慢性乙肝肝硬化治疗策略探讨课件

慢性乙肝肝硬化治疗策略探讨此ppt下载后可自行编辑内容HBV感染结局肝硬化抗病毒治疗目标和指征肝硬化抗病毒治疗的循征医学证据优化的单药抗病毒治疗联合抗病毒治疗急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代偿）>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的儿童发展为慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

-

822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8HBV感染自然史慢性乙型肝炎的自然史

(5年病情的进展及病死率)死亡肝细胞性肝癌失代偿性肝硬化肝硬化慢性肝炎非活动性肝病活动性肝病12-20%20-23%6-15%86%

45%FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.

肝硬化临床分期Cirrhosis(肝硬化)

临床阶段静脉曲张腹水出血严重感染肾衰Compensated(代偿期)1―――――2+――――Decompensated(失代偿期)3++―――4+++――Criticallyill(危重期)5++++―6+++++Burroughs,D’Amico©2007±HCCimaging±PSEairway乙肝肝硬化患者的临床治疗目标对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者，治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化抗病毒治疗指征的共识与不同代偿性肝硬化失代偿性肝硬化APASL2008HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可检出EASL2009只要可检出HBVDNA就应该治疗即使HBVDNA很低，也要治疗AASLD2009HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALT异常HBVDNA可检出

Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,Vol.50,No.3,2009:1-36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16

Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement上市十年，已有超过二百万的患者从贺普丁的治疗中获益贺普丁应用可改善肝纤维化，逆转肝硬化NUCB4006研究证实贺普丁能降低肝硬化及肝癌发生率乙肝肝硬化抗病毒治疗的

循证医学临床实践Dienstagetal,Gastroenterology2003;124:105贺普丁长期治疗能改善

肝脏的组织学治疗前治疗后贺普丁或贺维力预防乙肝肝硬化

发展为肝癌*Jong

Ryul

Eunetal.AASLD2007,abstract961Treated4.5%(n=5/111)Log-rank,p=0.003Control32%(n=(36/111)年注：*HBeAg(+)ChildA级肝硬化患者里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％

LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.

LiawYF,SungJJY,Chow

WC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，BSP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047)发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51％LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,Chow

WC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%生存率（%）

13245020406010080

失代偿性肝硬化*14%79%年Perrillo

etal0贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

治疗后累计生存率显著提高年PerrilloJournalofHepatology39(2003)S177–S180*

DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

有效改善中位白蛋白和胆红素水平RuanYH.PracticalClinicalMedicine,2007,8(4):7-9贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

降低并发症发生率QiuBO,etal.ClinicalMedicine,2009,29(11):29-31*p<0.05****贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:

有效改善肝脏代偿功能FYYAOetal，JournalofHepatology2000;33:301-307使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能(CPT评分)出现显著改善13612243656789101112131415Child-PughTurcotte评分月联合抗病毒治疗肝硬化策略演变第一阶段：从单药治疗到耐药后换成单药治疗第二阶段：从单药治疗到耐药后联合治疗第三阶段：优化治疗或初始联合治疗耐药后的挽救联合治疗HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg

阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率

）020406080100LAM＋ADVforLAM-R临床耐药LAM＋ADVforLAM-R基因耐药20-30%LAMmonoResponderstoLAM+ADV100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure

67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=12402040608010019%5年累计失代偿发生率

%N=350N=28p<0.001联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg

阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率

）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐药LAM＋ADVforLAM-R临床耐药初始联合治疗:提高代偿性肝硬化患者

HBVDNA阴转率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288一项随机对照研究，比较了LAM+ADV初始联合与各单药治疗288例肝硬化患者随访4年结果表明，联合用药组（n=96）的病毒学突破发生率仅有6％病毒学突破发生率：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答的患者维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBVDNA由最低点上升1log10IU/ml初始联合治疗:降低代偿性肝硬化患者

病毒学突破发生率48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治疗时间（月）

完全应答率*（%）LAM+ADV组ETV组初始联合治疗的完全应答率高15549119299415完全应答率定义为:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%，37%的肝硬化患者入选病例数19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.初始联合治疗失代偿肝硬化：

抑制病毒复制作用更强*联合治疗组与LAM组比，P<0.05；与ADV组比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379***联合治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势EASL，2009对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦AASLD,2009失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16联合治疗的时机选择Santantonioetal,2002积极主动PCRhybridizationALTHBVDNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612monthsALT耐药管理模式优化治疗模式初始联合模式被动处理核苷类+核苷酸类核苷类+核苷类初始联合,也应注意优化治疗优化治疗,停那个药---阿德福韦?剂量加倍之后果初始联合治疗失代偿肝硬化模式：

为什么多选择贺贺联合治疗?AZT+3TC+EFV(NVP)---OKAZT+ddI(d4T)+EFV---NOAZT+EFV+IDV---yes,but……初始联合治疗失代偿肝硬化模式：

一项随机对照研究107例活动性乙型肝炎肝硬化患者拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗3年，未发现严重不良事件

LiHZ,etc.JClin

Hepatol，2009.12(4):265-267联合治疗的安全性：

107例拉米夫定耐药后联合治疗3年联合治疗的安全性：

145例拉米夫定耐药患者3-4年

基线4年P值

中位血清肌酐(mg/dl)

0.90.9 NS(范围＝0.6-1.3)Lampertico.P,Vigan.M,Facchetti.F,etal.FouryearsofAdefoviradd–onin145lamivudineresistantpatientswithchronichepatitisB:lowriskofgenotypicresistancetoADVandpreventionofvirologicbreakthrough.AASLD2008.Abstract906与其它核苷类药物相比贺普丁安全性更好主要指标拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定长期安全性报道8年5年2年1年致癌性无报道无报道啮齿类动物有致癌现象无报道严重CK升高罕见罕见罕见常见妊娠级别C*CCB儿童使用有对照研究无无无恩替卡韦:肝硬化患者

乳酸酸中毒5/16(31.25%),严重3例(18.75%),死亡1例(6.25%)乳酸酸中毒：一个值得关注的问题2007年AASLDGuideline强调，在肝硬化患者治疗中，需要特别重视药物的安全性相对比较严重的肝硬化患者，酸中毒风险高于一般患者乳酸酸中毒发生在开始ETV治疗后4到240天内乳酸酸中毒*肝功能受损MELD评分≥20患者人数/总患者数（比例）5*/16（31.25%）1位致命与胆红素、INR和肌酐相关性p<0.005乳酸酸中毒：乳酸40-200mg/dL,pH7.02-7.35乳酸酸中毒在1位患者中是致命的，其他几例中在停止或暂停ETV治疗后可以缓解LangeCM,AASLD2009Abstract217LokASF,etal.Hepatology2007.

23456时间（天）血清药物浓度药物峰值正常服药曲线漏服药物曲线有效抑制药物浓度半量曲线加强抗病毒治疗的管理联合治疗方案的选择策略探讨普通慢乙肝优化治疗方案失代偿性肝硬化初始联合治疗方案代偿性肝硬化优化