基因组进化的分子基础课件

基因组进化的分子基础基因组进化的分子基础:突变重组转座突变1.1突变的机制

♦自发性损伤(复制中的损伤、碱基的自发性化学改变、

自发脱碱基、细胞的代谢产物对DNA的损伤)♦物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线、热诱变等)♦化学因素引起的损伤(烷化剂、碱基类似物、嵌入试剂等)

1.1.1自发性损伤错配突变纯化学的碱基配对差错率为:5％～10％为维持基因组的稳定性,DNA的复制必须增加几个数量级,提高DNA复制的精确性有2种方法:

♪渗入碱基的筛选

♪错配碱基的校正碱基异构式引起DNA复制过程的错误-----自发突变碱基异构式:

A(amino氨基)A(imino亚氨基)

C(a)C(i)

G(keto酮式)G(enol烯醇式)

G(k)

G(e,i)

T(keto)

T(enol-2’)orT(enol-4’)

误导渗入碱基异构式引起DNA复制的错配

G(k)C(a)

正确配对A(a)

T(k)

错误配对G(k)T(e)

A(a)

C(i)

A(i,anti)A(a,syn)A(i,anti)G(k,syn)

G(e,i,anti)G(k,syn)G(e,i,anti)A(a,syn)

A(i)

C(a)

G(e)

T(k)

A(a)

T(k)

A(a,anti)

T(k,anti)

C(i)

C(a,anti)

A(a)

A(i,anti)

碱基异构式引起DNA的错配突变

C(i)

C(a)G(k,syn)

G(k,syn)

G(k,anti)G(k)滑序复制碱基类似物(Base

analog)2-氨基嘌呤(AP或2-AP)2-Aminopurine5-溴尿嘧啶(BrU)5-BromineUracilOOBrNH21.1.2化学因素引起的损伤5-BrU:G:A烯醇式enolBrOHHOBr酮式KetoHOAGCTTCCTATCGAAGGATAGCTBCCTATCGAAGGAT酮式5-BrU的渗入AGCTBCCTATCGAAGGATAGCTCCCTATCGAGGGAT第二轮复制A·T

G·C转变AGCTBCCTATCGAGGGATAGCTTCCTATCGAAGGAT第一轮复制酮式到稀醇式的转变烯醇式渗入为G·C

A·T转变

碱基的化学修饰导致突变又称化学突变剂:亚硝酸(nitrousacidHNO2)羟氨(hydroxylamineHA)甲磺酸乙酯(ethylmathanesulfonateEMS)N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(N-mathyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidionNNG)NH2OH(Hydroxylamine

HA羟胺)C(i)A(a)HNHHOC(a)HAHNHHHOHNHHOHNHHOHNHHONH嵌合剂的质突变作用吖啶橙(AcridineOrangeAO)扁平染料分子溴化乙锭(EthidiumBromideEB)-ATTTTTCG--TAAAAAGC--ATTTCG--TAAAGC-TAOT-ATEBTTTTCG--TA分子插入AOEB-ATTTCG--TAAAGC--ATX’TTTTCG--TAXAAAAGC-XAAAAGC-结果产生－－－移框突变♪紫外线的致突变作用---嘧啶二聚体(TTdimer)∧U.V.…CTTA…物理因素引起的损伤脱氨氧化

U.V.CUA(a)U.V.U.V.H2OH++OH-C(a)

C(i)A(a)脱嘌呤造成的突变:碱基替代、缺失、重复、移框1.2突变的效应◙

突变对基因组的影响同义突变:没有改变产物氨基酸序列的密码子错义突变:碱基序列的改变引起了氨基酸序列的改变(中性突变、渗漏突变)无义突变:碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变为蛋白合成的终止密码子连读突变:与终止突变正好相反,终止密码子变成指令某一氨基酸的密码子,使翻译继续进行◙突变对多细胞生物的影响♫多细胞生物的细胞有2种类型:体细胞－－不参与时代间的遗传事件种质细胞－－负责将遗传物质传递给下一代♫多细胞突变产生的影响:体细胞－－仅限其本身、不会影响后代及进化;即使死亡,也有同类型的体细胞存在;引起细胞无限增值的突变,使细胞分裂失去控制,产生肿瘤;种质细胞－－当代不会对个体表型产生重要影响,局限于很小的器官;可以传递给下一代,使子代个体所有细胞都含有从亲代继承的突变;

♫多细胞生物的突变效应分为2类:功能丧失:使蛋白质的活性降低或丧失;显性、隐姓;显性导致遗传病,如Marfan综合症,产生异常的结缔组织蛋白原纤维蛋白;功能增益:突变提供一种异常蛋白质活性;一般为显性;多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组织中表达,导致细胞功能紊乱,或控制细胞周期的一个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症;◙突变率与生物的复杂性

生物进化的基本动力:突变如果突变率太高－－基因组处于不稳定状态,不利于进化;现存生物,包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率约为10－9－－－－这是各种因素综合作用的结果;每个基因都有积累突变的风险,而大多数突变都是有害的,因此生物含有的基因数越多,发生突变的几率越大,由此判断平均突变率为生物的复杂性设定了一个上限;群体遗传学家估计,根据DNA复制的忠实性,哺乳动物含有基因数不超过60000。1.3超突变和程序性突变SOS修复系统倾向增加突变SOSrepair是一种错误倾向性极强的修复机制是进化中形成的“丧失某些信息而存活总比死亡好一些”的措施(正常状态下,SOS是关闭的)SOS修复机制SOS修复－－无模板指导的DNA复制大剂量的紫外线照射,大量的二聚体产生SOS系统诱导,错误潜伏的复制超越二聚体而进行错误碱基SOS修复只是SOS反应的一部分RecA在SOS反应反应中起核心作用RecA与LexA组成调控环路DNA损伤

SOSRecA受LexA的部分抑制RecA-P;三种功能a、DNA重组活性b、与S.S.DNA结合活性c、少数蛋白的proteinase活性当DNA正常复制时（无复制受阻，无DNA损伤，无TTdimer）RecA-p不表现proteinase活性当DNA复制受阻/DNAdamaged细胞内原少量表达的RecA-p与S.S,DNA结合激活RecA-p的proteinase活性修复损伤LexA-p降解RecA-p高效表达SOSopen当DNA复制度过难关后RecA-p很快消失LexAgeneonSOSoff免疫球蛋白基因V片段中突变的引入免疫球蛋白多样性产生的过程:

♫免疫球蛋白重链和轻链基因的V,D,J,C片段重组连接;♫重组后还可通过V基因片段的超突变增加多样性;大肠杆菌的适应性突变大肠杆菌(乳糖操纵子发生移码突变)在只有乳糖的培养基上培养发现正常生长的细胞(乳糖操纵子发生第二次突变)恢复野生性引发激烈争论:”环境影响生物的表型”,”生物对环境作出响应发生程序性突变”1.4DNA修复DNA的修复系统:♫碱基切除修复将受损的核苷酸碱基周围一段核苷酸切除,然后通过DNA多聚酶重新合成♫核苷酸切除修复与碱基修复系统类似,只是切除的受损DNA范围更大,涉及更多极端损伤的类型♫错配修复♫重组修复碱基切除修复复制前进行

不易出错UvrA,B,Cgene

内切核酸酶(Endonucleases)外切核酸酶

(Exonuclease)

DNApol

Ligase碱基切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复DNAmismatch+-----A------------C---DNApol(ξ=10-8)经第二次校正ξ=10-11错配修复系统(MRSMismatchRepairSystem)

♪

校正校正活性所漏校的碱基,使复制的保真性提高102～103倍错配修复♪错配修复系统组成(Mismatchrepairsystem)DNApolymeraseHelicaseSSB外切核酸酶(Ⅰ和Ⅶ)连接酶MCE(mismatchcorrectenzyme)3subunitsmutH,L,SdamgeneDNA腺嘌呤甲基化酶(m6A甲基化酶)扫描新生链中错配碱基识别新生链中非m6A的GATC序列酶切含错配碱基的新生DNA区段甲基化程度的差异a、MutH/MutS

扫描识别错配碱基和邻近的GATC序列

切点－－甲基化GATC中G的5’侧DNAhelicaseII,SSB,exonucleaseI去除包括错配碱基的片段DNApolymeraseIII和DNAligase填充缺口昂贵的代价用于保证DNA的准确性♪修复过程

后复制修复、E.coli的挽回系统E.coli存活%U.V计量w.t.UvrA+RecA+

uvra-reca-该系统存在的实验证据重组修复★Rec-A.gene以某种方式参与DNA损伤修复♦Rec修复系统比切除修复系统更有效

目前知道

♫Uvr系统负责切除二聚体♫Rec系统负责消除没有被切除的二聚体可能造成的后果TTTTAAAATTTTTTTTAAAATTTT变性

E.coli(Rec-A,uvr-a-)D.S.DNAS.S.DNAU.V.复制提取变性复制过程越过二聚体而在相应新链上留下缺口★二聚体后起始★修复时期的证明重组修复(链转移修复)复制后修复

容易出错

RecA,DNApolymerae

ligase二聚体后起始RecA聚合酶、连接酶重组修复后的损伤位点可由其它机制进一步修复DNA修复和人类疾病1.5DNA单链的非对称性进化大肠杆菌DNA复制的差错率107个核苷酸1个错误;2条新合成的子链中差错率分布不一致,延滞链复制的差错率是引导链的20倍;造成子链差错率非均一性的主要原因:♫DNA双链复制的非对称性;延滞链的复制总比先行链慢一拍,先行链在复制前只有很短的DNA双链区解链,但延滞链却要求很长的一段单链暴露;延滞连采取冈畸模型复制,大肠杆菌基因组每隔2Kb起始一次引物合成,DNA多聚酶Ⅰ的碱基选择活性及较读能力均比DNA多聚酶Ⅲ差♫转录的非对称性;转录时,非转录链则保持短暂单链暴露状态,增加了碱基突变的可能.,已知单链状态的胞嘧啶脱氨基的比例高于双链DNA上百倍,转录状态使非转录链脱氨基比例增加4倍;2.重组同源重组Holliday模型“亲本链”“重组体”3‘5‘5‘3‘Meselson-Radding模型单链入侵模型(链转移模型)置换侵入Loop切除同化异构化分支迁移5’切割位点专一性重组大肠杆菌的位点专一性重组(同源重组):◘att位点为POP’(240bp)BOB’(23bp)◘整合过程需要λ整合酶

(integraseInt)(λ编码)和寄主的整合宿主因子IHF(integrationhostfactor)共同作用免疫球蛋白基因的重排(双链断裂重接模型):双链断裂重组模型3.转座转座:是基因进化的一种重要方式,它不是重组,但利用了重组的过程,它是一段DNA或其拷贝从基因组的一个位置转移到另一位置,并在插入位点两测产生1对很短的正向重复序列根据转座机制可分为2个大的范畴:DNA转座子以DNA区段作为转座成分又可分为复制转座和保守转座逆转录转座子以RNA为中介DNA转座♫复制转座♫保守转座杂种分子形成后细菌中,转座子切除后留下的空缺不能修复,供体分子降解真核生物中,空缺由双链断裂重组修复逆转录转座本章主要内容♫基因组进化的分子基础

♫突变的分类及作用效应

♫同源重组的简单过程及Holliday结构形成的分子机制

♫转座子的分类及作用机理现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技医学化验医学定义（medicine），是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，（高血压心脏病糖尿病）以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的。狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。现在世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。医学的科学性在与应用基础医学的理论不断完善和实践的验证，例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、（肺炎青霉素肝炎）药理学、统计学、流行病学，中医学及中医技能等，来治疗疾病与促进健康。虽然东西方由于思维方式的不同导致（高血压心脏病糖尿病）研究人体健康与外界联系及病理机制的宏观微观顺序不同，但在不远的将来中西医实践的丰富经验的积累和理论的形成必将诞生新的医学---------人类医学。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）不同于现代医学，不同于传统中医，（传染病丙肝乙肝甲肝）金水医学诞生了，金水医学是以驱除病理，恢复生理为主张的全新医学，走出了人类医学的误区，（肺血液血小板红血球白血球）治疗疾病的特色鲜明，不论是任何疾病都能做到从危为安，由重到轻的恢复办法。金水医学认识到人体是生命体，生命体有自己的强大的生理自我愈合功能，（高血压心脏病糖尿病）帮助生命体恢复自主作用才是治疗疾病的根本。针对当今现代文明病，现代疑难病，现代慢性病，亚健康，一体多病，取得了巨大的成功，治疗法则为“胃肠洁，气血流，玄府开，营卫昌”人生命体运动符合自然节律，最终达到人体生理增强，消灭疾病的目的。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）编辑本段医学的分类医学研究医学可分为现代医学（即通常说的西医学）和传统医学（包括中医学、（高血压心脏病糖尿病）藏医学、蒙医学等）多种医学体系。不同地区和民族都有相应的一些医学体系，宗旨和目的不相同。印度传统医学系统也被认为很发达。（传染病丙肝乙肝甲肝）研究领域大方向包括基础医学、临床医学、检验医学、预防医学、保健医学、康复医学等。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）基础医学包括：医学生物数学,医学生物化学,医学生物物理学,人体解剖学,医学细胞生物学,人体生理学,人体组织学,人体胚胎学,医学遗传学,人体免疫学,（肺血液血小板红血球白血球）医学寄生虫学,医学微生物学,医学病毒学,人体病理学,病理生理学,药理学,医学实验动物学,医学心理学,生物医学工程学,医学信息学,急救学,护病学,新中心法则。（肺炎青霉素肝炎）临床医学包括：临床诊断学实验诊断学.影像诊断学+放射诊断学+超声诊断学+核医诊断学*临床治疗学职能治疗学化学治疗学生物治疗学血液治疗学组织器官治疗学饮食治疗学（高血压心脏病糖尿病）物理治疗学语言治疗学心理治疗学内科学外科学泌尿科学妇产科学儿科学老年医学眼科学耳鼻喉科学口腔医学传染病学皮肤医学神经医学精神病学肿瘤医学急诊医学麻醉学护理学家庭医学性医学（传染病丙肝乙肝甲肝）临终关怀学康复医学保健医学听力学。（肺炎青霉素肝炎）编辑本段医学的起源

医学教材东、西方文化历史背景是中、西医学形成、发展的土壤。公元2世纪东、西方的两位医学巨匠张仲景和盖伦，传承了不同的学术思想，创建了迥异的医学范式，发展和完善了不同的理论体系，使中、西医学各自走向了（高血压心脏病糖尿病）两条完全不同的发展道路。在汉代医学家张仲景所著述的《伤寒杂病论》之前，就有《内经》、《难经》、《本草经》等古典医药典籍。张仲景总结了汉代以前的医学成就，继承了《内经》等基本理论和丰富的医药（传染病丙肝乙肝甲肝）知识，结合自己的临床实践，写成了《伤寒杂病论》。其贡献在于确立了中医学辨证论治的理论体系，为后世中医临床医学的发展，奠定了坚实的基础。（肺炎青霉素肝炎）在西方，盖伦的一生生活在罗马帝国时安东尼父子的执政期。彼时，罗马帝国的繁荣，为盖伦的医学成就、以及西方医学的昌盛，提供了可靠的政治、经济、科技和文化保证。盖伦继承希波克拉底的学术思想，（肺血液血小板红血球白血球）著述200余部著作，现存的83部著作中，内容涉及解剖、生理、病理、卫生、药物、《希波克拉底文集》研究、哲学、语言学、逻辑学、数学、历史、（传染病丙肝乙肝甲肝）法律等。倡导实证医学，他的科学（高血压心脏病糖尿病）方法论具有重视实验、疾病局部定位思想、重视形式逻辑、强调演绎法等特点，对后世西医学的发展影响深远。中、西医学在张仲景和盖伦完全相悖的医学范式引导下，开始步入了分道扬镳的历史进程。在中华文化强调“中和”的大背景下，学术界便有了“海纳百川”的宽松气氛。出现了学术流派精彩分呈，如瘟病的寒温之争，经方时方之别等。中医学按张仲景的思维范式，蓬蓬勃勃的发展起来了。（传染病丙肝乙肝甲肝）随着科学的进步和社会的发展特别是医疗实践的发展，最初的中医学理论已无法诠释新的科学事实，因此，医学理论必须不断创新，（高血压心脏病糖尿病）才能适应社会需要，这就促使中医学进入汉代以后，呈现出全面发展的阶段，这个阶段共包括四个时期：编辑本段魏晋隋唐时期（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）由于重视总结临床经验，并继承整理发挥《黄帝内经》、《伤寒杂病论》等经典医著的理论，出现了众多名医名著。如晋代王叔和的《脉经》和皇甫谧的《针灸甲乙经》、隋代巢元方的《诸病源候论》、唐代孙思邈的《千金要方》和《千金翼方》。（肺炎青霉素肝炎）编辑本段宋金元时期我国经济和科学技术日益发展，学术文化领域百家争鸣，特别是思想家的革新精神，为中医学理论的创新和突破性进展，提供了有利的文化背景。宋代陈无择著《三因极一病证方论》一书，提出三因学说；并产生了最具盛名四大学派，（肺血液血小板红血球白血球）刘完素倡导火热论；张从正力倡“攻邪论”；李杲提出“内伤脾胃，百病由生”的理论；朱震亨创造性（高血压心脏病糖尿病）地阐明了相火的演变规律。编辑本段明清时期是中医学理论综合汇编、深化发展，临床各科辨证体系丰富、提高阶段。如明代楼英的《医学纲目》和王肯堂的《证治准绳》，清代吴谦等编著的《医宗金鉴》和陈梦雷主编的（传染病丙肝乙肝甲肝）《古今图书集成·医部全录》等。王清任著《医林改错》，注重实证研究，纠正了古医籍中关于解剖知识的某些错误，肯定了“脑主思维”，（肺炎青霉素肝炎）发展了瘀血理论。温病学说的形成和发展，标志着中医理论的创新与突破，吴有性著《温疫论》，叶天士著（高血压心脏病糖尿病）《温热病篇》，吴鞠通著《温病条辨》等，在药物学研究方面，李时珍著的《本草纲目》，总结了16世纪以前我国药物学研究的成就。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）而西方医学随着西罗马帝国的灭亡，逐渐进入了中世纪的千年黑暗，科学变成了神学的奴婢，牧师取代医师。（传染病丙肝乙肝甲肝）从13世纪开始，始渐复明，直到15世纪，冲破封建宗教藩篱，才得以迅速发展。达·芬奇开创现代解剖学，维萨里创立解剖生理学；1731年意大利摩尔干尼创立了病理解剖学；1855年德国魏尔啸创建了细胞病理学；与此同时西方科学方法论对医学发展具有指导作用。以实验为主的实证方法(观察实验和比较分析)、及对医学研究中的“经院哲学”的彻底决裂、依靠各门自然科学所提供的技术手段和方法，（肺血液血小板红血球白血球）培养了医学家们的科学意识，赋予了医学的自然科学属性，使其摆脱了思辩推理的玄想而成就了生物医学模式（传染病丙肝乙肝甲肝）下的实验科学。（高血压心脏病糖尿病）至此中医学在实证医学领域已无法于西医同日而语。但中医学相对于西医学的优势是从宏观入手，注重整体，强调局部与局部、局部与整体之间的联系，重视辨证，主张“三因治宜”的个体化诊疗方略等。编辑本段东西方医学差异（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病，其基本理论各成体系并有（传染病丙肝乙肝甲肝）根本差异。中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念，最主要的是两种文化体系的差别。从理论上讲，中西医学是两种不可能统一的医学体系。“中体西用”曾成为中西医汇通派的指导思想，但由于两种医学的根基不同，硬在中医之体上套上西医之用，近一个世纪的事实证明，“汇通医学的体用判断脱离了中西医学的事实认识，以价值认识代替了事实认识，决定最终结果劳而无功”，因此，中、西医学应并存共荣而不必强求统一。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）尽管目前中、西医学还不可能融合成为一种统一的医学模式，但可以独立发展，并存共荣，整合互补。缘于现代信息论、系统论和控制论的影响，西医学的发展趋势若仅仅是单纯地重视分析而忽略了（传染病丙肝乙肝甲肝）整体结构和整体功能，无疑将渐行渐窄。而中医讲究“感悟”，未免夹带有很多主观因素，（肺血液血小板红血球白血球）难以客观地定量，定性。若中医的诊察疾病能参考现代医学的微观分析，将辨证与辨病相结合，实现宏观与微观的统一，使中医诊断客观化，即把分析与综合相结合的方法引入中医理、法、方（高血压心脏病糖尿病）、药的研究，使二者有机结合（肺炎青霉素肝炎），互相借鉴、补充，避免各自的片面性、局限性，这将有利于中西医学的优势互补，“和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（传染病丙肝乙肝甲肝）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，（高血压心脏病糖尿病）成为中西医在新的发展水平上实现交融或统一的支撑点，希冀籍此能给中医学以至生命科学带来良好的发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。编辑本段现代中医史（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）上个世纪末,本世纪初，1996年,清华学界对中医气本质，经络实质，阴阳，五行，藏象，中医哲学观等都有了新的全面整体创造性的认识和解说。如，邓宇等发现的:气是流动着的‘信息－能量－物质’的混合统一体；（传染病丙肝乙肝甲肝）分形分维的经络解剖结构；数理阴阳；中医分形集：分形阴阳集－阴阳集的分形分维数，五行分形集－五行集的分维数；分形藏象五系统－暨心系统、肝系统、脾系统、肺系统、肾系统；中医三个哲学观－新提出的第三哲学观：相似观－分形论等。（肺血液血小板红血球白血球）还包括近代针灸经络的发展史,近代中医气的进展简史,中西医结合史,中医中药史等.古代(经典)中医史（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）中国的中医学起源于三皇五帝时期，相传伏羲发明了（传染病丙肝乙肝甲肝）针灸并尝试草药。在公元前3000多年，中国的轩辕黄帝写下了人类第一部医学著作——《祝由科》，后世人在这部医药著作的基础上不断增补删改，逐渐形成了后来的《黄帝内经》和《黄帝外经》，并由祝由科里将纯粹的医药分离了出来，形成了后来的中医学。而其中的《黄帝内经》则在世界上（高血压心脏病糖尿病）第一个提出了“不治已病治未病”这一防病养生保健康的预防医学观点。（肺炎青霉素肝炎）轩辕黄帝早在周代(公元前1046年（肺血液血小板红血球白血球）－公元前771年)就建立了世界上第一个医院和医疗制度，周代的医疗机构设有医师、上士、下士、府（管药库）、史（管记录）、徒若干人。下面又分食医（管饮食卫库）、疾医（内科）、疡医（外科）、兽医四种，这是世界上最早的医学分科。医师总管医药行政，并在年终对医生进行考核；《周礼》记载“岁冬则稽其事，以制其食”，就是说，医生每年都要通过年终考核增减俸禄。（传染病丙肝乙肝甲肝）当时的患者已经分科治疗，而且建立病历。（高血压心脏病糖尿病）“死终则各书其所以，而入于医师”，（肺血液血小板红血球白血球）规定在死者病历上要写明死因，然后送交医师存档，以便总结医疗经验，提高医疗技术。这也是世界上最早的病历制度。在春秋战国（公元前770年－前221年）时期名医辈出，（肺血液血小板红血球白血球）秦国有名医医缓，齐国有长桑和他的徒弟扁鹊。扁鹊发明了中医独特的辨证论治，并总结为“四诊”方法，即“望、闻、问、切”。扁鹊看病行医有“六不治”原则：一是依仗权势，骄横跋扈的人不治；（肺血液血小板红血球白血球）二是贪图钱财，不顾性命者不治；三是暴饮暴食，饮食无常者不治；四是病深不早求医者不治；五是身体虚弱不能服药者不治；六是相信巫术不相信医道者不治。后世则尊称他为神医扁鹊。春秋战国时流行的主要医学著作有《黄帝内经》、（高血压心脏病糖尿病）《黄帝外经》、《扁鹊内经》、《扁鹊外经》、《白氏内经》、《白氏外经》和《旁篇》这七本，（传染病丙肝乙肝甲肝）合成“七经”。（肺炎青霉素肝炎）在秦朝（公元前221年—公元前207年）出现了世界上最早的专门法医——"令史"。秦律规定，死因不明的案件原则上都要进行尸体检验，司法官如果违法不进行检验，将受到处罚。秦代的《封诊式》对法医鉴定的方法、程序等有较为详细的记载。在人命案件中，鉴定检验的主要内容有尸体的位置、创伤的部位、数量、方向以及大小等。（肺血液血小板红血球白血球）令史检验完成之后，必须提交书面报告，称为“爰书”，是世界上最早的法医鉴定和现场勘察报告。秦代还在世界上第一个建立传染病医院——“疠迁所”，（高血压心脏病糖尿病）并制定了最早的治疗传染病的隔离制度。据1975年湖北省云梦睡虎地出土秦简中记载：当时规定，凡经医生在给病人检查后发现有鼻梁塌陷、手上无汗毛、声音沙哑、刺激鼻腔不打喷嚏等症状者，一律送至疠迁所隔离治疗。（传染病丙肝乙肝甲肝）这说明中国古代对传染性疾病的治疗措施，很早就已经是得力有效的。到了西汉时期(公元前202年－公元8年)，中医的阴阳五行理论已经非常完备，名医则有太仓公淳于意和公乘阳庆。东汉出现了著名医学家张仲景和华佗。张仲景完善了中医的辨证理论，他还是世界上第一个临床医学大师，被尊称为医圣。他著有（高血压心脏病糖尿病）《伤寒论》《疗妇人方》、《黄素方》、《口齿论》、《平病方》等等医书，最终流传下来的医书被并被后人编纂为《伤寒杂病论》和《金匮要略》。张仲景采用辨证论治的基本原则，在《伤寒论》中归结为“八纲辨证”和“六经论治”，经由这两种方法辨证论治后，再采用“八法”（汗、吐、下、（传染病丙肝乙肝甲肝）和、温、清、补、消）治疗疾病。“八纲辨证”是书中贯彻辨证论治的具体原则，所谓“八纲”（阴、阳、表、里、寒、热、虚、实）是运用“四诊”（望、闻、问、切）分析和检查疾病的部位、性质而归纳出来，“六经论治”是整个脏腑经络学说在临床医学上的具体运用。东汉末年，华佗则以精通外科手术和麻醉名闻天下，华佗是世界上（高血压心脏病糖尿病）第一个使用麻醉术进行手术的人，他发明的麻沸散是世界上最早的麻醉药物，还创立了世界上最早的健身体操“五禽戏”。可惜华佗所著医书的（肺血液血小板红血球白血球）《青囊书》最后被付之一炬。在汉代，大量的医药和历算等书籍传入西藏（《西藏王统记》记载）。在汉代还出现了专门性的妇科医院，西汉时的“乳舍”，是世界上最早的妇产医院。（肺炎青霉素肝炎）南北朝时期(420年－589年)问世了世界上最早的两本儿科专著，即王末钞的《小儿用药本草》和徐叔响的《疗少小百病杂方》。南朝宋元嘉二十年(公元443年)，（传染病丙肝乙肝甲肝）太医令秦承祖创建了世界上第一个医学院。到了公元6世纪，隋朝完善了这一医学教育机构，并命名为“太医署”，署内分医、药两部，太医令是最高官职，丞为之助理，下有主药、医师、药园师、医博士、助教、按摩博士、祝禁博士，（高血压心脏病糖尿病）在校师生最多时达580人之多。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）在唐朝（公元618年－907年），孙思邈总结前人的理论并总结经验，收集药方多达5000多个，出版了《大医精诚》、（肺血液血小板红血球白血球）《千金要方》和《千金翼方》三本医学著作，后世尊称他为药王。唐朝以后，中国医学理论和著作大量外传到突厥、高句丽、日本、中亚、西亚等地。（传染病丙肝乙肝甲肝）到了在唐末宋初，儿科专著《颅囟经》问世流行，而世界医学史上第一个著名儿科专家钱乙（公元1032－1113年）则受此书启发，撰写了著名的儿科巨著《小儿药证直诀》，后人把钱乙尊称为“儿科之圣”，“幼科之鼻祖”。北宋时期（960年－1127年），宋政府设立翰林医学院即太医局，医学分科已经非常完备，并且统一了中国针灸穴位，出版《图经》。北宋的宋慈出版了世界上最早的法医学著作（高血压心脏病糖尿病）《洗冤集录》。（肺炎青霉素肝炎）在明朝（1368年－1644），著名医学家李时珍的医学巨著《本草纲目》成书，这本书不仅是药物学专着，还包括植物学、动物学、（传染病丙肝乙肝甲肝）矿物学、化学等方面的知识。《本草纲目》刊行后很快传入日本、朝鲜及越南等亚洲地区，（肺血液血小板红血球白血球）在公元17、18世纪先后被翻译成多种欧洲语言。另一方面，李时珍是世界上第一个提出大脑负责精神感觉、又发现胆结石病、利用冰敷替高热病人降温以及发明消毒技术的医学家。此外还有王叔和的《脉经》、皇甫谧的《针灸甲乙经》、陶弘景的《本草经集注》、葛洪的《肘后备急方》、巢元方的《诸病源候论》、苏敬的《新修本草》（肺血液血小板红血球白血球）、王焘的《外台秘要》、元丹贡布的《四部医典》、《太平圣惠方》、王惟一的《铜人腧穴针灸图经》等大量医学典籍问世。自明朝中医发展已经达到了顶峰，（传染病丙肝乙肝甲肝）出现了诸多的医学流派。同时在朝鲜研究中医的（高血压心脏病糖尿病）所谓东医学也得到了很大的发展，例如许浚撰写了《东医宝鉴》。（肺炎青霉素肝炎）自清朝末年，中国受西方列强侵略，国运衰弱。同时现代医学（西医）大量涌入，严重冲击了中医发展。中国出现许多人士主张医学现代化，中医学受到巨大的挑战。人们开始使用西方医学体系的思维模式加以检视，中医学陷入存与废的争论之中。同属中国医学体系的日本汉方医学、韩国的韩医学亦是如此。2003年“非典”（肺血液血小板红血球白血球）以来，经方中医开始有复苏迹象。（高血压心脏病糖尿病）在文化大革命期间，中医作为“古为今用”的医学实例得到中国共产党政策上的支持而得以发展。现代，中医在中国仍然是治疗疾病的常用手段之一。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）近代、现代医学史近代的医学（传染病丙肝乙肝甲肝）西方近代医学是指文艺复兴以后逐渐兴起的医学，一般包括16世纪、17世纪、18世纪和19世纪的欧洲医学。16世纪封建社会后期，手工业和商业发展，手工工厂出现，生产力的增长也促进对新市场的寻找。1492年哥伦布发现新大陆,1497年达·伽马发现好望角,1519～1522年麦哲伦环绕世界一周。（高血压心脏病糖尿病）许多药物（如鸦片、樟脑、松香），由东方传入欧洲，美洲发现后，欧洲也有了金鸡纳、愈创木、可可果。（肺炎青霉素肝炎）由于资本主义的兴起，首先在意大利形成了资产阶级的知识分子。他们的特点是敢于向教会思想挑战，反对宗教迷信的束缚。他们的口号是：（肺血液血小板红血球白血球）“我是人，人的一切我应该了解”，以此来反对神学的统治。他们一方面传播新文化,一方面竭力钻研和模仿古代希腊的文化,因此此时期称为“文艺复兴”。1543年哥白尼出版《天体运行论》，是科学史上文艺复兴的开始。（传染病丙肝乙肝甲肝）①医学革命。文艺复兴运动中，怀疑教条、反对权威之风兴起。于是，医界也产生了一场以帕拉切尔苏斯(1493～1541)（高血压心脏病糖尿病）为代表的医学革命。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）中世纪的医学校中,主要讲阿维森纳的《医典》,以及加伦和希波克拉底的著作。教师照本宣科，一切墨守成规，毫无生气。文艺复兴的狂潮，很快就波及医学领域。帕拉切尔苏斯指出人体的生命过程是化学过程。他在巴塞尔大学任教时主张用流行的德语写书和讲演，使医学易为大众所接受，这是一件伟大的改革。他重视实践，反对烦琐的经院哲学，反对中世纪顽固的传统和权威观念，他说：“没有科学和经验，谁也不能成为医生。（肺血液血小板红血球白血球）我的著作不是引证古代权威的著作，而是靠最大的教师──经验写成的”。他勇敢地向墨守成规和盲目崇拜进行斗争，公开焚毁了加伦和阿维森纳的著作。②人体解剖学的建立。古代的人认为身体是灵魂寄居之处,在封建社会,各民族无例外地禁止解剖尸体。（高血压心脏病糖尿病）因此,人体解剖学得不到发展,这个时代的医书如加伦所著的解剖学中，解剖图几乎全是根据动物内脏绘成的。反之，文艺复兴时代的文化，把人作为注意的中心，在医学领域内人们首先重视的就是研究人体的构造。（传染病丙肝乙肝甲肝）首先革新解剖学的是意大利的达·芬奇，他认为作为现实主义的画家，（肺血液血小板红血球白血球）有明了解剖的必要，尤其需要了解骨骼与肌肉，于是从事人体解剖。不过,他所绘制的700多幅解剖图,传至今日还有150余幅。画得大都准确、优美。他首先对加伦的解剖学发生疑问。他曾往气管吹入空气，但无论如何用力，也不见心脏膨胀起来，于是得出结论：加伦所谓肺与心相通的学说是错误的。他还检查过心脏的构造与形态，他所画的心脏图较以往有关图画正确得多。此外，他还发现了主动脉根部瓣膜的活动及其性质，证明瓣膜的作用在于阻止血液回流。他所提到的心血管方面的问题，不久就引起了医学家们的注意。（肺炎青霉素肝炎）根据直接的观察来写作人体解剖学教科书这一工作由A.维萨里完成。维萨里先肄业于卢万大学，后转入巴黎大学。（高血压心脏病糖尿病）当时，这两所大学讲解剖时，仍是教授高坐椅上讲课,助手和匠人在台下操作,而且一年内（肺血液血小板红血球白血球）最多只允许进行3或4次解剖。维萨里不满足这种状况，曾夜间到野外去盗窃尸体来进行解剖。当时意大利的帕多瓦大学有欧洲最好的解剖教室。于是他到那里任教。1543年，他将工作中积累起来的材料整理成书，公开发表。这本书就是《人体构造论》。此书指出加伦的错误达200多处，如5叶肝、两块下颌骨等。并指出加伦解剖学的依据是动物如猴等。维萨里虽然也受到当时保守派的指责，但他的学生们发展了解剖学。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）总之，16世纪欧洲医学摆脱了古代权威的束缚，开始独立发展，（传染病丙肝乙肝甲肝）其主要成就是人体解剖学的建立。这既表明一门古老的学科在新的水平上复活，又标志着医学新征途的开始。17世纪16世纪，尼德兰发生革命，产生了独立的资产阶级国家荷兰；17世纪，英国推翻了专制王权，建立资产阶级的议会制度。新兴资产阶级为了发展工商业支持科学技术，提倡宽容，这些都有进步作用。哲学上培根提出经验主义（肺血液血小板红血球白血球），提倡观察实验，主张一切知识来自经验，并提倡归纳法；（高血压心脏病糖尿病）他的名言“知识就是力量”激励了后人的探索热情。笛卡尔是唯理论的代表，他重视人的思维能力，同时，又把机械论观点运用于对生理问题的研究，对后世的生命科学影响很大。这时期还出现了一些科学社团，它促进了交流，推动了科学进步。在17世纪，英国科学处于领先地位。（肺炎青霉素肝炎）生理学的进步。17世纪，量度观念已很普及。最先在医界使用量度手段的是圣托里奥(1561～1636)。他制作了体温计和脉搏计。还制造了一个像小屋似的大秤（高血压心脏病糖尿病），可在其中生活、睡眠、运动、进食；在排泄前后，他都秤量自己的体重，如此不厌其烦地进行了30余年。他发现体重在不排泄时也在减轻，认为其原因是“不易觉察的出汗”。这可以说是最早的新陈代谢研究。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）（传染病丙肝乙肝甲肝）实验、量度的应用，使生命科学开始步入科学轨道。其标志是血液循环的发现。W.S.哈维(1578～1657)也毕业于帕多瓦大学，在他以前，帕多瓦大学的解剖学家们曾相继发现并解释了心脏血循的环节。1553年，西班牙学者M.塞尔维特（1511～1553）确认血液自右心室流入左心室，不是经过中隔上的孔，而是经过肺脏作“漫长而奇妙的迂回”。（肺血液血小板红血球白血球）哈维最先在科学研究中，应用活体解剖的实验方法，直接观察动物机体的活动。同时，他还精密地算出自左心室流入总动脉，和自右心室流入肺动脉的血量。他分析认为血液绝不可能来自饮食，也不可能留在身体组织内，他断定自左心室喷入动脉的血，必然是自静脉（高血压心脏病糖尿病）回归右心室的血。这样就发现了血液循环。哈维于1628年发表了著作《心脏运动论》。显微镜的应用。随着实验的兴起，出现了许多科学仪器，显微镜就是17世纪初出现的。显微镜把人们带到一个新的认识水平。在这以后，科学家利用显微镜取得了一系列重要发现。（肺血液血小板红血球白血球）临床医学和T.西德纳姆(1624～1689)。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）内科学直到17世纪一直没有什么进展。医术与中世纪相仿，四体液论依然是疾病理论的基础。由于当时医生多研究解部学和生理学，似乎忘记了医生的责任，所以17世纪的临床医学家T.西德纳姆指出：（传染病丙肝乙肝甲肝）“与医生最有直接关系（高血压心脏病糖尿病）的既非解剖学之实习，也非生理学之实验。乃是被疾病所苦之患者。故医生的任务首先要正确探明痛苦之本质，也就是应多观察同样病患者的情况，然后再研究解剖、生理等知识，以导出疾病之解释和疗法”。同时，他非常拥护希波克拉底关于“自然治愈力”的思想。这（肺血液血小板红血球白血球）既说明了当时临床学还很落后，也表明他对人体抗病能力的重视。（肺炎青霉素肝炎）18世纪在18世纪欧洲各国已进入了资本主义确立时期。18世纪，美国独立，法国发生革命，资产阶级在西欧多数国家取得政权，并且向外扩张势力，发展世界贸易。在商品需要的刺激下，首先在英国的棉纺织业发生了技术大革新，织布机和纺织机都发明了，1784年J.瓦特制成改良蒸汽机，它不但应用于纺织工业，也应用于各种工矿业。用机器生产代替手工生产，这便是所谓产业革命。手工工人变成机器工人，工业无产阶级首先在英国形成。同时资本主义生产力也就大为发展。（肺炎青霉素肝炎）①病理解剖学的建立。到18世纪，医学家已经解剖了无数尸体，对人体的正常构造已有了清晰的认识，在这基础上，他们就有可能认识到若干异常的构造。意大利病理解剖学家G.B.莫尔加尼(1682～1771)于1761年发表《论疾病的位置和原因》（肺血液血小板红血球白血球）一书，描述了疾病影响下器官的变化，并且据此对疾病原因作了科学的推测。他把疾病看作是局部损伤，而且认为每一种疾病都有它在某个器官内的相应病变部位。（高血压心脏病糖尿病）在他以后医师才开始用“病灶”解释症状。这种思想对以后的整个医学领域影响甚大。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）②叩诊的发明。18世纪后半期，奥地利医生J.L.奥恩布鲁格(1722～1809)发明了叩诊。他的父亲是酒店老板，常用手指敲击大酒桶根据声音猜测桶里的酒量。后来，奥恩布鲁格把这个方法用在人的胸腔，以寻找“病灶”。经过大量经验观察，包括尸体解剖追踪，他创立应用至今的叩诊法。但叩诊法的推广应用，还是19世纪的事。（肺炎青霉素肝炎）③临床教学的开始。在17世纪以前，欧洲并无有组织的临床教育，学生到医校学习（肺血液血小板红血球白血球），只要读书，经过考试及格（传染病丙肝乙肝甲肝）就可领到毕业证书。17世纪中叶荷兰的莱顿大学开始实行临床教学并取消宗教派别的限制，吸收了不少外国学生。到18世纪，临床医学教学兴盛起来，莱顿大学在医院中设立了教学病床，H.布尔哈维(1668～1738)成了当时（高血压心脏病糖尿病）世界有名的临床医学家。布尔哈维充分利用病床教学，他在进行病理解剖之前，尽量给学生提供临床的症候以及这些与病理变化关系的资料，这是以后临床病理讨论会(C.P.C.)的先驱。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）④预防医学的成就。E.詹纳(1749～1823)发明牛痘接种法，这是18世纪预防医学的一件大事。16世纪，中国（肺血液血小板红血球白血球）已用人痘接种来预防天花。18世纪初，这种方法经土耳其传到英国，詹纳在实践中发现牛痘接种比人痘接种更安全。他的这个改进增加了接种的安全性，为人类最终消灭天花作出贡献。18世纪末，工业革命兴起。农民大量涌入城市。资本家只管赚钱，不关心工人生活。工人住在肮脏、潮湿的贫民窟，劳累一天而不得温饱，因而疾病很多。这类问题引起了一些人的注意，加上启蒙运动中传播的博爱思想对一些人产生影响，于是公共卫生和社会医学方面（肺血液血小板红血球白血球）的问题逐渐被提出来。（肺炎青霉素肝炎）德国人J.P.弗兰克(1745～1821)写成《医务监督的完整体系》，其中就谈到公共卫生和社会医学的很多问题。同时，还有人呼吁改善监狱卫生、解放精神病人（传染病丙肝乙肝甲肝）（不能以残酷的方式如戴脚镣、手铐之类对待精神病人）。这类活动主要是个人活动，直到19世纪，政府才逐渐重视这些问题。（肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌）19世纪19世纪各主要欧洲国家继英、法之后，先后爆发（肺血液血小板红血球白血球）资产阶级革命，英国在19世纪完成了18世纪中叶开始的产业革命，之后，法、德、俄、美等国也相继完成产业革命。资产阶级革命和产业革命的进行，摧毁了封建势力，促进了社会发展和生产关系的变革，使生产力大大提高。这对自然科学的发展起了促进作用。19世纪,自然科学和技术进步很大。物理学方面,有能量守恒和转化定律的提出，光学的进步，显微镜的进一步改良如复式接物镜(1823)、无色镜片(1830)、油浸装置(1886)等。由于电学的进步，电热器、电气治疗（高血压心脏病糖尿病）到后半叶相继出现。化学方面，有原子论、元素周期率的提出,和人工合成有机物的出现。德国人F.维勒(1880～1882)于1828年合成尿素,打破了有机物与无机物之间的界限。生物学方面，有细胞学说、进化论和遗传定律的提出。19世纪欧洲医学的主要进展有以下几个方面。①细胞病