不同基因突变对男性hh患者

不同基因突变对男性hh患者IdiopathicHypogonadotropicHypogonadism

IHH特发性低促性腺激素性性腺功能减退症GnRH神经元GnRH-FSH+LH-T50-60%IHH+嗅觉丧失=卡尔曼综合征CompanyLogo原理和方法区别：脉冲式？

负反馈？

浓度差异？

精子质量？适合人群：HH垂体前叶功能减退生育要求（心理和生理）HCGHMG男性HH患者的生精治疗两例男性HH患者的生精治疗差异21y，IHHLH0.2/FSH0.7/T26ng/dl睾丸2/2mlHCG3000Ubiw*4mT468ng/dlHCG+HMG×9m:12.5百万/ml睾丸10mlHCG+HMG×14m:爱人妊娠24y，卡尔曼综合征LH0/FSH0.9/38ng/dl睾丸1/1mlHCG3000ubiw*6mT286ng/dlHCG+HMG×24m：无精子睾丸5mlHCG+HMG×36m:无精子生精治疗效果差异的原因？文献提示内源性促性腺激素水平初始睾丸体积隐睾既往HCG治疗历史治疗后睾丸体积治疗后睾酮水平

致病基因IHH相关的基因约20个基因WDR11DAX1Leptin/LeptinRGNRHR/GNRH1FSHBLHBPCSK1TACR3/TAC3KISS1RKAL1（anosmin-1）FGFR1/FGF8PROKR2/PROK2CHD720%80%约三分之一患者可以找到基因突变IHH相关的基因男性IHH259例（检测19个基因）明确基因突变89例34.4%已经报导碱基插入或者缺失剪切位点蛋白质构象改变无基因突变患者68例无任何碱基改变不同基因突变导致IHH（n=89）

四个主要致病基因--KAL1第一个发现的IHH致病基因X-联锁隐性遗传,定位于Xp22.3含有14个外显子,编码由680个氨基酸组成的嗅蛋白1（anosmin-1）四个主要致病基因--FGFR1FGFR1基因突变常染色体显性遗传方式包含18个外显子,编码822个氨基酸膜受体蛋白,即FGFR1蛋白酪氨酸激酶超家族成员四个主要致病基因--CHD7CHD7基因(chromodomainhelicaseDNA-bindingproteinCHARGE综合征常染色体显性遗传疾病C（colobomata）为虹膜、脉络膜或视网膜缺损H（heartanomalies）为心脏畸形

A（choanalatresia）为后鼻孔闭锁

R（retardation）为生长和发育迟缓G（genitalanomalies）为男性生殖器官异常

E（earanomalies）为耳畸形和耳聋CHARGE综合征与KS有两个重要的临床特征相重叠,即嗅觉功能减退和性腺功能低下。CHD7基因位于8q12.1,包含38个外显子,基因全长188kb。编码由2997个氨基酸组成四个主要致病基因--PROKR22006,Prokr2双等位基因敲除的小鼠表现出下丘脑GnRH神经元缺陷引起的HH，并同时伴有嗅球的不发育或发育不良PROKR2基因定位于20p13，编码一种由384个氨基酸残基组成的，含7跨膜结构域的G蛋白偶联受体。PROKR2错义突变,杂合状态生精治疗的效果精子生成：有/没有精子数量？初始睾丸体积？治疗后睾丸体积？爱人妊娠？隐睾？性腺功能逆转？不同基因突变对生精治疗效果的影响生精治疗的效果--生精指数分数越高，越易产生精子生精指数评分内容0分隐睾；或HCG治疗后睾酮不升高1分初诊睾丸体积0.5-2ml；或HCG后睾酮水平升高；或生精治疗后少量精子产生，精子密度＜1.5百万/ml2分初始睾丸体积≥3ml；或生精治疗后睾丸体积≥9ml；或精子密度≥1.5百万/ml；或爱人自然妊娠3分性腺轴功能发生逆转不同基因突变导致IHH：--初始睾丸体积CHD7:FGFR1P=0.001KAL1:FGFR1P=0.023PROKR2:FGFR2P=0.045不同基因突变导致IHH--生精指数差异不同基因突变导致IHH--生精指数差异FGFR1突变致IHH，精子生成最困难无突变的nIHH，最易产生精子可能机制

DevGenesEvol2007,217:169-175BiolChem2009,284:29905-29920可能机制FGFR1突变的IHH患者，因嗅球和嗅束发育障碍，导致GnRH神经元不能迁徙到下丘脑部位，造成严重的下丘脑GnRH神经元功能缺陷FGFR1突变，可能导致更加严重的睾丸功能缺陷病理学研究发现，kallmann综合征患者的睾丸，在病理学上存在很大差异。有的睾丸内存在精原细胞，而有的则缺乏精原细胞本研究20例FGFR1突变患者，有9例为隐睾（其中2例在HCG治疗后无睾酮水平升高）。长期位于盆腔内或腹股沟的隐睾组织，可能进一步损伤睾丸功能，导致生精指数下降。有1例伴有牙齿发育差的患者，盆腔和腹股沟超声均未能发现睾丸，HCG治疗后也无睾酮水平升高，提示患者的睾丸可能在胚胎发育过程中逐渐消失。这也提示FGFR1在睾丸生长发育过程中可能发挥重要作用。（4）有直接研究证据显示，隐睾组织中FGFR1及其相关的转录因子SOS1,RAF1的表达都明显下降，提示睾丸内FGFR1表达下降可能是导致隐睾形成、睾丸对HCG反应减弱的一个重要原因。

综上所述，因在下丘脑和睾丸都存在可能的功能异常，多种因素共同决定了F