试用关于抗肿瘤药物超说明书用药的几点思考

试用关于抗肿瘤药物超说明书用药的几点思考2主要内容

超说明书用药的定义和相关法规1.

抗肿瘤药超说明书的用药现状2.抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因3.规范超说明书用药的思考4.药品是特殊的商品,它的使用直接关乎人的生命健康。药品说明书（Label）是药品申请注册时必备的重要资料，是根据药物临床前动物毒理学和药理学实验结果以及用于指定人群的安全性和有效性临床试验数据拟订的。是医生开具处方和药师审核处方的重要依据，也是具有法律效力的重要文件，但临床治疗中常常出现超出说明书适应证、用法用量、甚至禁忌证等规定使用现象。随着人们法律意识的提高，医患纠纷的升级，超说明书用药（Off-labeluse）越来越受到重视。

药品说明书（Label）的规定药品说明书是药品批准上市时最重要法定文件之一，包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导临床安全、合理使用药品。医生开具处方的法定依据。《中华人民共和国药品管理法》（2001年12月1日实施）

第五十四条：药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。《药品说明书和标签管理规定》（2006年6月1日实施）

药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局予以核准。《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》（2006年5月10日发布）对于药品说明书的制定给出了详细的指导性意见，包括具体的书写格式、应当包含的项目及其项下的内容等。《预防用生物制品说明书规范细则》（2006年5月10日发布）例如：【适应证】应当根据该药品的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病（状态）或者症状；

【用法用量】应当详细列出该药品的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限，并应当特别注意与规格的关系。用法上有特殊要求的，应当按实际情况详细说明。说明书的法律效力界定了药品说明书的责任人

药品说明书（Label）的规定超说明书用药（Off-labeluse）的定义我国目前对超说明书用药尚无官方统一定义多数文献引用美国医院药师协会(ASHP)的定义：”Thepracticeofprescribingpharmaceuticalsforanunapprovedindicationorinanunapprovedagegroup,unapproveddoseorunapprovedformofadministration.”即“指药品使用的适应证、年龄群、剂量、给药方法不在批准范围内的情况”国内省市的解释：广东省药学会定义：“药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用药行为”——《药品未注册用法专家共识》（2010年3月）对于医生超说明书用药行为界定的法律法规依据，主要来自以下两个方面：

①1995年5月l日颁布的《执业医师法》（主席令第5号）第二十一条：医师在执业活动中享有以下权利：在注册的执业范围内，进行医学诊查、疾病调查、医学初治、出具相应的医学证明文件，选择合理的医疗、预防、保健方案。

②《处方管理办法》第十四条：医师应当根据医疗、预防、保健需要、按照诊疗规范、药品说明书中药品适应证、药理作用、用法用量、禁忌证、不良反应和注意事项开具处方。从以上法律法规看，并未规定医生必须按照药品说明书用药，将其定义为违法行为是不妥当的。超说明书用药（Off-labeluse）的定义美国食品药品管理局（FDA）也曾对超说明书用药发表声明：“《食品、药品和化妆品法》没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学义献报道的‘超说明书用药’是合理的”。药品说明书更新往往滞后于临床实践，若超说明书用药是根据合理的科学理论、专家意见或临床试验获得的，是出于患者的利益考虑，无商业上欺骗行为，超说明书用药是合理的。超说明书用药（Off-labeluse）的定义经第18届世界医学协会联合大会（赫尔辛基，芬兰，1964年6月）采用，并经第52届世界医学协会联合大会（爱丁堡，苏格兰，2000年10月）修改的《赫尔辛基宣言》指出：“当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。”超说明书用药（Off-labeluse）的定义10如何来鉴定医生超说明书用药行为是否合理成为许多医疗纠纷官司中争议的焦点专家共识、科学研究文献并不具有法律效力药品说明书就成为唯一的法定依据超说明书用药（Off-labeluse）的定义超说明书的用药现状超说明书用药是一个全球普遍现象，国内国外已有大量文献报道。RadleyDC等在2006年报道的一项调查显示：全球有21％已批准药物存在超说明书用药情况。其中，在成人用药中占7.5％－40％，在儿科用药中的比例高达50％－90％。中国循证医学中心主任李幼平的一项调查也显示：2010年，四川大学华西第二医院98％的住院患儿接受过超说明书用药。超说明书用药现象在各个治疗领域内广泛存在，涉及药物有：抗精神病药物抗感染药物

抗肿瘤药物（尤为常见）美国财务总署（GeneralAccountingOffice）公布的调查数据显示，有1/3肿瘤患者存在超说明书用药，超过一半的肿瘤患者至少接受过一种药物的超适应证使用。美国企业研究所(AmericanEnterpriseInstitute)和美国癌症协会(AmericanCancerSociety)针对200位肿瘤医生开展的一项调研结果显示，有60％的医生有开具说明书之外的处方行为。虽然，在我国未检索到严密设计的调查性研究数据，但从现行医疗体制对医师处方行为的约束力和药师在处方审核与药物治疗中的作用看，我国超说明书用药的情况应该更为突出。超说明书的用药现状抗肿瘤药物超说明书用药现象普遍，原因有多种，分析起来，主要有以下三个方面。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因

肿瘤疾病特点决定医生和患者愿意承担更大的风险尝试新治疗更加积极。晚期肿瘤患者，现有常规治疗失败后，需要寻找新的治疗，延缓疾病的进展；多数肿瘤缺乏可治愈性治疗手段甚至缺乏有效标准治疗；14不同瘤种同一瘤种不同亚组人群不同联合方案不同剂量和给药间隔不同给药途径研究新药上市批准时往往基于有限的临床数据，大多数新产品上市后会进行优化探索研究。新药审批滞后于临床实践：抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因15通常需要3～5年的时间不等以商业利益由生产商发起的规范的注册性临床试验临床医生或学术团体发起的研究目的是扩大产品市场目的是针对不同患者人群制定更加个体化的治疗方案，解答医学上的疑问，而非注册目的在获批之前，一些临床医生常常会根据已有的研究信息和自身经验实施说明书之外的治疗，出现临床实践和说明书内容脱节的情况。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因另外，以当前大多数制药企业的全球开发和注册策略，新产品往往先在生产国获批，而后再到其他国家申报，导致不同国家上市时间存在差异。按照我国当前的进口注册审批要求，通常需要在中国开展验证性临床试验，以了解国内外人群用药的差异，一般需耗费3-4年的时间，导致延迟上市，也就是所谓的“Druglag”现象。当国外有新适应证批准时，医生和患者面临迫切临床需求时，不可避免就会出现超说明书用药的情况。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因除了审批管理上的外在因素，也有来自生产商的内在因素。新适应证、新用法用量批准必须基于充分的良好对照的临床研究证据。对于生产商而言，完成符合注册要求的临床试验投入成本高，如无可预期的市场价值，常常缺乏动力，尤其是对一些老的专利过期药物。这就导致许多药物未能获得严格的循证医学证据，仅凭级别较低的临床证据超说明书使用。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因18对于一些国内高发而国外罕见的肿瘤，如食管癌，很少有跨国制药企业愿意投入开发，国内企业研发实力又有限致使该疾病治疗超说明书用药现象更为普遍奥沙利铂、紫杉醇等化疗药，临床已经广泛用于晚期胃癌的治疗，但说明书并未包括该适应证抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因对于有些肿瘤适应证，则可能很难得到充分的循证医学证据，如罕见病用药、儿童人群用药。罕见病因为发病率低，临床试验病例入组困难，获得安全有效性信息有限。相较于成人患者，在儿童人群中实施临床试验难度大，风险高，在中国更是如此，致使多数药品说明书中缺乏儿童人群用药信息。儿童肿瘤患者用药剂量多是基于个人经验从成人剂量折算而言，并无充分的循证医学证据。儿童药物临床试验尚处空白的领域。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因20同品种不同厂家说明书不一致说明书更新落后于临床实践说明书自身存在的缺陷抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因第一、说明书更新落后于临床实践：上市后药品若要更改药品说明书，制药公司需要向管理部门提出申请，并提供支持新的适应证、用法用量的安全性和有效性数据，还可能要开展新的临床研究，这一过程需要花费大量时间和成本。如前所述，对于已过专利期的产品，企业缺乏动力提交申请。例如：沙丁胺醇用于多发性骨髓瘤，紫杉醇每周给药方法，均已经得到临床认可并广泛使用，但生产商却迟迟未提出更新说明书申请。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因在《药品说明书和标签管理规定》要求：药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请；根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息，国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书。可见，除了出现安全性问题情况，药监局并无修改说明书的强制性要求。如果缺乏符合注册要求的循证医学证据，仅仅有临床使用经验，且企业未提交更新申请，审评时既不能直接修改说明书，也无法要求其开展临床试验来支持说明书的更新。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因第二、同品种不同厂家说明书不一致：一些市场上同时存在多家的仿制药品，由于审批时间不同，说明书审核标准和原则不统一，出现了多个版本的说明书。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因24紫杉醇注射液国产产品说明书施贵宝公司进口产品“泰素（紫杉醇)”说明书澳大利亚科鼎公司进口产品“安泰素”说明书奥地利依比威公司进口产品“依他束”说明书抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因产品泰素安泰素依他束国产品种适应症进展期卵巢癌的一线和后继治疗；淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗；转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗六个月内复发的乳腺癌患者；非小细胞肺癌患者的一线治疗；AIDS相关性卡氏肉瘤的二线治疗①与铂制剂联合应用治疗卵巢癌；②常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移性乳腺癌的治疗；③非小细胞肺癌(NSCLC)；④与阿霉素、环磷酰胺联合治疗结节阳性乳腺癌-卵巢癌：与顺铂联用，作为晚期卵巢癌或剖腹手术后肿瘤残存(>1cm)卵巢癌患者的一线化疗药物；作为标准含铂药物治疗失败后转移性卵巢癌患者的二线用药。-乳腺癌：标准的蒽环药物治疗失败或不适于用蒽环药物治疗的转移性乳腺癌的治疗。-非小细胞肺癌(NSCLC)：与J倾铂联用治疗不适于外科手术和/或放射治疗的非小细胞肺癌卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗。以及头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等的治疗紫杉醇注射液不同版本说明书中适应证各个版本说明书内容描述不一致，尤其是国产品种和进口品种在适应证上相差较大，进口产品适应证基本集中在卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，而国产品种适应证明显扩大。这必然造成按某个版本说明书是在说明书范围内的，而按另一版本就是超说明书用药了。在顺铂、环磷酰胺、多柔比星等几个传统化疗药物说明书中均存在这样的现象。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因更有甚者，一些产品说明书适应证描述不够规范、模糊或者过于宽泛，用法用量信息不够细致，临床使用的可操作性差。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因28本品可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及造血干细胞移植后，以及其他实体瘤患者成人，1日30mg，1次（早晨空腹口服）或分3次口服；儿童酌减，或遵医嘱。如症状缓解，可每周服用2～3次适应证用法用量乌苯美司片说明书该产品在21世纪80年代即已上市，本身临床基础就较为薄弱，适应证和用法用量描述含糊不清，支持的临床信息也无法溯源，难以评价其合理性，更不用去谈其是否超说明书用药了。抗肿瘤药物超说明书使用的常见原因随着人们法律意识的提高，医患矛盾的升级，超说明书用药已经进入一个进退两难的境地。一方面：患者存在实际的临床需求，医生也需要追求创新来促进医学进步，超说明书用药不可避免。但另一方面：超说明书用药缺乏有法律效力的依据，有些情况下也缺乏充分的循证医学证据，带来治疗机会同时也可能带来毒副反应，一旦出现风险，可能让医生陷入“违法”囹圄。如何减少不合理“超说明书用药”，降低医生和患者的风险?有以下建议：规范“超说明书用药”的思考30123科学性、准确性、全面性“新产品”说明书要求定期的更新修订，及时完善相关信息“老产品”，确定基本原则，不同版本说明书的统一规范1完善和规范说明书的审批规范“超说明书用药”的思考31醋酸甲地孕酮分散片，申请人参照已批国产品种将适应证拟定为“用于晚期子宫内膜癌和乳腺癌激素依赖性患者的姑息治疗。对肾癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定疗效。并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。”而进口原研发产品说明书中适应证为“本品适用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌的姑息治疗(即复发性、不能手术的或已经转移的患者)。不能替代目前接受的手术、放射或化学治疗。”前者显然较后者宽泛，并且缺乏相关的循证医学证据，故将其按照原研发产品说明书进行了统一。紫杉醇注射液说明书也同样处理。药品审评中心已经于2011年开始了化学药品说明书汇总整理的专项工作。规范“超说明书用药”的思考2制定有效的合理用药规范和指南因为受到审评审批程序的限制，说明书的更新总是落后于临床实践，并且说明书的批准通常需要高级别的循证医学证据，但并非总能获得符合注册要求的证据。因此，基于临床实践，制定合理用药指南或专家共识，提供说明书之外的医疗决策依据更为重要。规范“超说明书用药”的思考通过对于不同级别循证医学证据的界定推荐治疗选择，来规范临床用药行为，也有助于区分合理的和不合理的用药行为。事实上，当前肿瘤领域的诊疗规范或指南并不少，且来自不同的部门不同的学术团体，有的时候甚至导致临床用药的困惑。再者，指南本身不具有法律效力，也很难制约医生处方行为。因此，需要有管理部门的参与，确立具有权威性的、能被业界公认的诊疗规范，并且加强推广、培训和实施。规范“超说明书用药”的思考当前医保报销多以说明书为依据，当说明书滞后于临床实践，患者利益就无法得到保障。不妨借鉴国外经验，将医保报销与用药指南相关联，也可在一定程度上影响临床用药行为。例如：美国国立综合癌症网络(NCCN)每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，已经得到全球肿瘤领域医师的认可和遵循。该指南也成为美国一些医疗保险公司报销的依据。规范“超说明书用药”的思考英国实施的是全民免费医疗的国家卫生服务制度(NationalHealthService，NHS)。一旦新药获得药监部门批准，英国卫生部下属的英国国家临床评价研究所（NICE）会基于同样的循证医学证据评估该药与英国现有治疗相比的成本效益比(cost-effectiveness)，根据评估结果推荐该药是否可纳人到治疗指南中，NHS是否支付该药的费用。虽然NICE的决定不具有法律效应，也不能将新药撤出市场，但必然会影响新药的销售市场。这对于规范临床医疗实践、减少药物的不合理使用、促使药品合理定价发挥了很大作用。规范“超说明书用药”的思考3鼓励企业开展临床研究，及时更新说明书

企业在更新说明书方面存在一些消极因素，投人产出比是他们考虑的重点。建议管理部门从积极因素着手，来促进企业开展临床研究，以获得更新说明书的临床数据。规范“超说明书用药”的思考371.国外已经批准，国内尚未获得批准的2.有高级别循证医学证据3.有低级别循证医学证据4.个案经验5.尝试创新调整医保报销政策，对于超说明书用药分不同层次来考虑是否报销例如:对新增适应证、用法用量给予专利保护和市场独占期规范“超说明书用药”的思考另外，增加超说明书使用和推广的违法成本也是重要的措施之一。建议确立推广材料的审查和惩罚制度，一旦违规，即给予严厉处罚，以避免商业利益驱使的不良行为。在美国，FDA不限制医生的用药行为，但对于生产商超说明书外适应证的推广行为是被禁止的。近期，辉瑞公司、强生公司、葛兰素公司等就先后因为超说明书适应证推广而被FDA开出23亿、22亿、30亿美元的罚单。这势必促使生产商更加规范和约束不当的商业推广行为。相比之下，我国惩罚制度不健全，执法力度弱得多。例如强生公司在国外被罚，在中国却安然无恙。完全起不到令行禁止的作用。规范“超说明书用药”的思考4加大上市后循证医学研究的投入除了鼓励企业发起的上市后研究外，也应当鼓励和资助学术团体开展上市后临床研究，提供高级别的循证医学证据。肿瘤领域的重要的临床研究证据常常来自国外一些权威的学团体如SWOG、ECOG、EORTC等，对于临床实践的促进发挥了有利作用。规范“超说明书用药”的思考国内肿瘤临床实践与国外不尽相同，需要探索适合中国人群的用法用量。这些研究往往无商业利益，不容易获得企业的经济资助，呼吁国家加大对于此类上市后研究课题的资助。“十二五”重大专项虽已开始资助一些新药的上市后研究，但经费仍嫌不足。规范“超说明书用药”的思考另一方面，对于研究者发起研究的监管制度建立也是当前迫切需要解决的一个问题。我国《药品注册管理办法》中明确了药物临床试验必须由国家食品药品监督管理局批准，但法规中关于研究者发起的临床研究的管理尚属空白，对此类研究的监管也几乎处于缺失状态，参与此类研究的研