血液及造血版课件

第二十四章血液及造血系统药理第一节抗贫血药贫血指外周血单位体积血液中的RBC或Hb及Hct长期低于正常值的病理现象。标准

成年男性血红蛋白<120g/L，红细胞<4.5x1012/L

血细胞比容<0.42

成年女性血红蛋白<110g/L，红细胞<4.0x1012/L血细胞比容<0.37贫血分类1.缺铁性贫血血液损失过多、铁盐吸收缺乏红细胞呈小细胞低血色素性2.巨幼红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏红细胞呈大细胞、高血色素性白细胞及血小板也有减少及形态异常。再生障碍性贫血因感染、药物、放疗等多种因素引起导致红细胞、粒细胞及血小板减少贫血的治疗

主要应用抗贫血药进行贫血的补充治疗，并根据贫血的类型选择不同药物。

一、铁制剂二、叶酸三、维生素B12

[药动学]吸收：Fe2+,小肠上段，被动转运，少局部以主动转运吸收。影响因素肠粘膜:Fe2+Fe3++去铁蛋白铁蛋白储存血液：入血Fe3++转铁蛋白造血组织铁剂促进维生素C、胃酸、果糖、半胱氨酸等阻碍鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀四环素

铁转铁蛋白造血排泄肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿液、汗液转铁蛋白饱和后，吸收停止，未吸收的铁随大便排出。贮存

铁蛋白和含铁血红素两种形式[作用用途]

Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能。原卟啉Fe3+血红素珠蛋白血红蛋白线粒体铁还是构成肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶，过氧化氢酶用途1.慢性失血性贫血月经过多、消化道溃疡、痔疮等2.缺铁性贫血营养不良、妊娠、儿童生长期等[不良反响]胃肠道刺激饭后服用可减少刺激性便秘因铁和H2S生成硫化铁，减少了H2S对肠壁的刺激作用。注射给药可有局部刺激病症[急性中毒与解毒]常用制剂

硫酸亚铁(ferroussulfate)枸橼酸酸铁铵右旋糖酐铁叶酸folicacid构成蝶啶核、PABA、谷氨酸分布动植物性食物，其中以酵母、肝、绿叶蔬菜中含量最多。特点不耐热药理作用甲基供体，传递一碳单位复原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体，使维生素B12转变成甲基B12，而自身转变为四氢叶酸〔FH4〕。FH4作为一碳单位〔-CH3、-CHO、=CH2〕转移酶的辅酶，传递一碳单位，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸，包括胸腺嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的互变。巨幼红细胞性贫血因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，DNA合成障碍，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育。胃炎和舌炎因生长迅速的胃肠粘膜、上皮细胞受损叶酸缺乏时临床应用维生素B12(vitaminB12)体内过程药理作用1.参与核酸和蛋白质的合成B12是dUMP甲基化生成dTMP过程中辅酶，dTMP参与DNA的合成，2.促进THFA的循环利用细胞内储存的N5-甲基四氢叶酸，在B12的参与下生成甲基B12和THFA，同时B12的甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸〔甲硫氨酸〕，THFA在丝氨酸转羟甲基酶的作用下，Ser转变为Gly，同时THFA转变为N5，10-甲基四氢叶酸。N5，10-甲基四氢叶酸将次甲基转移给dUMP,使生成dTMP,同时自身转变为DHFA,在复原酶的作用下，重新生成THFA。药理作用3.促进脂肪代谢

B12能是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。临床应用1.恶性贫血2.巨幼红细胞性贫血；3.神经炎、神经萎缩、神经痛等；4.辅助治疗

白细胞减少症、再障、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎。红细胞生成素〔erythropoietin，EPO〕是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，运送至骨髓发挥作用。与红系干细胞膜高亲和力受体结合，促进分化。与低亲和力受体结合，促进增殖，抑制凋亡，促进骨髓刺激因子增加，提高抗氧化能力，用于各种原因所致的EPO缺乏性贫血：慢性肾病，腹膜透析，化疗，风湿性关节炎，艾滋病，寄生虫病等。注意补铁重组人红细胞生成素〔recombinanthumanerythropoietin〕第二节升高白细胞药物白细胞减少症疾病、药物，特别是肿瘤病人的放疗、化疗均可引起患者白细胞及其分数下降。代表药物

维生素B4、肌苷、地菲林葡萄糖苷等。维生素B4〔磷酸腺嘌呤〕：是核酸和某些辅酶的成分，参与体内RNA,DNA的合成，促进白细胞生成。用于放疗化疗及药物所致的白细胞减少症。肌苷〔次黄嘌呤核苷〕：转变为肌苷酸及磷酸腺苷，参与蛋白质合成，促进细胞能量代谢，提高辅酶A活性。用于白细胞减少症及血小板减少症。地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生，升高外周白细胞。造血细胞生长因子由骨髓细胞或外周细胞产生，具有调控造血功能的细胞因子。

是小分子糖蛋白；

极低浓度就产生极强的生物活性，且又具多能性，可作用于多个细胞系的多种靶细胞的膜受体，通过信号的逐级放大与传递，促进造血细胞的增殖、分化、成熟，提高成熟细胞的功能。G-CSF是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。与相应细胞外表膜受体结合，促进造血干细胞进入细胞增殖周期，对中性粒细胞的作用尤为明显，使其增生、分化、成熟、释放，使外周血象的中性粒细胞明显增加；还具有增加中性粒细胞的趋化及吞噬功能，刺激单核细胞和巨噬细胞生成，与其他骨髓细胞因子合用可产生协同作用。rhG-CSF〔非格司亭，filgrastim〕结构与人G-CSF略有不同，但其生物活性相似。临床主要用于血液系统多种疾病的中性粒细胞减少症，如肿瘤的化疗、放疗、骨髓移植、再障、艾滋病、骨髓肿瘤浸润等病人的中性粒细胞减少症。重组人粒细胞集落刺激因子rhG-CSF粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

rhGM-CSF第三节止血药和抗血栓药凝血和抗凝血纤溶和抗纤溶

保持动态平衡，共同维持血液的流动性。凝血亢进-------血管内凝血----血栓栓塞性疾病抗凝亢进-------出血性疾病血液凝固过程内源性途径参与凝血过程的全部物质都存在于血液中，不需要其他组织的物质参加；或血液在体外接触异物外表而触发的凝血过程。外源性途径在凝血过程中有其他组织的物质〔如损伤组织释放的组织凝血致活酶〕参加而引起的凝血过程。一、止血药促凝血药抗纤溶药凝血因子制剂作用于血管的止血药增加血小板的药物维生素K(vitamineK)甲萘醌类脂溶性的K1、K2K1由植物合成，K2由肠道细菌产生水溶性的K3、K4

人工合成促凝血药药动学吸收K1、K2需胆汁助溶，K3、K4肠道吸收，肌注时均很快被吸收。分布先集中于肝并迅速降低，少量贮存于组织排泄大局部以原形经胆汁或尿排出药理作用参与凝血因子的形成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X在羧化酶作用下形成9~12个γ-羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。

临床应用1.维生素K缺乏症

主要用于VK缺乏引起的出血性疾病阻塞性黄疽或胆瘘患者，因胆汁分泌缺乏导致VK吸收障碍；早产儿及新生儿肝VK合成缺乏；广谱抗生素，可抑制肠道细菌合成VK；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。

2.抗凝药过量的解毒

治疗双香豆素或水杨酸过量引起的出血。因VK与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。不良反响静注过快出现面部潮红、出汗、胸闷、血压急降胃肠道反响口服K3、K4时溶血性贫血对红细胞缺乏G-6-PD的特异质病人高胆红素血症、黄疽、溶血性贫血新生儿抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸、氨甲环酸作用于血管的止血药二、抗血栓药抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药肝素(heparin)是1916年首先从肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取，是一种粘多糖硫酸酯、分子量范围5000~30000。其中硫酸基占40%。抗凝血药药动学吸收口服无效，常静脉给药。分布为带阴电荷的大分子物质，不易过生物膜，肠道破坏失活。贮存局部被内皮摄取、贮存代谢肝素酶排泄多以代谢物形式排出药理作用一、抗凝作用体内、外均有效、强大〔1〕激活抗凝血酶Ⅲ〔ATⅢ〕，使ATⅢ和凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa生成无活性的复合物产生抗凝作用。肝素含有大量的负电荷，与ATⅢ赖氨酸结合并使其分子变构，易与凝血因子结合〔2〕激活肝素辅助因子Ⅱ〔HCⅡ〕：〔3〕促进纤溶系统激活：促进血管内皮细胞释放tPA和内源性组织因子通路抑制物〔TFPI〕。二、抗血小板聚集三、其它降血脂：使脂蛋白酯酶释放入血。降低血粘度及抗炎等作用。临床应用不良反响毒性较低自发性出血用量过大时，如皮肤粘膜出血、伤口出血等，可用硫酸鱼精蛋白对抗。血小板减少症：〔5%-6%〕过敏反响如发热、荨麻疹、鼻炎等，应严格控制剂量低分子量肝素(LMWH)常用药物替地肝素，依诺肝素，弗希肝素等香豆素类(dicoumarol)双香豆素(dicoumarol)醋硝香豆素〔新抗凝〕华法林〔warfarin〕药动学吸收口服吸收慢、不规那么分布与血浆蛋白结合率高〔约100%〕，主要积聚在肺、肝、脾和肾中。代谢肝微粒体酶排泄尿药理作用仅体内有效抑制VK环氧化物复原酶，阻碍VK的循环再利用而产生抗凝作用结构与VK相似，可竞争性抑制该酶，阻止VK由氧化型复原成氢醌型起效慢，作用较持久对已活化的凝血因子无影响，且停药后各凝血因子的形成尚需一定时间。临床应用

防治血栓栓塞性疾病剂量不易控制，常采用先用肝素，再用香豆素类维持的序贯疗法。不良反响出血表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血。可用VK治疗。皮肤和软组织坏死机制不清其他胃肠道反响，粒细胞增多等药物相互作用1.肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。2.肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。3.保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。4.广谱抗生素、药物抑制剂如甲硝唑、西米替丁等抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强。枸橼酸钠(sodiumcitrate)降低Ca2+浓度，阻碍Ca2+的促凝作用而抗凝能与Ca2+形成一种可溶性难解离的络合物枸橼酸钠钙主要用于体外抗凝纤维蛋白溶解药溶栓药能激活纤溶酶，促进纤溶，对已形成的血栓有溶解作用。链激酶(streptokinase)

作用与用途β-溶血性链球菌产生溶栓作用机制：与血浆纤溶酶原结合为复合物，发生构象改变，暴露纤溶酶原的活性部位，进一步催化纤溶酶原转换为纤溶酶。对机化的血栓无效

应用：

急性肺动脉栓塞和深部静脉血栓形成。

急性心肌梗死静点或冠状动脉内注射在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。

首次剂量要大

应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50～100倍，并持续4～6个月，该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。

不良反响尿激酶(urokinase)由肾制造，从尿中提取的活性蛋白酶直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而起到溶栓作用。主要用于血栓栓塞性疾病常见不良反响出血组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)天然存在于各组织的一种酶与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。用于心肌梗死、肺血栓、脑卒中等水蛭素特异的强凝血酶抑制剂能以非共价键结合方式与体内游离的凝血酶或结合型的凝血酶结合，形成复合物，抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的形成，阻止凝血酶所诱导的血栓形成。

抑制Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ的活化及Ⅱ介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。抗血小板药物血小板

是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。功能粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物〔如ADP、5-HT等〕。影响血小板代谢酶的药物：

ASP、利多格雷，前列腺素、双嘧达莫ADP拮抗剂：噻氯匹定血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂阿昔单抗药物分类第四节血容量扩充药血容量扩充药指某些高分子化合物能在相当长的时间内维持血液胶体渗透压而保持血容量的一类药物。常称血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。共同特点具有一定的胶体渗透压