变应性鼻炎教案

变应性鼻炎

Contents临床定义1

分类与分度2诊断3治疗4疗效评定5临床定义变应性鼻炎（AR），即过敏性鼻炎，是机体接触变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性疾病。包含三个内容：一是AR是鼻黏膜非感染性疾病，抗炎是本病治疗的主要措施；二是致病因素是变应原，提示控制环境和免疫治疗的合理性；三是本病特征是“主要”由IgE介导，考虑有非IgE介导的Th2反应存在的可能。变应性鼻炎流行病学AR是全球性健康问题国外报道10~20%，部分发达国家甚至高达30%；国内缺乏全国性流行病学观察数据，部分中心城市初步观察数据5~10%，估计全国患病人数在五千万以上。

变应性鼻炎：对QOL的影响患病率高

Highprevalence损害生活质量

Impairedqualityoflife缺工缺课Workandschoolabsence影响睡眠

Impairedsleeping影响学习Impairedlearning变应性鼻炎诱发多种疾病过敏性眼结膜炎哮喘鼻窦炎、鼻息肉渗出性中耳炎气道高反应综合征

有学者主张将过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘和过敏性哮喘统称为全气道炎症性高反应综合征。按其病程发展分为三个阶段：过敏性鼻炎不伴气道高反应性或哮喘；鼻炎伴有气道高反应性，伴有刺激性干咳但不伴哮喘；过敏性鼻炎伴哮喘。病因—变应原吸入性变应原食物性变应原接触物

室内、室外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉絮、植物花粉、颗粒等

鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆、药品等

化妆品、油漆、汽油、酒精等常见呼吸道变应原常见呼吸道变应原常见呼吸道变应原www.themegallery.com常见呼吸道变应原www.themegallery.com常见呼吸道变应原“城区居民与乡村居民相比罹患与植物相关的呼吸道疾患几率更高www.themegallery.com常见食入性过敏原变应原特异性IgE细胞致敏变应原与致敏靶细胞表面IgE结合致敏靶细胞脱粒、释放、合成生物活性介质肥大细胞、嗜酸/碱性粒细胞储备的介质新合成的介质组胺缓激肽白三烯血小板活化因子前列腺素D2毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多鼻痒喷嚏流涕鼻塞变应原与致敏靶细胞表面IgE结合致敏靶细胞脱粒、释放、合成生物活性介质肥大细胞、嗜酸/碱性粒细胞储备的介质新合成的介质组胺缓激肽白三烯血小板活化因子前列腺素D2毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多鼻痒喷嚏流涕鼻塞*医学免疫学BBBBTT再次接触变应原肥大细胞嗜碱细胞发病机制变应性鼻炎的发病机制--基本免疫反应变应原经抗原呈递细胞与肥大细胞表面的IgE抗体结合，肥大细胞脱颗粒，释放炎性反应介质而导致患者出现变态反应症状。速发相反应：被变应原致敏的个体在抗原持续刺激下，可在数分钟内发生速发相反应，肥大细胞在此阶段起核心作用。IgE包被的肥大细胞增多，识别沉积在呼吸道粘膜中的变应原而发生脱颗粒，释放颗粒中的炎性介质，包括：组胺、类胰蛋白酶（tryptase）、食糜酶（chymase）、激肽原酶（kininogenase）和肝素等。肥大细胞同时分泌前列腺素D2、白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4等炎性介质。上述炎性介质导致患者出现鼻痒、眼痒、水样涕、连续喷嚏和不同程度的鼻堵等症状。迟发相反应：在接触变应原后6～9个小时内达高峰，然后逐渐消退，在此期间，肥大细胞产生的炎性介质作用于血管内皮细胞，表达血管细胞粘附分子（vascular-celladhesionmolecule,VCAM）和选择素E，导致血液循环中的白细胞与血管内皮细胞粘附，在具备趋化作用的细胞因子的协同作用下，促使嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T细胞和巨噬细胞等浸润鼻粘膜组织。鼻粘膜中浸润的炎性细胞活化并释放炎性介质，可再次激发速发相反应，使急性变应性症状反复出现。迟发相反应可由肥大细胞激发，也可由T细胞激发。二者的区别在于：前者依赖IgE的作用，而后者可不依赖IgE，而由主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）介导。从临床表现上，不易区分速发相和迟发相反应，唯一的区别是迟发相反应阶段，患者鼻堵的症状相对持久。变应性鼻炎的发病机制--细胞因子网络对基本免疫反应的调节在变应性炎症反应中起核心作用的是CD4＋T细胞，它通过释放一系列细胞因子，调节急性和慢性变应性炎症反应。1型辅助性T细胞主要介导细胞免疫反应；2型辅助性T细胞主要刺激体液免疫反应。首先，在变应原致敏阶段，辅助性T细胞的前体细胞（Th0细胞）在抗原呈递细胞分泌的IL-10的作用下向Th2细胞分化，Th2细胞分泌IL-4刺激B细胞合成IgE。在速发相反应阶段，肥大细胞产生炎性介质，引发急性变应性反应，同时，肥大细胞还产生IL-4和IL-5，与Th2细胞分泌的IL-4和IL-5共同参与迟发相反应的调节。IL-4主要刺激B细胞分泌IgE，IL-5主要刺激嗜酸性粒细胞的发育、活化、浸润，延长其存活时间。另外，主要由肥大细胞分泌的类胰蛋白酶促进血管内皮细胞表达VCAM，进一步加重组织中嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等炎性细胞的浸润程度。T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等还可分泌神经营养素，作用于神经细胞而产生P物质和神经激肽A等神经肽，参与慢性变应性反应。变应性鼻炎是体外环境因素作用于机体导致异常免疫反应，造成Th1和Th2免疫反应失衡而引发的，以鼻腔粘膜Th2免疫反应为主的变应性炎症反应，其主要的免疫病理学特征是组织中大量表达Th2细胞因子的细胞浸润。具备特定遗传学特征的个体（特应性个体）更容易发生上述反应。变应性鼻炎的发病机制--Th1和Th2免疫平衡Th1细胞因子可下调Th2细胞，反之亦然，表明Th1和Th2免疫反应间存在制衡机制环境因素，特别是感染因素，可能在变应性疾病的发病机制中起重要的调节作用。针对通过胎盘进入胎儿的环境变应原，胎儿可选择性地抑制Th1免疫反应，而导致Th2免疫反应占优，因此，胎儿的免疫发育特征为Th2免疫反应占优。出生后的婴儿在大量吸入性变应原的刺激下，由于各自的遗传学背景不同，导致免疫系统的发育特征不同。多数正常（非特应性）个体通过激发Th1细胞介导的细胞免疫反应，纠正胎儿期的以Th2细胞为主的免疫反应，这一调节过程被称为免疫偏移（immunedeviation），通常在5岁前完成；而特应性个体针对变应原刺激，继续激发Th2免疫反应，抑制Th1免疫反应，从而加重了Th1和Th2免疫失衡状态儿童发育期感染可使人体免受变应性疾病侵害：①细菌感染过程影响Th1和Th2免疫反应间的平衡，而后者与变应性疾病的发生密切相关。②细菌感染可能上调了包括IL-10和TGF-β在内的免疫调节性细胞因子的水平，后者可通过影响T细胞的分化下调Th1和Th2免疫反应，使其达到正常的平衡状态；③抗原竞争机制，细菌抗原可能与引起变态反应的环境抗原竞争，从而抑制了相关的变应性免疫反应；④超抗原假说（superantigenhypothesis），即细菌产物可做为超抗原，选择性地活化或清除某些T细胞亚群，调节免疫反应。⑤Toll样受体机制（Toll-likereceptors,TLRs）。TLRs是多种细菌成份的受体，如，TLR2是细菌脂蛋白的受体；TLR4是革兰氏阴性细菌脂多糖的受体；TLR9是细菌DNACpG

单元（motif）受体等。当细菌配体与上述受体结合后，TLRs刺激单核细胞产生细胞因子，下调变应性免疫反应水平变应性鼻炎的发病机制--卫生假说发育期的儿童接受适当的环境因素刺激，特别是微生物感染的刺激，可能通过激发Th1细胞介导的保护性免疫反应，调节Th1和Th2免疫平衡状态，有助于拮抗变应原激发的Th2免疫反应。卫生假说有一定的临床意义。发育期儿童可能通过接受适当的感染性刺激，提高抵御变应性疾病侵害的能力，可采用的手段包括：口服乳酸杆菌生物制剂、饲养宠物和参加幼儿园等，从而增加儿童与环境免疫刺激因素的接触机。其中，遴选某些对人体有益的肠道菌群，通过胃肠道途径对免疫系统进行刺激是较可靠的方法。其临床目的是：①提高Th1细胞介导的保护性免疫反应；②增加TGF-β的产量以抑制Th2免疫反应；③通过增加IgA的产量以提高粘膜免疫水平。卫生假说的来源:1966年，Leibowitz等报告儿时成长于卫生条件较好家庭的人患多发性硬化病的比率高1989年，Strachan发现，枯草热的发病率与家庭成员的数量成反比，同时，多子女家庭中，较大的儿童发生枯草热的几率高于其弟（妹）1、粘膜纤毛上皮细胞损伤

损伤的上皮细胞与炎症免疫炎细胞之间信号转导通路和信息交流在局部粘摸免疫炎症的启动、持续和发展中起重要作用。2、粘膜腺体增殖异常分泌

腺体数量：气道/鼻粘膜＝1/83、粘膜血管增生4、NANC系统异常5、多种炎细胞和细胞成分异常

淋巴细胞嗜酸性粒细胞巨嗜细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞AR基本病理过程鼻痒喷嚏流涕鼻塞

白三烯（B4）组胺白介素（8）前列腺素缓激肽速激肽肿瘤坏死因子TNF-2等跨内皮迁移趋化“募集”集落

细胞语言网络Th2Th1Th0APC嗜酸性粒细胞肥大细胞上皮细胞中性粒细胞myofibroblast单核细胞巨噬细胞平滑肌细胞成纤维细胞神经细胞嗜碱性粒细胞骨髓血管内皮细胞趋化因子炎症介质细胞因子}AR炎症过程粘附因子B炎症持续状态www.themegallery.com分类与分度根据症状持续时间分为间歇性和持续性变应性鼻炎根据患者症状严重程度以及是否影响患者生活质量（包括睡眠、日常生活、工作和学习），将变应性鼻炎分为轻度和中-重度间歇性：症状<4d/周，或<连续4周；持续性：症状≥4d/周，且≥连续4周。轻度：症状较轻，对生活质量未产生影响；中-重度：症状明显或严重，对生活质量未产生影响。WHO-ARIA过敏性鼻炎的临床分类根据病程和对生活质量的影响，推荐新的分类方法间歇性症状发生的天数<4天/周或病程<4周持续性症状发生的天数>4天/周和病程>4周轻度睡眠正常日常活动、体育和娱乐正常工作、学习正常无令人烦恼的症状中-重度下列一项或多项不能正常睡眠日常活动、体育锻炼、娱乐等受影响，不能正常工作或学习有令人烦恼的症状ARIA—变应性鼻炎及对哮喘的影响www.themegallery.com诊断体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，清水样分泌物。酌情行鼻内镜和鼻窦CT等检查。临床症状:喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒等症状出现2项以上（含2项），每天症状持续或累计在1小时以上。可伴有眼痒、结膜充血等眼部症状。儿童伴随症状和体征过敏性黑眼圈(下眼睑变黑).变应性敬礼(向上摩擦鼻子)翘嘴(张口呼吸).其他过敏性摺痕(鼻头由于摩擦可见横线).用力吸鼻和喷鼻息音以便缓解鼻内黏液.儿童伴随症状和体征www.themegallery.com诊断皮肤点刺试验（SPT）：使用标准化变应原试剂，在前臂掌侧皮肤点刺，20min后观察结果。每次试验均应进行阳性和阴性对照，阳性对照采用组胺，阴性对照采用变应原溶媒。按相应的标准化变应原试剂说明书判定结果。皮肤点刺试验应在停用抗组胺药物至少7d后进行。www.themegallery.com诊断血清特异性IgE检测：可作为诊断变应性鼻炎的特异性指标之一。治疗避免接触变应原外科治疗免疫治疗药物治疗一二三四治疗治疗2.糖皮质激素3.抗白三烯药4.色酮类药5.鼻内减充血剂药物治疗6.鼻内抗胆碱能药物

7.中药1.抗组胺药抗过敏性鼻炎药物的作用机制变应原与致敏靶细胞表面IgE结合致敏靶细胞脱粒、释放、合成生物活性介质肥大细胞储备的介质新合成的介质组胺缓激肽白三烯血小板活化因子前列腺素D2毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多鼻痒喷嚏流涕鼻塞嗜酸/碱性粒细胞X色酮稳定肥大细胞膜，防止其脱粒抗白三烯药物拮抗白三烯受体减充血剂收缩局部血管，改善鼻通气功能XXH1阻断剂阻断外周组胺H1受体X白三烯前列腺素缓激肽血小板激活因子组胺速发症状喷嚏、鼻痒水样分泌物鼻粘膜充血迟发相症状鼻塞丧失嗅觉鼻高反应性传统药物的局限性过敏原B-淋巴细胞肥大细胞浆细胞嗜酸性细胞嗜碱性细胞中性粒细胞T细胞等浸润鼻粘膜肥大细胞稳定剂仅有预防作用服用次数多抗组胺药有嗜睡，心脏毒性的副作用减充血剂使用不超过7-10天，否则会导致药物性鼻炎免疫学致敏临床致敏T细胞单核/巨噬细胞树突状细胞lgE淋巴因子血管内皮细胞炎性介质MHCVCAM和选择素E细胞因子1.张罗、周兵、韩德民等，《中国耳鼻咽喉-头颈外科》2003年10月第10卷第5期316-320页类固醇药物作用机制(炎症的级联反应)治疗-药物治疗1.抗组胺药物

抗组胺药物：推荐使用第二代或新型H1抗组胺药，对抑制喷嚏和流涕有显著作用。

疗程：一般不少于2周。适应证：轻度间歇性和轻度持续性变应性鼻炎；与鼻内局部糖皮质激素联合应用治疗中-重度变应性鼻炎。常用抗组胺药物第一代抗组胺药(如扑尔敏、苯海拉明)，有明显的镇静作用和中枢神经不良反应，最常见的是嗜睡和乏力，反应时间延长等还具有抗胆碱能作用，可引起口干、眼干、视力模糊、便秘、尿潴留等症状，还可能诱发青光眼。因此，前列腺肥大、青光眼、肝肾功能低下者和老年患者应慎用。第二代抗组胺药，副作用很少，几乎无明显的抗胆碱能作用和镇静作用，常用的药物有西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀等。但近期研究发现阿斯咪唑(息斯敏)和特非那丁(敏迪)可能导致少见的、严重的心脏毒性，会引起致命性心律失常。当与酮康唑、伊曲康唑和红霉素合用时会加重上述不良反应，故应避免同时使用。有严重肝功能损害或潜在心血管疾病的患者也应慎用第三代抗组胺药，如地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等，副作用更轻，与红霉素、酮康唑等合用也不会产生心脏毒性。

治疗-药物治疗2.糖皮质激素

糖皮质激素：可有效缓解鼻塞、流涕和喷嚏等症状。鼻内糖皮质激素疗程不少于12周。对其他药物治疗无反应或不能耐受鼻用药物的重症患者可采用口服糖皮质激素进行短期治疗。不推荐鼻内注射。鼻内糖皮质激素主要品牌

商品名化学名伯克纳®

丙酸倍氯米松

Beclomethasone

Dipropionate辅舒良®

丙酸氟替卡松

FluticasonePropionate雷诺考特®

布地奈德

Budesonide内舒拿®

糠酸莫米松

Mometasone

Furoate鼻内激素类药物的副作用对肾上腺素轴的抑制

1，各种药物都引起Cortisol分泌减少，2，只有氟替卡松有意义（p<0.05）(OnrustS.Drug

1998.56.725-745)鼻内激素类药物副作用鼻出血发生率相近药物安慰剂

17%-23%10%-15%鼻出血原因粘膜干燥粘膜变薄机械刺激中隔穿孔极少见

MandlM.JAllergol

Clin

Immunol1997.79.23-45)鼻内激素类药物的副作用妊娠及哺乳各种药物均无可靠资料用药年龄限制伯克纳、雷诺考特－6岁以上辅舒良－4岁以上内舒拿－2岁以上鼻内糖皮质激素正确使用方法1.轻轻摇匀喷瓶；2.头微低下；3.右手拿瓶喷左鼻孔，将瓶口刚好伸入鼻腔，稍微转向外侧壁，喷雾1~2次；4.左手拿瓶喷右鼻孔，重复上述步骤；5.喷鼻时避免用力吸气。鼻用糖皮质激素临床应用中需要特别注意

①严格执行药物推荐剂量，在控制症状的前提下，将药量降至最低。糖皮质激素滴鼻剂在应用过程中剂量难以掌握，不推荐使用;②对日应用剂量超过400ug的儿童患者和800ug的成人患者，应特别注意观察药物对全身的影响；③儿童患者的疗程尽量控制在6周内。对长期使用鼻用糖皮质激素的儿童，应在治疗的第一年，每4个月评估生长状况一次，从第二年起，每6个月随访1次；④最好每日早晨一次给药，为减少经口咽部吞咽进入胃肠道的药量，吸入药物后可漱口；⑤注意随访和相关科室的会诊，及早发现可能出现的全身和局部副作用。

治疗-药物治疗3.抗白三烯药物：对变应性鼻炎和哮喘有效。4.色酮类药物：对缓解鼻部症状有一定效果，滴眼液对缓解眼部症状有效。治疗-药物治疗5.鼻内减充血剂：对鼻黏膜充血引起的鼻塞症状有缓解作用，疗程应控制在7天以内。6.鼻内抗胆碱能药物：可有效抑制流涕。儿童和老年人的治疗原则与成人相同，但应特别注意避免药物的副作用。妊娠期患者应慎用各种药物。不同药物对鼻炎症状的作用比较喷嚏流涕鼻塞鼻痒眼部症状H1受体阻断剂口服＋＋＋＋＋＋0～+＋＋＋＋＋鼻内＋＋＋＋＋＋＋＋0糖皮质激素鼻内＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋减充血剂鼻内00＋＋00口服00＋00抗胆碱能药口服0＋＋＋000抗白三烯口服＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋www.themegallery.com变应性鼻炎的阶梯治疗方案轻度间歇性中重度间歇性轻度持续性中重度持续性免疫治疗避免接触变应原和刺激物鼻用减充血剂（<10

天）或口服减充血剂

第二代无镇静作用的鼻用或口服组胺H1受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂鼻用色甘酸钠鼻用皮质类固醇过敏性鼻炎治疗方案抗阻胺药物糖皮质激素治疗方法和疗程调整口服（或鼻用）口服鼻用间歇性过敏性鼻炎轻度22.9%√

至组胺相关症状消失中－重度40.96%√±√

鼻用糖皮质激素为一线用药

发作前2~4周开始治疗持续到结束后2周

抗阻胺至组胺相关症状消失

发作初期可酌情短期使用局部减充血剂持续性过敏性鼻炎轻度5.35%√±√

鼻用糖皮质激素为一线用药减量至最低维持治疗量——长期使用

抗阻胺至组胺相关症状消失中－重度30.79%√＋√

鼻用糖皮质激素为一线用药减量至最低维持治疗量——长期使用

抗阻胺药可用至数周－数月

发作初期可酌情短期使用局部减充血剂口服糖皮质激素方法：2－3－5天（推荐：强地松30mg，早晨8：00顿服）中－重度治疗方案时机的选择间歇性抗组胺口服：至组胺相关症状消失鼻用：随时有组胺症状，如：鼻痒，流涕，喷嚏，鼻塞鼻用糖皮质激素前两周后两周(发作前2周开始--到结束后2周）减充血剂可酌情短期使用（<7天）发作初期持续性鼻用糖皮质激素减量至最低维持治疗量

——长期使用传统用药抗组胺口服：数周-数月鼻用：随时有组胺症状抗白三烯至少3个月至一年鼻塞经治无改善、慢性咳嗽、哮喘免疫治疗皮下、舌下AR重度、伴有过敏性哮喘外科鼻甲肥厚、框架结构不良鼻塞久治不愈影响睡眠辅助鼻冲洗、游泳、鼻保健操、中药过敏性鼻炎治疗-方案和时机的选择“最轻持续性炎症反应”状态与最低治疗维持量持续性过敏性鼻炎：该类鼻炎由于致敏原不易确定或者难以避免，即便某一时期因接触致敏原少而没有临床症状，鼻粘膜仍会长期处于

“最轻持续性炎症反应”状态 需要最低维持治疗量长期维持用药注最低维持量的调整方法：常规日喷次数递减致隔日、隔一日、隔二日、隔三日依次类推，维持症状不发作为最低维持量，但勿停药。长期治疗时，通常很少产生耐药性。如有反复可将初始治疗方案重复。当以局部用药首选，不推荐全身长期使用或鼻内注射糖皮质激素。变应性鼻炎药物治疗的正确方式

根据变应性鼻炎症状的昼夜变化规律选择3R给药：正确的时间－正确的剂量－正确的方法RighttimeRightdoseRightmethodSmolenskyetal.Chronobiologyandchronotherapyofallergicrhinitisandbronchialasthma.Adv.DrugDeliv.Rev.(2007)根据生理周期根据药效持续时间覆盖症状高峰最小的有效剂量给药途径给药方法合理组合目的：提高疗效、减少副作用、降低耐受治疗禁忌症适应症不良反应及处理免疫治疗治疗-免疫治疗变应原特异性免疫治疗常用皮下注射和舌下含服。疗程分为剂量累加阶段和剂量维持阶段，总疗程不少于2年。应采用标准化变应原疫苗，由具备资质的人员进行操作。适应证：主要用于常规药物治疗无效的成人和儿童（5岁以上）、由尘螨或花粉导致的变应性鼻炎。禁忌证：①合并持续性哮喘（FEV1或PEF＜预期值的85%）；②患者正在使用β受体阻断剂；③合并其他免疫性疾病；④5岁以下儿童；⑤妊娠期妇女；⑥患者无法理解治疗的风险性和局限性，或无法接受治疗方案。治疗-免疫治疗