽松气氛。出现了学术流派精彩分呈，如瘟病的寒温之争，经方时方之别等。中医学按张仲景的思维范式，（高血压心脏病糖尿病）蓬蓬勃勃的发展起来了。随着科学的进步和社会的发展特别是医疗实践的发展，最初的中医学理论已无法诠释新的科学事实，因此，医学理论必须不断创新，才能适应社会需要，这就促使中医学进入汉代以后，呈现出全面发展的阶段，这个阶段共包括四个时期：（肺炎青霉素肝炎）编辑本段魏晋隋唐时期由于重视总结临床经验，（高血压心脏病糖尿病）并继承整理发挥（肺血液血小板红血球白血球）《黄帝内经》、《伤寒杂病论》等经典医著的理论，出现了众多名医名著。如晋代王叔和的《脉经》和皇甫谧的《针灸甲乙经》、隋代巢元方的《诸病源候论》、唐代孙思邈的《千金要方》和《千金翼方》。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）编辑本段宋金元时期我国经济和科学技术日益发展，学术文化领域百家争鸣，（高血压心脏病糖尿病）特别是思想家的革新精神，为中医学理论的创新和突破性进展，提供了有利的文化背景。宋代陈无择著《三因极一病证方论》一书，（传染病丙肝乙肝甲肝）提出三因学说；并产生了最具盛名四大学派，刘完素倡导火热论；张从正力倡“攻邪论”；李杲提出“内伤脾胃，百病由生”的理论；朱震亨创造性地阐明了相火的演变规律。编辑本段明清时期（肺血液血小板红血球白血球）是中医学理论综合汇编、深化发展，临床各科辨证体系丰富、提高阶段。如明代楼英的《医学纲目》和王肯堂的《证治准绳》，清代吴谦等编著的《医宗金鉴》和陈梦雷主编的《古今图书集成·医部全录》等。王清任著《医林改错》，注重实证研究，（高血压心脏病糖尿病）纠正了古医籍中关于解剖知识的某些错误，肯定了“脑主思维”，发展了瘀血理论。温病学说的形成和发展，标志着中医理论的创新与突破，吴有性著《温疫论》，叶天士著《温热病篇》，吴鞠通著《温病条辨》等，在药物学研究方面，（传染病丙肝乙肝甲肝）李时珍著的《本草纲目》，总结了16世纪以前我国药物学研究的成就。而西方医学随着西罗马帝国的灭亡，逐渐进入了中世纪的千年黑暗，科学变成了神学的奴婢，牧师取代医师。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）从13世纪开始，始渐复明，直到15世纪，冲破封建宗教藩篱，才得以迅速发展。达·芬奇（高血压心脏病糖尿病）开创现代解剖学，维萨里创立解剖生理学；1731年意大利摩尔干尼创立了病理解剖学；1855年德国魏尔啸创建了细胞病理学；与此同时西方科学方法论对医学发展具有指导作用。以实验为主的实证方法(观察实验和比较分析)、（肺血液血小板红血球白血球）及对医学研究中的“经院哲学”的彻底决裂、依靠各门自然科学所提供的技术手段和方法，（肺炎青霉素肝炎）培养了医学家们的科学意识，赋予了医学的自然科学属性，使其摆脱了思辩推理的玄想而成就了生物医学模式下的实验科学。至此中医学在实证医学领域已无法于西医同日而语。但中医学相对于西医学的（高血压心脏病糖尿病）优势是从宏观入手，注重整体，强调局部与局部、局部与整体之间的联系，重视辨证，主张“三因治宜”的个体化诊疗方略等。编辑本段东西方医学差异中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病，其基本理论各成体系并有根本差异。（传染病丙肝乙肝甲肝）中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念，最主要的是两种文化体系的差别。从理论上讲，中西医学是两种不可能统一的医学体系。“中体西用”曾成为中西医汇通派的指导思想，但由于两种医学的根基不同，硬在中医之体上套上西医之用，近一个世纪的事实证明，“汇通医学的体用判断脱离了中西医学的事实认识，（高血压心脏病糖尿病）以价值认识代替了事实认识，决定最终结果劳而无功”，因此，中、西医学应并存共荣而不必强求统一。（肺炎青霉素肝炎）尽管目前中、西医学还不可能融合成为一种统一的医学模式，但可以独立发展，并存共荣，整合互补。（传染病丙肝乙肝甲肝）缘于现代信息论、（肺血液血小板红血球白血球）系统论和控制论的影响，西医学的发展趋势若仅仅是单纯地重视分析而忽略了整体结构和整体功能，无疑将渐行渐窄。而中医讲究“感悟”，（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）未免夹带有很多主观因素，难以客观地定量，定性。若中医的诊察疾病能参考现代医学的微观分析，将辨证与辨病相结合，实现宏观与微观的统一，使中医诊断客观化，即把分析与综合相结合的方法引入中医理、法、方、药的研究，使二者有机结合，互相借鉴、补充，避免各自的片面性、局限性，这将有利于中西医学的优势互补，（高血压心脏病糖尿病）“和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（高血压心脏病糖尿病）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系（传染病丙肝乙肝甲肝）之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，成为中西医在新的发展水平上实现交融或统一的支撑点，希冀籍此能给（高血压心脏病糖尿病）中医学以至生命科学带来良好的发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。编辑本段现代中医史（肺炎青霉素肝炎）上个世纪末,本世纪初，1996年,清华学界对中医气本质，经络实质，阴阳，五行，藏象，中医哲学观等都有了新的全面整体创造性的认识和解说。如，邓宇等发现的:气是流动着的‘信息－能量－物质’的混合统一体；分形分维的经络解剖结构；数理阴阳；中医分形集：分形阴阳集－阴阳集的分形分维数，五行分形集－五行集的（传染病丙肝乙肝甲肝）分维数；（高血压心脏病糖尿病）分形藏象五系统－暨心系统、肝系统、脾系统、肺系统、肾系统；中医三个哲学观－新提出的第三哲学观：相似观－分形论等。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）还包括近代针灸经络的发展史,近代中医气的进展简史,中西医结合史,（肺血液血小板红血球白血球）中医中药史等.古代(经典)中医史中国的中医学起源于三皇五帝时期，相传伏羲发明了针灸并尝试草药。在公元前（高血压心脏病糖尿病）3000多年，中国的轩辕黄帝写下了人类第一部医学著作——《祝由科》，后世人在这部医药著作的基础上不断增补删改，逐渐形成了后来的《黄帝内经》和《黄帝外经》，并由祝由科里将纯粹的医药分离了出来（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌），形成了后来的中医学。（高血压心脏病糖尿病）而其中的（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）《黄帝内经》则在世界上第一个提出了“不治已病治未病”这一防病养生保健康的预防医学观点。轩辕黄帝早在周代(公元前1046年－公元前771年)就建立了世界上第一个医院和医疗制度，周代的医疗机构设有医师、（高血压心脏病糖尿病）上士、下士、府（管药库）、史（管记录）、徒若干人。下面又分食医（管饮食卫库）、疾医（内科）、疡医（外科）、兽医四种，这是世界上最早的医学分科。医师总管医药行政，并在年终对医生进行考核；（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）（肺血液血小板红血球白血球）《周礼》记载“岁冬则稽其事，以制其食”，（肺炎青霉素肝炎）就是说，医生每年都要通过年终考核增减俸禄。当时的患者已经分科治疗，而且建立病历。“死终则各书其所以，而入于医师”，规定在死者病历上要写明死因，然后送交医师存档，以便总结医疗经验，提高医疗技术。这也是世界上最早的病历制度。（高血压心脏病糖尿病）在春秋战国（公元前770年－前221年）时期名医辈出，秦国有名医医缓，齐国有长桑和他的徒弟扁鹊。扁鹊发明了中医独特的辨证论治，并总结为“四诊”方法，即“望、（传染病丙肝乙肝甲肝）闻、问、切”。扁鹊看病行医有“六不治”原则：一是依仗权势，骄横跋扈的人不治；二是贪图钱财，不顾性命者不治；三是暴饮暴食，饮食无常者不治（肺炎青霉素肝炎）；四是病深不早求医者不治；五是身体虚弱不能服药者不治；六是相信巫术不相信医道者不治。后世则尊称他为神医扁鹊。春秋战国时流行的主要医学著作有《黄帝内经》、《黄帝外经》（高血压心脏病糖尿病）、《扁鹊内经》、《扁鹊外经》（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）、《白氏内经》、《白氏外经》和《旁篇》这七本，合成“七经”。在秦朝（公元前221年—公元前207年）出现了世界上最早的专门法医——"令史"。秦律规定，死因不明的案件原则上都要进行尸体检验，（肺血液血小板红血球白血球）司法官如果违法不进行检验，将受到处罚。秦代的《封诊式》（传染病丙肝乙肝甲肝）对法医鉴定的方法、程序等有较为详细的记载。在人命案件中，鉴定检验的主要内容有尸体的位置、创伤的部位、数量、方向以及大小等。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）令史检验完成之后，（高血压心脏病糖尿病）必须提交书面报告，称为“爰书”，是世界上最早的法医鉴定和现场勘察报告。秦代还在世界上第一个建立传染病医院——“疠迁所”，并制定了最早的治疗传染病的隔离制度。据1975年湖北省云梦睡虎地出土秦简中记载：当时规定，凡经医生在给病人检查后发现有鼻梁塌陷、手上无汗毛、声音沙哑、刺激鼻腔不打喷嚏等症状者，一律送至疠迁所隔离治疗。这说明中国古代对传染性疾病的治疗措施，很早就已经是得力有效的。到了西汉时期(公元前202年－公元8年)（肺炎青霉素肝炎），中医的阴阳五行理论已经非常完备，（高血压心脏病糖尿病）名医则有太仓公淳于意和公乘阳庆。东汉出现了著名医学家张仲景和华佗。（传染病丙肝乙肝甲肝）张仲景完善了中医的辨证理论，他还是世界上第一个临床医学大师，被尊称为医圣。他著有《伤寒论》《疗妇人方》、《黄素方》、《口齿论》、《平病方》等等医书，最终流传下来的医书被并被后人编纂为《伤寒杂病论》和《金匮要略》。张仲景采用辨证论治的基本原则，在《伤寒论》中归结为“八纲辨证”和“六经论治”，经由这两种方法辨证论治后，再采用“八法”（汗、吐、下、和、温、清、补、消）治疗疾病。“八纲辨证”是书中贯彻辨证论治的具体原则，所谓“八纲”（高血压心脏病糖尿病）（阴、阳、表、里、寒、热、虚、实）是运用（传染病丙肝乙肝甲肝）“四诊”（望、闻、问、切）分析和检查疾病的部位、性质而归纳出来，“六经论治”是整个脏腑经络学说在临床医学上的具体运用。东汉末年，（肺血液血小板红血球白血球）华佗则以精通外科手术和麻醉名闻天下，（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）华佗是世界上第一个使用麻醉术进行手术的人，他发明的麻沸散是世界上最早的麻醉药物，还创立了世界上最早的健身体操“五禽戏”。可惜华佗所著医书的《青囊书》最后被付之一炬。在汉代，大量的医药和历算等书籍传入西藏（《西藏王统记》记载）。在汉代还出现（高血压心脏病糖尿病）了专门性的妇科医院，西汉时的“乳舍”，是世界上最早的妇产医院。南北朝时期(420年－589年)问世了世界上最早的两本儿科专著，即王末钞的《小儿用药本草》和徐叔响的《疗少小百病杂方》。南朝宋元嘉二十年(公元443年)，太医令秦承祖创建了世界上第一个医学院。到了公元6世纪，隋朝完善了这一医学教育机构，并命名为“太医署”，署内分医、药两部，太医令是最高官职，丞为之助理，下有主药、医师、药园师、（传染病丙肝乙肝甲肝）医博士、助教、按摩博士（高血压心脏病糖尿病）、祝禁博士，在校师生最多时达580人之多。（肺炎青霉素肝炎）在唐朝（公元618年－907年），孙思邈总结前人的理论并总结经验，收集药方多达5000多个，出版了《大医精诚》、《千金要方》和《千金翼方》三本医学著作，后世尊称他为药王。唐朝以后，中国医学理论和著作大量外传到突厥、高句丽、日本、中亚、西亚等地。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）到了在唐末宋初，儿科专著《颅囟经》问世流行，而世界医学史上第一个著名儿科专家钱乙（公元1032－1113年）则受此书启发，撰写了著名的儿科巨著（肺血液血小板红血球白血球）《小儿药证直诀》，后人把钱乙尊称为“儿科之圣”，“幼科之鼻祖”。北宋时期（960年－1127年），宋政府设立翰林医学院即太医局，医学分科已经非常完备，并且统一了中国针灸穴位，出版《图经》。北宋的宋慈出版了世界上最早的法医学著作《洗冤集录》。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）在明朝（传染病丙肝乙肝甲肝）（1368年－1644），著名医学家李时珍的医学巨著《本草纲目》成书，这本书不仅是药物学专着，还包括植物学、动物学、（高血压心脏病糖尿病）矿物学、化学等方面的知识。《本草纲目》刊行后很快传入日本、朝鲜及越南等亚洲地区，在公元17、18世纪先后被翻译成多种欧洲语言。另一方面，李时珍是世界上第一个提出大脑负责精神感觉、又发现胆结石病、利用冰敷替高热病人降温以及发明消毒技术的医学家。此外还有王叔和的《脉经》、皇甫谧的《针灸甲乙经》、陶弘景的《本草经集注》、葛洪的（高血压心脏病糖尿病）《肘后备急方》、巢元方的《诸病源候论》、苏敬的《新修本草》、王焘的《外台秘要》、元丹贡布的《四部医典》、《太平圣惠方》、王惟一的《铜人腧穴针灸图经》等大量医学典籍问世。（肺炎青霉素肝炎）自明朝中医发展已经达到了顶峰，出现了诸多的医学流派。同时在朝鲜研究中医的所谓东医学也得到了很大的发展，例如许浚撰写了《东医宝鉴》。（肺血液血小板红血球白血球）自清朝末年，中国受西方列强侵略，国运衰弱。同时现代医学（西医）大量涌入，严重冲击了中医发展。中国出现许多人士主张医学现代化，中医学受到巨大的挑战。人们开始使用西方医学体系的思维模式加以检视，中医学陷入存与废的争论之中。同属中国医学体系的日本汉方医学、（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）韩国的韩医学亦是如此。2003年“非典”以来，经方中医开始有复苏迹象。（高血压心脏病糖尿病）在文化大革命期间，中医作为“古为今用”（高血压心脏病糖尿病）的医学实例得到中国共产党政策上的支持而得以发展。现代，中医在中国仍然是治疗疾病的常用手段之一。近代、现代医学史近代的医学西方近代医学是指文艺复兴以后逐渐兴起的医学，一般包括16世纪、17世纪、18世纪和19世纪的欧洲医学。（高血压心脏病糖尿病）16世纪封建社会后期，手工业和商业发展，手工工厂出现，生产力（传染病丙肝乙肝甲肝）的增长也促进对新市场的寻找。1492年哥伦布发现新大陆,1497年达·伽马发现好望角,1519～1522年麦哲伦环绕世界一周。许多药物（如鸦片、樟脑、松香），由东方传入欧洲，美洲发现后，欧洲也有了金鸡纳、愈创木、可可果。（肺血液血小板红血球白血球）由于资本主义的兴起，首先在意大利形成了资产阶级的知识分子。他们的特点是敢于向教会思想挑战，反对宗教迷信的束缚。他们的口号是：“我是人，人的一切我应该了解”，以此来反对神学的统治。（高血压心脏病糖尿病）他们一方面传播新文化,一方面竭力钻研和模仿古代希腊的文化,因此此时期称为“文艺复兴”。1543年哥白尼出版《天体运行论》，是科学史上文艺复兴的开始。①医学革命。文艺复兴运动中，怀疑（高血压心脏病糖尿病）教条、反对权威之风兴起。于是，医界也产生了一场以帕拉切尔苏斯(1493～1541)为代表的医学革命。中世纪的医学校中,主要讲阿维森纳的《医典》,以及（高血压心脏病糖尿病）加伦和希波克拉底的著作。教师照本宣科，一切墨守成规，毫无生气。文艺复兴的狂潮，很快就波及医学领域。帕拉切尔苏斯指出人体的生命过程是化学过程。他在巴塞尔大学任教时主张用流行的德语写书和讲演，使医学易为大众所接受，这是一件伟大的改革。他重视实践，反对烦琐的经院哲学，（传染病丙肝乙肝甲肝）反对中世纪顽固的传统和权威观念，（肺炎青霉素肝炎）他说：“没有科学和经验，谁也不能成为医生。我的著作不是引证古代权威的著作，而是靠最大的教师──经验写成的”。他勇敢地向墨守成规和盲目崇拜进行斗争，公开焚毁了加伦和阿维森纳的著作。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）②人体解剖学的建立。古代的人认为身体是灵魂寄居之处,在封建社会,各民族无例外地禁止解剖尸体。因此,（高血压心脏病糖尿病）人体解剖学得不到发展,