新生儿科用药特点课件

一、新生儿临床药理特点临床药理的特殊问题孕妇、哺乳期儿童、新生儿老年人新生儿的特殊性新生儿处于发育过程中，动态变化足月儿、早产儿，不一样较大早产儿、小早产儿，不一样不同胎龄、不同体重、不同日龄、不同疾病状态2500-2000g、1500-2000g1000-1500g、﹤1000g、500g早产儿发育及用药问题早产儿数量明显上升我国早产儿发生率由5%上升至8.3%，每年166万美国早产儿发生率10-12%早产儿已成为新生儿领域最重要的问题在III级医院NICU，早产儿占70-80%小于1000克早产儿存活率已80-90%体重最轻存活的早产儿是243克一、药物的吸收1、口服：胃排空不规那么，较慢，肠蠕动较少，胃肠血流不规那么，影响口服的吸收2、肌肉：肌肉少，疾病时末梢灌注不良，肌注药物的吸收不稳定，不宜肌注3、静脉：抗菌药物应静脉给药4、外用：早产儿皮肤通透性更大二、药物的分布1、新生儿的细胞外液容积大，水溶性抗菌药物(如青霉素类、氨基糖苷类)分布容积较年长儿大。而药物的分布容积与血药顶峰浓度呈反比三、药物的代谢1、肝脏代谢：药物代谢主要在肝内通过代谢能力差2、水解酶活性低，影响红霉素、氯霉素等酯结构药物在体内代谢3、葡萄糖醛酸转移酶缺乏，使氯霉素代谢率低4、细胞色素P450酶活性低，致药物半衰期较长四、药物的排泄1、肾功能发育不全，主要由肾小球滤过排出的药物〔如青霉素、头孢菌素类〕排出减少，血药浓度增高，半衰期延长2、出生后新生儿肾功能逐渐改善，因此不同日龄的新生儿药物动力学有差异，剂量及给药间期应随之调整发育药理学药物与机体的作用，与发育状况直接有关不同发育状态，药理作用不同代谢不一样：代谢能力差疗效不一样：有些药对小早产儿疗效不明显毒性不一样：早产儿不良反响多新生儿用药存在的问题与困难1、临床药理试验很少在儿童进行，在新生儿更少2、新生儿非常缺乏临床药理资料3、但是，新生儿最需要临床药理数据4、新生儿临床表现非常不典型5、新生儿用药的疗效和不良事件不容易被发现一、复苏抢救用药复苏抢救药物1、肾上腺素

每次1:10,000溶液,0.1–0.3ml/kg,iv

气管插管给药0.3–1.0ml/kg

效果不好必要时重复一次复苏抢救药物2、钠络酮

0.1mg/kg，iv,im或iT，必要时5min后再用主要用于母分娩前4小时内用过麻醉药者禁用于吸毒母亲的新生儿复苏抢救药物3、5%碳酸氢钠根据血气分析BE值计算加等量5%GS，ivgtt，早产儿稀释3倍有效换气后才用4、扩容剂常用生理盐水，10ml/kg，ivgtt复苏抢救药物二、抗感染药物一、抗生素根本原那么一、正确判断感染性质1、感染来源：社区感染、院内感染2、感染部位：全身、肺部、尿路、中枢3、细菌种类：G-、G+二、熟悉抗生素临床药理特性1、选药原那么：经验治疗、根据药敏抗生素—青霉素类1、青霉素对GBS感染较好每次5万u/kg

早产儿每次3万u/kg，ivgtt

根据日龄、病情每天2–4次

抗生素—青霉素类2、氨苄西林每日100-200mg/kg，每8-12h1次，

iv或快速静滴3、舒氨新、优立新(氨苄西林/舒巴坦钠)

每日100-150mg/kg，每8-12h1次，

iv或ivgtt抗生素—青霉素类4、氧哌嗪青霉素

<7天，每日50-100mg/kg，每8-12h1次

>7天，每日100-200mg/kg，每6-8h1次

iv或ivgtt抗生素—青霉素类5、阿莫西林〔羟氨苄青霉素)每日50-100mg/kg，每8h1次，po抗生素—头孢类一、第一代头孢1、头孢唑林(头孢V)

每日50mg/kg，每12h1次

iv或ivgtt2、头孢拉叮(头孢VI)抗生素—头孢类3、头孢硫脒对革兰氏阳性球菌及局部阴性杆菌均有良好的抗菌活性对金葡菌、肠球菌有较强的抗菌作用对表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用抗生素—头孢类二、第二代头孢1、头孢呋新：西力辛2、头孢克罗：希克劳抗生素—头孢类三、第三代头孢根本特点1、对G-作用较强，对G+有一定作用2、透过血脑屏障较好抗生素—头孢类抗生素—头孢类2、头孢三嗪〔罗氏芬、头孢曲松、菌必治〕每日50－100mg/kg，每日1次，ivgtt不适用于患有高胆的新生儿特点：半衰期长，中枢感染抗生素—头孢类3、头孢哌酮〔先锋必〕<7天，每日50mg/kg，>7天，每日50-100mg/kg，分2-3次，iv或ivgtt特点：胆道感染抗生素—头孢类4、头孢他啶〔复达欣，凯福定〕<7天，每日50mg/kg，每12h1次>7天，每日50-100mg/kg，每12h1次iv或ivgtt特点：绿脓杆菌抗生素—碳青霉烯类抗生素—碳青霉烯类2、帕尼培南〔克倍宁〕抗菌作用与泰能相似可用于中枢感染抗生素—碳青霉烯类3、美洛培南〔美平〕每次20-25mg/kg，每日2-3次ivgtt，需用NS溶解特点：院内感染，耐药菌，中枢感染碳青霉烯类品种比较抗生素—大环内脂类1、老大环内酯类：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等抗生素—大环内脂类抗生素—大环内脂类2、新大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用也明显增强吸收趋完全，半减期长，不良反响明显减少尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染糖肽类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁1、抗菌谱窄，仅对G+c起作用，但对脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌亦具活性2、MRS感染，与磷霉素或利福平联合用于严重感染3、肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎4、疗程中需监测血药浓度及耳、肾毒性其他抗生素1、阿米卡星

2、喹诺酮

最好不用!!!抗病毒药物1、巨细胞病毒〔CMV〕感染常用更昔洛韦〔ganciclovir,GCV〕，诱导治疗每天10mg/kg，q12h，静脉滴注〔维持1小时〕，2-3周后改为维持治疗，每天5mg/kg，qd，每周用5天，维持时间视病情而定，一般1-3个月抗病毒药物2、单纯疱疹病毒〔HSV〕感染对播散型或单纯疱疹性脑炎可用阿昔洛韦(acyclovir,ACV)，每天20-30mg/kg(早产儿20mg/kg)，每8小时1次，静脉滴注，疗程2-3周抗真菌药目前抗真菌药主要有3类：1、二性霉素B仍是常用药物首剂每天0.1mg/kg+5%GS缓慢静脉滴注〔4小时〕，避光每天1次，如无不良反响，每天增加0.1-0.2mg/kg增加至每天疗程4周左右，总剂量<30mg/kg不良反响有肾功能损害、消化道反响、血细胞减少抗真菌药2、三唑类常用氟康唑〔大扶康〕，广普治疗念珠菌和隐球菌感染，对曲菌作用较差能透过血脑屏障剂量足月儿每天6mg/kg，缓慢静脉滴注〔2小时〕抗真菌药3、5-氟胞嘧啶

能透过血脑屏障，剂量每天40-60mg/kg，每6-8小时1次，静脉滴注或口服三类药单独使用均易发生耐药，二药合用先天性梅毒的治疗青霉素敏感性很高疗程2–3周

<7天，q12h，ivgtt8－30天，q8h，ivgtt>30天，q4-6h，ivgtt不必用大剂量，用药时间更重要三、呼吸系统药物一、肺外表活性物质

PulmonarySurfactant,PS1959年发现NRDS为PS缺乏所致1980年PS首次临床应用在兴旺国家已成为RDS的常规治疗国内有两种PS新药正在审批新生儿医学的一次革命性突破PS药物

1、天然型PS：NaturalPS

人羊水、猪肺、小牛肺天然型PS含蛋白质疗效比人工合成PS好Infasurf从小牛肺灌洗液中提取美国罗彻斯特大学研制美国布法罗ONY公司生产又名CLSE〔CalfLungSurfactantExtract〕BLESBovineLungExtractionSurfactant从牛肺灌洗液中提取加拿大安大概大学Possmayer研制加拿大Biochemicals公司生产Alveofact从牛肺灌洗液中提取德国研制、生产1987年开始试用于临床1990年批准上市Curosurf〔固尔苏〕从猪肺匀浆中提取瑞典卡罗琳斯卡医院Curstedt等研制意大利Chiesi制药公司生产1985年试用于临床1990年上市肺活通

从猪肺匀浆中提取复旦大学儿科医院研制上海医科大学红旗制药厂生产正在审批中PS药物2、改进的天然型PS:ModifiedPS天然PS+适当比例的PS主要成分如DPPC和PG，使天然PS更加有效

SurfactantTA

Survanta成分与SurfactantTA相同日本研制美国雅培〔Abbott)制药公司生产1987年美国FDA批准临床试用1991年上市PS药物3、人工〔合成〕型PSArtificial(synthetic)PS人工合成的磷脂或加其它代用品按一定比例配制而成特点：不含PS蛋白质Pulmactant又名ALEC〔ArtificialLungExpandingCompound)DPPC+PG=7：3比例配制英国剑桥大学Morley研制英国Britannia制药公司生产已批准上市Exosurf又名ExosurfNeonatalDPPC+16烷醇、14丁酚醛=13.5：1.5：1美国旧金山加州大学Clements研制葛兰素维康公司生产1989年美国FDA批准临床试用PS药物4、合成的“天然〞型PSsynthetic“natural〞PS合成磷脂+基因工程生产的PS蛋白质所有成分到达人工化新一代PS药物KL4

–Surfactant美国加州Scripps研究所研制根据SP-B分子结构，合成类似SP-B的多肽赖氨酸Lysin(K)、亮氨酸Leucine(L)

序链KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK

共21个氨基酸残基

KL4-Surfactant表主要PS药品简介

商品名来源推荐剂量剂型产地

SurfTA牛肺120冻干粉日本

Survanta牛肺100混悬剂美国

Exosurf合成80冻干粉美国

Infasurf牛肺100冻干粉美国

Alveofact牛肺v50-100混悬剂德国

Curosurf猪肺100混悬剂瑞典肺活通猪肺100冻干粉上海PS的适应症1、新生儿呼吸窘迫综合征〔NRDS〕2、急性呼吸窘迫综合症〔ARDS〕3、胎粪吸入性肺炎、重症感染性肺炎4、体外循环后肺损伤

PS治疗方法1、给药时机预防NRDS：生后即给1次，100mg指征：体重<1000g，胎龄<28周指征的掌握问题本钱效益问题PS治疗方法

1、给药时机治疗NRDS：

早期给药一旦出现呼吸困难、呻吟立即给药

2、剂量1、每种PS药品研制者各有推荐剂量

2、多数报道每次100

mg/kg

3、给药次数、间隔时间

1、早年报道仅给1次，但疗效不理想

2、现主张按需给药

FiO2>0.4或MAP>8cmH2O

应重复给药

3、多数病例需给1~3次

4、间隔时间：一般10~12小时4、给药方法

1、干粉剂：用前加生理盐水2~3ml摇匀

2、混悬剂：用前解冻摇匀

3、在暖箱中预热，易使PS颗粒分散

4、将PS吸入注射器内给药方法

1、用PS前先给患儿充分吸痰

2、将PS经气管插管注入肺内

3、体位：仰卧位PS不良反响1、感染2、过敏反响：PS蛋白质3、呼吸暂停：Exosurf4、对肺血流动力学的影响：PDA、肺出血5、对脑血流动力学的影响：颅内出血6、长期不良反响NRDS的预防一、产前预防1、产前激素2、羊膜腔注射PS

在B超引导下行羊膜腔穿刺注入PS，1支，120mgPS通过羊水进入胎儿呼吸道，分布均匀新的尝试，还有争议，需进一步研究NRDS的预防二、出生后预防1、沐舒坦时间来不及，但可促进肺发育2、激素时间来不及，不良反响大，不能用出生后预防3、给PS预防生后即给，100mg，给1次指征：体重<1000g，胎龄<28周指征的掌握问题本钱效益问题呼吸暂停用药1、氨茶碱负荷量5-6mg/kg，20min内ivgtt，12h后维持量1.5-2mg/kg.次，6-8h1次监测血浓度，保持在5–15ug/ml不良反响：烦躁、心动过速、惊厥、胃肠道出血高血糖、神经系统呼吸暂停用药2、枸橼酸咖啡因〔Caffeinecitrate〕疗效好，半衰期长，不良反响少脂溶性高，透过血脑屏障快负荷量：20mg/kg〔咖啡因10mg/kg〕维持量：每次5mg/kg，每天1次，IV有效血药浓度一般5~50mg/L，比较稳定，不良反响较少呼吸暂停用药咖啡因与氨茶碱的药理作用比较咖啡因氨茶碱对呼吸的刺激作用+++++对心脏的作用++++对平滑肌的松驰作用++++对骨骼肌的刺激作用+++++利尿作用++++呼吸暂停用药项目咖啡因氨茶碱治疗作用血浓度〔mg/L〕5-255-13副作用血浓度〔mg/L〕>50>13半率期〔小时〕10030负荷量〔mg/kg〕105维持量〔mg/kg〕2.5,qd2,q6-8h到达稳态血浓度时间〔天〕145监测血药浓度不经常经常药物相互作用无无四、心血管用药动脉导管开放〔PDA〕PDA对早产儿的病理生理影响非常大发病率与胎龄负相关早产儿：20％

<1750g：45％

<1000g：80％一、关闭PDA药物关闭PDA药物出现任何临床体征〔杂音〕，未心衰时生后2～4d首剂0.2mg/kg，12hr、36hr后给第2、3剂日龄<7d且BW<1250g0.1mg/kg.次日龄>7d或BW>1250g0.2mg/kg.次注射用1mg/支，但国内没有关闭PDA药物2、布洛芬首剂10mg/kg，第2、3剂每次5mg/kg，间隔24小时各给一次，静脉滴注美林10mg/kg，qdx3天布洛芬对肾脏的副作用较消炎痛少国外有注射用10mg/支，但国内没有消炎痛布洛芬PDA关闭率％6670少尿发生率％187生后3～7d尿量少(P<0.001)血Cr高(P=0.04)肾、胃肠血流无脑血流无显著VanOvermeireB,etal.NEngJMed,2000;373:674二、保持动脉导管开放药物体循环血流：主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄、主动脉弓离断、左心室发育不良、肺动脉闭锁肺循环血流：肺动脉狭窄、肺动脉闭锁伴室间隔完整、三尖瓣闭锁TOF、Ebstein畸形、TAPVD、TGA、动脉单干二、保持动脉导管开放药物前列腺素E1〔保达新〕血管舒张药，血小板聚集抑制剂青紫者用药30min内PaO2改善最明显非青紫者常在1.5～3hr改善明显0.05mcg/kg/min，以最低剂量维持不良反响：惊厥、抖动、T、低钙、呼吸暂停、PLT、BP；出血倾向者慎用三、持续肺动脉高(PPHN)气体药物：吸入一氧化氮〔NO〕扩张肺血管，疗效非常显著药代动力学？不良反响？五、镇静止惊药1、鲁米那〔苯巴比妥〕负荷量20mg/kg,肌注如未能止痉,加用5mg/kg

直至总负荷量30mg/kg24h后维持量每天5mg/kg国内没有静脉制剂，但肌肉注射都静脉使用

2、安定平安性，剂量、注射速度六、脱水利尿剂脱水利尿剂1、甘露醇脑水肿，小剂量，屡次，不良反响2、速尿肺水肿、脑水肿、肾功能衰竭小剂量，每次0.5mg/kg注意不良反响：耳毒性七、血液系统药物1、促红细胞生成素〔EPO〕治疗早产儿贫血指针：减少输血，不能防止输血用还是不用？200ug/kg，每周三次，皮下注射，疗程4周八、治疗黄疸的药物黄疸的药物治疗1、白蛋白联结未结合胆红素2、静脉丙种球蛋白用于免疫性溶血性黄疸3、酶诱导剂黄疸的药物治疗4、血红素加氧酶〔HO〕抑制剂血红素HbHO胆绿素COCOHb胆红素ETCO黄疸的药物治疗HO抑制剂锌中卜林〔SnMP〕疗效好，毒性低足月儿15~18mg/dl时用SnMP≥19mg/dl时光疗治疗组〔80例〕：均不需光疗对照组〔86例〕：19/86〔22%〕须光疗九、消化系统药物一、胃食管反流1、红霉素2、吗叮林3、西沙比利不良反响，效果不确定4、西米替叮十、围产期糖皮质激素的

合理使用早期：缺血缺氧性脑病〔HIE〕、休克、重症感染、全身炎性反响综合症〔SIRS〕、反复低血糖中晚期：支气管肺发育不良症〔BPD〕、先天性肾上腺皮质增生症〔CAH〕一、新生儿期激素使用现况应用最多的是地塞米松、氢化可的松疗程从短的单剂治疗到长达42天不等初始剂量从0.15-1mg/kg/day不等新生儿期激素使用现况二、激素的近期不良反响高血压高血糖尿糖胃肠出血、穿孔心肌肥厚下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用〔一〕产前使用激素1、产前使用激素倍他米松、地塞米松用2次即可次数增多，疗效不增加，不良反响增多三、新生儿期激素治疗

对中枢神经系统的不良反响对脑发育的影响对精神运动发育的影响对行为及神经系统检查结果的影响Stark等研究220名出生体重501-1000g的新生儿〔111名产后24小时内使用激素〕0.15mg/kg×3天→0.1mg/kg×3天→0.05mg/kg×2天→0.02mg/kg×2天矫正胎龄36周时，激素治疗组体重身长头围都明显小于对照组StarkAR,CarloW,TysonJE,etalfortheNICHDNeonatalResearchNetwork.Adverseeffectsofearlydexamethasonetreatmentinextremely-low-birth-weightinfants.NEnglJMed.2001;344:95–101对脑发育的影响Murphy等研究18名早产儿〔胎龄23到31周〕，其中7名接受地塞米松治疗，及14名健康足月儿在其胎龄38-41周时行MRI，发现激素治疗组脑容量明显减少，比非治疗早产儿减少22%。脑皮层灰质容量相比非治疗早产儿组减少35%说明激素治疗会影响脑发育，特别是脑皮层灰质Murphy,BrendanP.etal.ImpairedCerebralCorticalGrayMatterGrowthAfterTreatmentWithDexamethasoneforNeonatalCLD.Pediatrics.2001;107(2):217-221

对脑发育的影响对精神运动发育的影响

Doyle等就新生儿使用激素进行系统综述，发现5个研究报道激素使用对运动发育的随访结果运动功能障碍发生率：激素治疗组〔37.9%〕，对照组11.3%，有统计学意义5个研究中1个是产后4天内应用激素的，其余都为中晚期应用〔产后14天后〕，如果除去早期应用激素，那么结果没有统计学意义DoyleLW.DavisPG.Postnatalcorticosteroidsinpreterminfants:systematicreviewofeffectsonmortalityandmotorfunction.J.Paediatr.ChildHealth2000;36:101-107对精神运动发育的影响Doyle等对20个多中心的随机对照试验进行分析，总共纳入了1721例新生儿发现激素治疗组脑瘫发生率亦明显升高

RR为1.45，早期激素使用使脑瘫发生率更高

RR为1.7，

DoyleLW,Pediatrics.2005;115(3):655-661Shinwell等研究248名新生儿〔其中132名产后12小时内地塞米松治疗，0.25mg/kg，q12h×3天〕共有190名新生儿存活，对其中159名，治疗组80名，对照组79名随访24-71周〔平均53周〕发现治疗组脑瘫发生率明显增高ShinwellES,KarplusM,ReichD,etal.Earlypostnataldexamethasonetreatmentandincreasedincidenceofcerebralpalsy.ArchDisChildFetalNeonatalEd2000;83:F177–81对精神运动发育的影响Yeh等研究133名患有RDS，产后6