第12章-抗微生物药理(李引乾)

第十二章抗微生物药理李引乾西北农林科技大学药理教研室概念抗微生物药：对细菌、支原体、衣原体、真菌、病毒等微生物有选择性或杀灭作用，主要用于防治微生物感染的一类药物。化学治疗是指用化学药物抑制或杀灭机体内病原体及癌细胞，以去除或缓解由它们所引起的病症。用于化学治疗的药物称为化学治疗药，简称化疗药。常见的病原体有细菌、病毒和寄生虫。化疗药包括抗微生物药、抗寄生虫药、抗癌药。化疗三角用化疗药治疗疾病的过程中，机体、病原体和药物三者存在相互作用的复杂关系，称为化疗三角。一方面药物对病原体有抑制或杀灭作用，但病原体在一定条件对药物产生耐药性；另一方面药物对机体产生作用，有时还出现不良反响；而机体不断作用于药物，从而影响药物对机体的机能；第三个方面，病原体的致病力引起机体发病；而机体的防御机能，亦能增加机体的抗病能力。病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反响体内过程机体〔一〕抗菌谱〔antibacterialspectrum〕抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素，氯霉素，第三、四代氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼〔仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的根底。〔二〕抗菌活性抗菌活性抗菌药抑制或杀灭病原体的能力。抗菌药〔antibacterialdrugs〕对细菌有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物〔磺胺类和喹诺酮类等〕。抗生素〔antibiotics〕由各种微生物〔包括细菌、真菌、放线菌属〕产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抗菌活性可用体外抑菌试验和体内实验治疗方法测定。体外抑菌试验对临床用药具有参考意义。MIC:能够抑制培养基内的细菌生长的最低浓度称为最小抑菌浓度。MBC:使细菌总数减少99%或95%以上，称为最小杀菌浓度。抑菌药〔bacteriostaticdrugs〕是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药〔bactericidaldrugs〕是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。〔三〕抗菌后效应将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，除去培养基中的抗菌药，在一定时间范围内〔常以小时计〕细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称抗菌后效应或抗生素后效应。指停药后，抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度MIC或者被机体完全去除，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制状态。可能机理：〔1〕细菌细胞壁可逆的非致死性损伤的恢复需要一定时间。〔2〕药物浓度虽较低，但药物仍停留在结合点或胞质周围间隙中，消除需一定时间。〔3〕细菌需要合成新的酶才能生长繁殖。首次接触效应〔firstexposeeffect〕抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。〔四〕化疗指数以化疗药物的半数致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，或用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。是评价化学治疗药物有效性与平安性的指标。化疗指数越大，说明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。＞3，才有应用价值。对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反响。〔五〕耐药性耐药性：病原菌屡次接触化疗药后，使菌株发生变异，使它对药物的敏感性下降甚至消失。〔1〕固有耐药性：遗传的，如绿脓杆菌。〔2〕获得耐药性：病原体与化疗药屡次接触后，对药物的敏感性逐渐下降以至消失。一般指后者。交叉耐药性：概念：某种病原体对一种药物产生耐药性后，往往对同一类药物也耐药。分为：〔1〕完全交叉耐药性：双向。如，多杀性巴氏杆菌对对SD耐药后，对其他的磺胺类也耐药。〔2〕局部交叉耐药性：单向。如在氨基糖苷类抗生素之间，对链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感；而对庆大霉素、卡那霉素、新霉素耐药的细菌，对链霉素也耐药。耐药性产生的原因：不合理用药〔选药不当,剂量缺乏、给药途径不适合、疗程不够等〕。1.产生灭活酶使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。①β-内酰胺酶*由染色体或质粒介导。*对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。②氨基苷类抗生素钝化酶细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶类细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素2.改变细菌外膜通透性很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白〔porin〕的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。3.作用靶位结构改变(changesofeffectivetarget)对链霉素耐药菌株，主要是核蛋白体30s亚基上的链霉素受体〔P10蛋白〕构型改变，使药物与菌体蛋白结合；对β-内酰胺类耐药菌株的PBPs〔penicillinbindingproteins〕的质和量发生变化。4.主动外排系统膜的主动外排机制是由各种外排蛋白质系统介导的抗菌药从细菌内部泵出的过程，称主动外排系统。对四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类药物耐药的细菌细胞膜上存在外排系统。5.改变代谢途径(utilizationofalternativemetabolicpathway)

对磺胺耐药的细菌，其本身产生PABA的能力增加，比原先高20-100倍。防止或延缓耐药性产生和传播的对策应用抗菌药要有严格指征足量用药、疗程要适当治疗慢性病要联合用药不要局部用药、长期用药研制新药第一节抗生素[定义]原称抗菌素。是细菌、真菌、放线菌等微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。作用特点：选择性作用、选择性毒力[抗生素的效价]评价抗生素效能的指标，也是衡量活性成分含量的尺度，重量或国际单位(IU)。

1mg青霉素G钠=1667IU或1IU=0.6μg1mg青霉素G钾=1559IU或1IU=0.625μg1mg链霉素碱=1000IU

或直接用质量表示。[抗生素的分类]β-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类氨基糖苷类链霉素、庆大霉素、卡那霉素等四环素类四环素、土霉素、金霉素、多西环素等酰胺醇类〔氯霉素类〕氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等大环内酯类红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素等林可胺类林可霉素、克林霉素等[抗生素的分类]多肽类杆菌肽、黏菌素、维吉尼霉素、硫肽菌素等多烯类制霉菌素、两性霉素B等含磷多糖类黄霉素、大碳霉素、喹北霉素等截短侧耳素类泰妙菌素、沃尼妙林等聚醚类〔离子载体类〕莫能菌素等[抗生素的作用机理]〔1〕抑制细菌细胞壁的合成：抑制细菌细胞壁的合成：青霉素、头孢菌素类、杆菌肽抑制粘肽的合成。细胞壁厚而坚韧，能维持细菌细胞的一定形状，并使细菌不受周围环境和渗透压的影响和机械损伤。革兰氏阳性细菌的细胞壁坚厚，主要成分为黏肽，约占65%—95%，菌体胞浆的渗透压高，高达20—30标准大气压；革兰氏阴性菌的细胞壁较薄，含类脂质较多，约占60%以上，而黏肽仅含1%—10%。菌体胞浆的渗透压低，约为5—10标准大气压。青霉素类、头孢菌素类等能分别抑制黏肽合成过程中的不同环节，从而使细菌细胞壁不能维持正常的结构。在细胞壁缺损后，细菌不能抵抗周围的低渗环境，外界的水分不断地渗入菌体内，引起细菌细胞肿胀、变形，最后破裂、溶解而死亡，所以这些抗生素属于杀菌性抗生素。〔2〕影响细菌胞浆膜通透性多黏菌素B和多黏菌素E的化学结构中，含有带正电荷的游离氨基，它能和细菌胞浆膜内磷脂中带负电荷的磷酸根相结合而使膜的功能受损。多烯类抗生素如制霉菌素、两性霉素B等能与细菌胞浆膜中的固醇类物质相结合，使膜的通透性增加。

〔3〕抑制蛋白质合成蛋白质合成的场所是核糖体。大多数抗生素如氨基糖苷〔甙〕类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类和林可胺类均可抑制蛋白质的合成。它们作用于蛋白质和合成的不同阶段。氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱〔4〕抑制核酸代谢细胞的生长、繁殖乃是DNA的复制、RNA的转录和蛋白质的翻译三个根本过程的总合。影响细菌DNA合成的药物有灰黄霉素等，而抑制RNA合成的有利福平和放线菌素D等。喹诺酮类：抑制细菌DNA促旋酶活性，抑制DNA合成〔虽不是抗生素〕。一、β-内酰胺类抗生素结构特征：含有β-内酰胺环〔β-lactamring)分类包括青霉素类、头孢菌素类。β-内酰胺类抗生素抗菌机制作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白〔penicillin-bindingproteins，PBPs〕，抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成。β-内酰胺环与N-乙酰胞壁酸壁酸(MNAc)五肽的最后二肽〔D-丙-D-丙〕立体构型似，可选择性与转肽酶〔肽合成酶，PBPs〕结合阻碍粘肽的交叉联结。主核：6-氨基青霉烷酸：7-氨基头孢烷酸〔一〕青霉素类青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。天然青霉素的优点：杀菌力强、毒性低、价廉，但存在抗菌谱较窄，易和β-内酰胺酶〔青霉素酶〕水解破坏，金黄色葡萄球菌易产生耐药等缺点。半合成青霉素：具有耐酸、耐酶和广谱等特点。兽医临床上最常用的是青霉素。1.天然青霉素天然青霉素包括：青霉素F、青霉素G、青霉素X、青霉素K和双氢青霉素F等。其中以青霉素G作用最强、性质最稳定，产量最高。1928年，Fleming发现了青霉素青霉素

〔青霉素G，苄基青霉素〕[性状]不稳定的有机酸，不溶于水。一般用其钠盐或钾盐，且易溶于水。生产上，钾盐:易结晶，产量高，但注射刺激性大;钠盐:产量低，但刺激性小，应用较多。〔1〕钠盐或钾盐性质稳定，耐热力强。干、纯的粉末，室温可保存3年以上；〔2〕水溶液不稳定，耐热力下降，抗菌效力低。溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。水溶液放置24h，药效丧失一半以上。在水溶液中产生青霉烯酸的致敏物质之一。动物一般不用皮试。因动物皮厚，即使有也看不清。〔3〕pH6-6.5，稳定，如pH＜5or＞8时，易破坏。〔4〕β-内酰胺环破坏，抗菌效能丧失。

〔5〕酸，碱，醇，重金属存在下，易破坏。〔6〕青霉素酶：使青霉素水解，金葡菌会产生青霉素酶。β-内酰胺酶，包括青霉素酶和头孢菌素酶[单位]标准品单位国际单位：ｉ.ｕ一个国际单位1mg青霉素G钠=1667IU或1IU=0.6μg1mg青霉素G钾=1559IU或1IU=0.625μg

[体内过程]〔1〕吸收内服，不耐酸。不宜内服：单胃动物：易被胃酸破坏；反刍兽：会杀死瘤胃微生物。但新生仔猪和鸡内服可吸收。肌注或皮下注射，易吸收。一般15~30min达峰。〔2〕分布：广泛。①脑、脊髓分布较低。在炎症情况下，可分布到脑、脊髓。②能通过胎盘屏障。〔3〕t½较短，动物差异较大。肌注后：马2.60h，水牛1.02h山羊0.74h猪2.56h人0.5～1.0h。〔4〕排泄：在体内不易代谢，主要以原形通过肾脏排泄。通过肾小管分泌，一局部通过胆汁。局部可通过乳汁排泄，应防止人饮用牛奶后过敏。[抗菌谱]低浓度：抑菌；高浓度：杀菌。抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性。G+：球菌：葡萄球菌，链球菌。G+：杆菌：炭疽杆菌，破伤风梭菌，猪丹毒杆菌。G—：脑膜炎球菌，螺旋体。对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。[耐药性]一般不易产生耐药性。金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等极易产生耐药性。可能机理：细菌产生β-内酰胺酶PBPs的改变胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入增强药物外排[作用机理]抑制细菌细胞壁合成〔哺乳动物无细胞壁对其无毒性〕粘肽链多糖交织而成〔乙酰葡萄糖胺和乙酰胞壁酸〕链与链之间：肽链交联反响[临床应用]为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、化脓性关节炎；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；3.犬钩端螺旋体病；4.鸡球虫病并发的梭菌感染：内服大剂量的青霉素破伤风：应与抗破伤风血清合用。子宫内膜炎、乳房炎；口服，新生仔畜消化道感染；弃奶期3dMRL肌肉、脂肪、肝、肾50ｕg/kg牛奶4ｕg/L[不良反响]毒性极微个别动物：过敏反响豚鼠：敏感动物报道：猪、牛、马、犊牛、犬〔氨苄青霉素〕过敏少些抗原：青霉素→青霉烯酸〔致敏原〕半抗原+Pr→青霉烯酸可用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药治疗过敏反响。长效青霉素普鲁卡因青霉素(procainebenzylpenicillin)为普鲁卡因与青霉素组成的复盐。肌注后缓慢释放出青霉素。吸收缓慢，达峰时间长，血药浓度低，维持时间长。应用：轻度感染或维持剂量用。苄星青霉素

(benzathinebenzylpenicillin)为青霉素的二苄基乙二胺盐长效青霉素肌注后贮存于局部缓慢游离出青霉素而发挥抗菌作用，血浓度较低，维持时间较长。单次剂量120万U，有效血药浓度可维持4周。预防或长期用药2.半合成青霉素特点：耐酸或耐酶、广谱、抗绿脓杆菌主要药物：苯唑西林、氯唑西林：耐酸、耐酶，抗耐药金葡菌。氨苄西林、阿莫西林：耐酸、广谱抗革兰氏阴性菌，可内服给药。羧苄西林：耐酸、广谱，主要用于绿脓杆菌感染。〔二〕头孢菌素类抗生素又称先锋霉素类，广谱半合成抗生素。具有β-内酰胺环，为7-氨基头孢烷酸衍生物〔青霉素类为6-氨基青霉烷酸〕。以头孢菌素C为原料合成而得。头孢菌素C大，不适合临床应用。头孢菌素结构结构、作用特点：结构：7-氨基头孢烷酸分类：1、2、3、4代特点：杀菌力强、抗菌谱广、毒性小、过敏反响少、对酸和β-内酰胺酶比青霉素类稳定。结构、作用特点：应用：内服或注射，主要用于宠物，耐药金葡菌和革兰氏阴性杆菌感染。很少作为首选药。不良反响：过敏。肾功能不良者慎用。几代头孢菌素的特点：第一代头孢特点：药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。①抗菌谱：对G+菌抗菌作用较2、3代强，但对G-菌的作用差。

②对β-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。③对肾脏有一定毒性

。第二代头孢特点：药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛〔口服〕①抗菌谱：对G+菌作用<第1代头孢，G-菌作用较强，但对铜绿假单胞菌无效。②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定，>第1代头孢。③肾毒性<第1代头孢。第三代头孢特点：药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮①抗菌谱：G+菌作用<第2代，G-菌作用强，铜绿假单胞菌，厌O2菌有效。②对β-内酰胺稳定性高>第1代头孢。③对肾根本无毒性。第四代头孢特点：药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定①抗菌谱：对G+菌、G-菌均有高效。②对β-内酰胺稳定性高度稳定。③对肾根本无毒性。肾毒性分类第一代第二代第三代第四代抗菌谱窄，与PG相似G+>2、3代G-差比一代广G+<=1代G->1代，<2代局部对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效更广G+<1、2代G->1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效G+作用增强

G->3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效对β-内酰胺酶稳定性不稳定〔但对金葡菌所产的酶稳定〕较稳定高度稳定对多种β-内酰胺酶稳定有较一代轻根本无根本无代表药头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢孟多头孢呋辛头孢西丁头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定头孢吡肟头孢匹罗头孢利定临床应用：第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；

临床应用：第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。〔三〕β-内酰胺酶抑制剂霉素类、头孢菌素类属于β-内酰胺类抗生素，对它们耐药的细菌〔如金葡菌〕会产生β-内酰胺酶〔青霉素酶和头孢菌素酶〕，使β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解，失去抗菌活性。β-内酰胺酶抑制剂〔克拉维酸〕本身仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶结合，生成不可逆的结合物，故称为β-内酰胺酶抑制剂。一般不单独使用，而是与β-内酰胺类抗生素合用可克服细菌的耐药性，使β-内酰胺类抗生素的抗菌活性大大提高。克拉维酸〔棒酸〕，舒巴坦〔青霉烷砜〕,三唑巴坦1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。

二、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨是由氨基糖〔单糖或双糖〕与氨基环己醇形成的苷。由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。包括：链霉素、庆大霉素、新霉素、卡霉素、阿米卡星、大观霉素、安普霉素等。共同特征：抗菌谱：G－，尤其是G－杆菌；也属广谱抗生素；为静止期杀菌强；为有机碱，能与酸成盐，一般为硫酸盐；水溶性好，性质稳定。碱性条件下，抗菌作用较强；作用机理：抑制细菌蛋白质的合成；共同特征：内服难吸收，可用于肠道感染注射吸收好，用于全身感染以原形排出：适合泌尿道感染；可产生不同程度的耐药性，且存在交叉耐药现象；不良反响：听神经和肾脏有损害，神经肌肉阻断作用。作用机制：氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程：①起始阶段，抑制70S始动复合物的形成；②肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；③阻碍终止因子〔ρ〕与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。耐药机制1.产生钝化酶包括乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶，分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷类抗生素：有的酶可以灭活多种药物；有的只能灭活少数药物。这就是该类药物之间有的有交叉耐药性而有的那么无的原因。2.改变膜通透性改变外膜膜孔蛋白的结构，降低了药物的通透性，使菌体内药物浓度下降；

3.靶位的修饰细胞核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被取代，使之对链霉素的亲和力降低。不良反响：主要不良反响：耳毒性肾毒性、神经肌肉阻断及过敏反响。

1.耳毒性前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。链霉素以前庭功能损害为主；卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害；庆大霉素两方面均有损坏。防止与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。2.肾毒性损害肾小管，尤其近曲小管上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。肾毒性顺序：卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素。年老动物、剂量过高以及与其他具有肾毒性药物合用时容易发生肾功能损害。3.神经肌肉阻断作用与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位〞结合，抑制ACh释放所致。引起神经肌肉麻痹的顺序：链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。

严重时用钙剂或新斯的明静注抢救。防止与肌松药、全麻药合用。血钙过低或重症肌无力者禁用或慎用。本卷须知：4.过敏反响常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G。链霉素[性状]白色或类白色的粉末；无臭或几乎无臭，味微苦；有引湿性。有机碱，碱性强，不稳定；药用为硫酸链霉素，水溶性好；纯、枯燥品，可保存2年以上；水溶液：，稳定，如果pH＜3or＞8时，易破坏；氧化剂、复原剂，易使其破坏。药理作用：革兰氏阴性杆菌、阳性球菌有效，抗结核杆菌作用最强。应用：敏感菌所致感染，极易产生耐药性，常联合用药。结核病、乳房炎、沙门氏菌感染、幼畜腹泻、脓毒败血症ect.过敏反响前庭功能和听觉的损害神经肌肉的阻断作用〔新斯的明或氯化钙解救〕不良反响：庆大霉素

我国独立自主研制成功的广谱抗生素，是产生于无产阶级文化大革命中的科技成果。开始研制于1967年，成功鉴定在1969年底，取名“庆大霉素〞，意指庆祝“中共九大〞以及庆祝工人阶级的伟大。药理作用：抗菌谱广，抗菌活性最强。特别是对肠道菌和绿脓杆菌、耐药金葡菌有高效。应用：耐药金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌所致感染。耐药性维持时间短，停药后易恢复敏感性。不良反响：同链霉素。但对肾脏有严重的损害作用，不要随意加大剂量及延长疗程。卡那霉素药理作用：与链霉素相似，抗菌活性稍强。应用：革兰氏阴性杆菌、耐药金葡菌所致感染。对绿脓杆菌无效。不良反响：与链霉素相似。阿米卡星〔丁胺卡那霉素〕理化性质：半合成，引入氨基羟丁酰链。药理作用：活性、抗菌谱与庆大霉素相似，特点是对庆大霉素、卡那霉素耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌等有效，对金葡菌有较好的作用。应用：治疗耐药菌引起的各种感染。不良反响：与链霉素相似新霉素作用：抗菌谱与链霉素相似。应用：本类药物中毒性最大，禁用于注射给药，内服给药或局部用药。三、四环素类抗生素化学结构：多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。分类：天然〔金霉素、土霉素、四环素〕、半合成〔多西环素、米诺环素〕。理化性质：酸、碱两性，用其盐酸盐。水溶液不稳定，宜现配现用。〔抗菌作用〕

广谱抑菌，与核蛋白体30S亚基结合，抗菌活性大小顺序为：米诺环素、多西环素、美他环素、金霉素、四环素、土霉素，但目前耐药性严重。广谱抗生素——对革兰氏阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次体支原体、衣原体、原虫等均有抗菌作用。〔抗菌特点〕

抗菌谱广，对G+、G-细菌有效，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。对铜绿假单胞菌〔土霉素除外〕、病毒与真菌无效。四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。〔抗菌机制〕与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成；其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。〔耐药性〕①促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强；②使大肠埃希菌的染色体突变；③产生四环素类药物泵出基因；④细菌产生灭活酶。〔体内过程〕

食物减少吸收，酸性药物促进其吸收；

碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度；

Fe2+、Ca2＋、Mg2+AI3+等金属离子与其形成络合物，影响吸收；

能进入胎儿血循环和乳汁，胆汁中浓度高；

可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中；应用：大肠杆菌或沙门氏菌引起的下痢。多杀性巴氏杆菌感染。支原体感染。局部用于坏死杆菌所致的坏死、感染。其他。本卷须知：不宜与含多价金属离子的药品或饲料共服。成年反刍兽、马属动物和兔不宜内服。除土霉素外，其他均不宜肌注。〔不良反响〕1.胃肠道反响与食物同服可以减轻。2.二重感染常见的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。②葡萄球菌、难辨梭菌引起的假膜性肠炎，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素或甲硝唑。〔不良反响〕3.对骨、牙生长的影响四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠5个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积，引起畸形或生长抑制。4.其他肝脏损害，加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症，还可引起药热和皮疹等过敏反响。常用药物土霉素氧四环素)：可肌注给药或作为饲料添加药物。四环素：内服或静注给药用于敏感菌所致感染。金霉：外用制剂或饲料药物添加剂的原料。多西环素〔强力霉素、脱氧土霉素〕：毒性最小，无二重感染的不良发应。大局部胆汁排泄，故适用于肾功能障碍的患畜。四、酰胺醇类〔氯霉素类〕药物代表药物：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考〔氟甲砜霉素〕。来源：氯霉素由委内瑞拉链丝菌产