高等药剂学课件

1

概論藥物製劑的研究開發現狀及展望

2一、世界藥劑學研究進展1847年德國藥師莫爾的第一本藥劑學教科書《藥劑工藝學》的問世，宣告藥劑學已作為一門獨立的學科。藥劑學成為研究藥物劑型的配製理論、生產技術、品質控制與合理應用的綜合性技術科學。3世界藥劑學研究進展20世紀50年代後，藥劑學進入了用化學和物理化學基礎來設計、生產和評價劑型，並用客觀體外科學指標評定品質的時代，稱為物理藥劑學(physicalPharmaceutics)時代。20世紀60-70年代，藥品品質的評定從體外論證擴展到體內，把藥劑學推進到生物藥劑學(biopharmaceutics)的新時代。

4世界藥劑學研究進展20世紀80年代，藥劑學又向臨床品質評定方向前進而進入臨床藥學時代(clinicalpharmacy)。臨床藥學的主要任務就是闡明藥物在疾病治療中的作用與相互作用及指導合理用藥。20世紀90年代以來，由於分子藥理學、生物藥物分析、細胞藥物化學、藥物分子傳遞學及系統工程學等科學的發展、滲入以及新技術的不斷湧現，藥物劑型和製劑研究已進入給藥系統(drugdeliverysystem，DDS)時代

5藥物製劑向系統工程製品發展藥物製劑設計和生產，體外的溶出與釋放與體內藥物在吸收、分佈、排泄過程中的變化和影響都要用數據和圖象來闡述.要結合患者、病因、器官組織細胞的生理特點與藥物分子的關係來反映劑型的結構與有效性，逐漸解決劑型與病變細胞親和性的問題.21世紀的藥劑學是藥物製劑向系統工程製品發展的DDS新時代。

6二、新劑型及新製劑的

開發研究

藥劑學的發展和進步，也就是劑型和製劑的發展和進步。從中國古代的丸、散、膏、丹和歐洲的製劑到現代的片劑、注射劑、膠囊劑和液體藥劑等劑型，以及正在積極發展的藥物傳輸系統(DDS)等都是發展的結果。每一個新劑型的出現都包含著科學的進步，生產設備和技術的改進或創新，新型材料的應用。

71.常規藥物劑型及製劑

在臨床用藥中，片劑、注射劑、膠囊劑、軟膏劑等劑型仍然占主導地位，這些劑型是製劑的基本形式。不僅各種速效和長效的藥物製劑需要採用這些形式給藥，即使目前迅速發展的藥物傳輸系統，最終仍然需要合用這些劑型，它們的科技含量已迅速增加。8片劑在片形、色澤、大小等外觀指標上更趨於完美，如薄膜衣片、微型片以及心形片、環形片等各種異形片更容易為患者接受和使用.在內在品質上，如溶出度、含量均勻度和生物利用度，有了明確的標準並不斷提高。各種新片劑也陸續出現，如多層片、包心片、分散片、咀嚼片，可溶性片和口溶片等。9膠囊劑進步十分顯著，膠囊殼的品質有了很大的提高.對膠囊劑內容物流動性和均勻性的設計趨於規範化.腸溶膠囊，直腸膠囊和陰道膠囊等品種增加。10新製劑品種的開發從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發製劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應性，是開發新製劑的一個重要方面。

-將雌二醇、黃體酮、甲地孕酮等開發成軟膠囊

-將硫酸沙丁胺醇等藥物開發成鼻腔給藥製劑、霧化吸入劑等，

-將阿昔洛韋和環孢素分別製備成緩釋製劑和微乳製劑等。11具有治療或技術特色的製劑兒童及老人用製劑如滴劑和栓劑，五官科用製劑如牙線、毫微粒、口膠劑、眼膠劑。分散片，含水溶性藥物的軟膠囊和滴劑，可溶性包合物製劑，固體分散物製劑，可溶性片等多種劑型可達到速溶和速效。

12載藥聚合物膠束難溶性藥物注射劑及新型靶向給藥系統的平臺難溶性藥物增溶,提高生物利用度藥物在體內滯留時間延長,實現靶向給藥減少藥物降解,具有一定緩釋性能降低小分子表面活性劑的副作用,提高用藥順應性13文獻研究的載藥聚合物膠束抗腫瘤藥物抗炎藥物鎮靜催眠藥物抗真菌藥物精神病藥物雄激素14複方製劑開發研究複方製劑也是國外製劑行業的重要方向。大量的OTC藥物是複方製劑，國內的複方製劑較少。開發複方製劑應有充分的臨床用藥依據和藥效學依據。開發原則是應有協同作用，減少副作用。

152.口服緩釋及控釋製劑的發展

緩控釋製劑不斷增加，對其技術及品質的要求也不斷提高。國外對這類製劑發展提出了更高要求，即從僅要求平穩血藥濃度發展到以提高病人在疾病狀態下的藥效為目標。16開發緩控釋製劑應解決

三個關鍵的問題

①能否提高治療值——能否有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位？②如何達到以上要求——對上述釋藥特徵是否優化？是否經藥效學和藥理學實驗取得了藥動學與藥效學的相關，特別是在疾病狀態下的相關？③選擇的劑型和技術是否對以上特徵最適合？——是否包括了對經濟學、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。17從現有開發角度，緩控釋品種大大增加。許多作用強的藥物、半衰期很短或很長的藥物、抗生素藥物、成癮性藥物均製成緩釋製劑以適應特殊醫療應用。發展1天1次給藥的緩釋及控釋品種、複方緩釋及控釋製劑、液體緩釋及控釋製劑是今後的重要趨勢。

18口服定速釋放給藥系統

基本符合零級釋放動力學規律。製劑釋放速率與體內藥物的吸收速度有一定相關。目前已上市和正在研究的大多數緩、控制製劑屬於此類，膜控釋、骨架控釋是較常用的技術。離子交換樹脂及包衣技術和滲透泵技術也有應用。19工業化生產新技術多層緩釋片或包心緩釋片、小片或微片膠囊；一次擠出離心制丸工藝，微丸片、熔融包衣、藥物高分子混熔擠出工藝等。20口服定位釋放給藥系統

在口腔或胃腸道適當部位長時間停留，並釋放一定量藥物，以達增強局部治療作用或增加特殊吸收部位對藥物的吸收。口腔製劑可能是定位釋藥的一種優良劑型。利用一些相對密度小於以及具有高粘性的材料，也可以使製劑在胃內滯留較長時間並定速釋藥。此類製劑可能受人體生理因素影響較大，在國外尚無產品問世。21結腸定位釋藥系統

定位在結腸釋藥是近年來研究較多的內容。結腸釋藥對結腸疾病的治療以及增加藥物在全腸道的吸收、提高生物利用度具有重要意義。常用的技術有:利用結腸高pH生理環境溶解適宜聚合物包衣材料，或利用結腸特殊酶或正常菌落分解特異性聚合物如α一澱粉、果膠鈣等。22口服定時給藥系統

又稱為脈衝釋放，即根據生物時間節律特點釋放需要量的藥物。例如針對心絞痛或哮喘常在淩晨發作特點，研究在晚間服藥而淩晨釋放的硝酸酯或茶鹼製劑。調節聚合物性填料的溶蝕速度可以在預定時間釋藥，釋藥的時間根據藥物時辰動力學研究結果確定。233.靶向給藥系統的研究

靶向給藥系統(TDDS)是本世紀後期醫藥學領域的一個熱門課題，取得了可喜的成果，對各種TDDS的靶向機制、製備方法、特性、體內分佈和代謝規律等都有了較為清楚的認識，有的已進入臨床研究階段，如納米粒製劑；有的巳投入生產，如脂質體、澱粉微球等。24我國對TDDS研究的概況20世紀80年代開始TDDS的研究，在脂質體的製備、穩定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創了中草藥脂質體並投產上市在藥物-糖蛋白受體結合物、藥物一抗體結合物、白蛋白微球、白蛋白納米粒、明膠微球、聚氰基丙烯酸酯納米粒、聚乳酸納米粒、乙基纖維素微球等方面也做了大量深入的研究工作。25我國對TDDS研究的概況TDDS研究成果在生產和臨床上的應用還存在不少問題體內代謝動力學、TDDS的品質評價專案和標準、體內生理作用等還存在問題.只有研究解決了這些問題，TDDS才有可能成為常用劑型。26目前靶向給藥系統重要研究思路將藥物通過與單克隆抗體交聯，或對藥物進行不影響療效的化學結構修飾等方法製成具有靶向作用的前體藥物是目前靶向給藥系統重要研究思路。如將藥物與氮甲基四氫吡啶交聯後，其容易透過血腦屏障能達到腦靶向分佈目的；27目前靶向給藥系統重要研究思路將藥物與“核輸入順序”的小肽交聯可以使藥物順利穿過核膜孔，達到細胞核內靶向分佈效果；將藥物與磷酸、新脂性長鏈脂及醇及親水性糖縮合而成的磷酸三酯類化合物是一種新型的藥物載體，它可攜帶藥物如核苷穿透親脂性的生物膜進入細胞。284.透皮給藥系統——吸收促進方法研究運用離子導入法，可有效地促進一些藥物，特別是離子型藥物及多膚類大分子的透皮吸收，且不引起皮膚的生理生化改變。另一個較有前途的促進藥物滲透皮膚的物理方法是超聲波導入法，超聲波導入法可透過皮膚以下5cm。而離子導入法達到深度不超過1cm。29透皮促進劑的研究透皮促進劑的研究也取得了進展。DCMS是得到FDA批准的一種新型亞碸類透皮促進劑，低濃度即有促滲作用。月桂氮卓酮(氮酮，Azone)國內已大量生產，是迄今較好的和安全的促滲劑。目前尚有系列Azone類似物正在開發之中。30透皮促進劑的研究植物揮發油用作促滲劑的研究越來越多；氨基酸酯類化合物，據認為是一類比Azone更強的促滲劑，且毒性和刺激性小；複合促滲劑的研究目前在美國是研究熱點。31新的透皮給藥載體的研究新的透皮給藥載體的研究也在進行，較為有效的有納米粒囊、脂質體。有研究表明，用脂質體作載體時，在一定壓力下可順利穿過孔徑是自身1/5甚至1/10的小孔，自身完整性不受影響。

325.注射給藥劑型注射用微球靜脈注射用脂質體疫苗控釋製劑脂肪乳劑33注射用微球

發展注射用微球的主要目的是為了達到緩釋、長效。1986年法國Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此後又陸續生產了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其他微球製劑有皮下注射的生長激素釋放因數（GRF）毫微球、羥基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睾丸酮微球等。

34靜脈注射用脂質體

各種抗癌藥物等的脂質體均有研究，上市的有阿黴素、兩性黴素、柔紅黴素等。採用擠出凍幹設備生產以及採用空白脂質體包合是發展脂質體的重要工藝改進。將各種細胞因數如IFN-γ、IL-1、TNF-α等包埋於脂質體中，靜脈注射達緩釋效果，改變體內的分佈特性，更易進入細胞發揮作用、提高受體敏感性，提高細胞毒活性。35脂質體用作基因治療的載體脂質體可攜帶各種基因片段，保護基因不被核酸酶降解，並且脂質與細胞膜融合將目的基因導入細胞。脂質體介導的基因轉移方法被美國癌症協會批准為應用於臨床基因治療的第一方案。

36疫苗控釋製劑一次接種疫苗以達到完全免疫、提高接種類、減低接種費用是世界衛生組織疫苗發展規劃的主要目標之一。目前進行的研究的疫苗控釋製劑主要是微球或其他微粒製劑，通過材料的選擇和包埋程度。可控制疫苗釋放速度，如速釋及恒釋，脈衝釋放等。研究的疫苗包括類毒素疫苗、病毒疫苗、核酸疫苗及人工合成疫苗等。

37脂肪乳劑近年來已臻成熟的乳劑生產工藝和乳劑輔料為含藥脂肪乳的開發生產創造了條件。如依託米酯、異丙酚、棕櫚酸地塞米松脂質乳劑、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂質乳劑、前列腺素E1脂質乳等。

386.鼻腔與肺部吸入給藥系統研究的劑型包括溶液和粉末或微球；一般均採用噴霧給藥以深入鼻腔；粉末或微球的滯留時間長，吸收好，藥物含量高，給藥體積小，有利於藥物穩定；採用吸收促進劑和酶抑制劑等可提高藥物鼻腔吸收延長滯留時間。一種鼻腔給藥的流感疫苗FluMist由活疫苗組成，較滅活病毒製品產生的作用強，保護作用持久，已在美國進行3期臨床研究。

39肺部吸入給藥系統肺部吸入系統一般首選為小劑量的粉霧劑系統，乾粉吸入避免了溶液劑中藥物的降解，微粉化技術保證了藥物不在氣管或支氣管滯留，順利進入肺部組織。胰島素吸入治療是多家制藥公司開發的熱點。407.口服多肽與蛋白質給藥系統腸溶衣製劑

微球和毫微球微乳、複乳和脂質體利用口腔粘膜吸收胰島素、干擾素等促滲劑和酶抑劑的應用41腸溶衣製劑對胰島素膠囊或微丸採用腸材料丙烯酸樹脂包衣可減少胃酸和部分酶的破壞，達到定位釋放，在pH7.5-8.0釋放藥物。

42微球和毫微球

將胰島素製備成小於2um的生物降解或不降解材料的微球，既能減少藥物的破壞，也可能通過空腸絨毛尖端細胞脫落後形成的間隙或Payer’s結吸收，也可以緩慢釋放藥物，降低血糖以及肝糖原的積累。大小在250-300nm的聚異丁基腈基丙烯酸微球可在30-60min內穿透腸粘膜，其途徑包括細胞間隙途徑和Payer’s結的M細胞。

43微乳、複乳和脂質體微乳口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。胰島素口服複乳給予糖尿病模型小鼠灌胃給藥後具有肯定的降血糖作用。用脂質體作為口服蛋白質和多肽藥物的載體至今仍在研究，包括胰島素、葡萄糖氧化酶、凝血因數VⅢ、各種細胞因數類藥物等。44利用口腔粘膜吸收大分子藥物利用口腔粘膜吸收胰島素、干擾素等，吸收迅速進入口腔粘膜下頜靜脈而不是入血循環，避免了肝臟代謝。據認為，這類粘膜吸收製劑的吸收程度與製劑因素有很大關系。

45促滲劑和酶抑劑的應用

表面活性劑、脂肪酸或膽鹽，可增加粘液層和上皮細胞層的通透性，擴大細胞間隙。最常用的口服吸收促進劑是膽鹽和脂肪酸，一種頗有前途的促滲劑是由特殊細菌產生的蛋白毒素ZOT。它僅對小腸和十二指腸的受體有效而不作用於直腸和結腸。因此其細胞內通道作用安全、可逆、具時間和劑量的依賴性、限定於某些部位。46應用蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑可阻止胃腸消化酶對胰島素等的破壞。常用的酶抑制劑有甘膽酸鈉、抑肽酶、桿菌肽、大豆胰酶抑制劑等。

478.中藥製劑新型的研究

中藥注射劑作為一種新劑型，其品種已廣泛應用於臨床。供靜脈注射的中藥注射液研製更為中藥劑型改革開拓了廣闊空間。靜脈注射乳劑和混懸劑，可使藥物對某些臟器具有定向作用，取得療效高、毒性小的效果。48中藥濃縮丸與滴丸在中藥蜜丸與水丸的基礎上加以改進製成的中藥濃縮丸劑及利用固體分散技術製成的各種中藥滴丸劑。改變了傳統劑型“粗、大、黑”的面貌。而且顯著提高中藥有效成分的溶解度和溶出速率，使其顯效快，生物利用度高。

49中藥透皮製劑中藥透皮製劑的組方及現代方法對中藥在體內或體外透皮吸收進行較系統的研究成績顯著。部分中藥的有效成分能夠透皮吸收，尤其在透皮促進劑作用下效果更好。在黑膏藥的基礎上研製出了塗膜劑、膜劑、貼劑等。50中藥微型膠囊中藥微型膠囊的研究拓展了新型的中藥散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，使得這些常見的中藥劑型更加有效、安全、方便。治療慢性氣管炎的牡荊油，由湯劑、膠丸到滴丸，幾經改進，現製成牡荊油微囊片後，不僅具備了膠丸、滴丸等所解決的氣味不適和藥物穩定性的優點，又可減少消化道不良反應，延長藥物作用時間。51中藥新型給藥系統中藥製劑以改進中藥製劑與創新中藥製劑並舉，創新中藥製劑大大突破了常規製劑的傳統觀念，已成功應用西藥的定時、定向、恒速釋藥系統。控釋及靶向給藥系統已在中藥製劑中展開。如靜脈注射喜樹堿混懸液，利用脂質體作為藥物載體，製成多相脂質體混懸型靜脈注射液。52三、21世紀藥物製劑的

發展趨勢藥物化學對藥劑學的挑戰;製劑處方及工藝設計程式化、標準化;藥物傳輸系統設計理論和技術;生物技術的發展對藥劑學的挑戰;基因治療載體系統;生物晶片成為藥物製劑的重要組件;中藥劑型現代化的問題。

531.藥物化學對藥劑學的挑戰

構效關係、組合化學、生物學及細胞生物學的發展使化學藥物設計更合理、目的性更明確、成功率更高。過去存在的、大量的需要藥劑學家解決的問題，如吸收、溶解度、靶向等在藥物形成階段即已完成。

542.製劑處方及工藝設計

程式化、標準化隨著輔料的標準化和制藥設備的電腦化，製劑處方及工藝實現人工智慧系統控制。大部分劑型和製劑實現程式設計，電腦操作員即可完成原來需由藥劑學家解決的問題。

553.藥物傳輸系統設計

理論和技術新型口服緩釋及控釋系統的設計靶向給藥系統的靶點尋找和定位;無損傷性的其他途徑給藥系統的設計及方法學研究。

564.生物技術的發展

對藥劑學的挑戰隨著生物技術的迅速發展；生物大分子藥物品種迅速增加，對非注射給藥劑型的要求增加。尤其是安全的、無損傷性的口服給藥途徑和經皮給藥途徑劑型的研究是發展的重要方向。

575.基因治療載體系統

基因治療利用基因轉移技術將外源重組基因或核酸導入人體靶細胞內，以糾正基因缺陷或其表達異常。滅活病毒、脂質體和其他微粒是常用載體系統，該傳輸系統的設計是實現基因有效轉移並順利發達的重要一環。

586.生物晶片成為藥物製劑的

重要組件生物晶片（biological

chip）是生物醫學領域的革命性突破，生物晶片的規範化、精確化和實用化已成現實並將廣泛應用於生命科學、醫藥研究、環境保護和農業等領域。生物晶片的出現將加速基因療法的發展，大大提高人類基因的破譯速度。生物晶片、電腦晶片和微傳輸系統的完美結合，將實現生物傳感、資訊控制和回饋、藥物傳輸的一體化。

597.中藥劑型現代化的問題中藥製劑改革創新應堅持向高效、速效、長效、低毒、易攜帶、易服用、易保存方問發展。注重將現代研究與中醫理論體系緊密結合。中藥劑型現代化取決於中藥複方的體內外物質基礎和藥效學基礎與中藥理論的有機結合。

60一、問題的提出舉例1東莨菪堿透皮貼膏的研究東莨菪堿治療暈動病需要的透皮劑量為5－10μg/cm2.h製劑為多層膜劑，包括藥庫、控釋膜和黏附層研究中需要瞭解控釋膜控制釋放速度的性能需要瞭解製劑中藥物透過皮膚的性能需要利用擴散池進行研究6162舉例1如何進行透皮實驗－實驗方法？藥物濃度？取樣時間？取樣量？如何處理實驗數據？如何提取有普遍指導意義的參數？如何通過透皮實驗指導劑型設計？63舉例2研究一類新藥9－硝基喜樹堿膠囊需要達到普通製劑溶出度的一般要求—40分鐘溶出大於70％藥物本身不溶於水，原料藥40分鐘溶出低於20％，需要採用特殊方法製備膠囊溶出度研究是製劑關鍵採用何種方法？溶出介質？轉速？64舉例3研究萘普生鈉緩釋製劑藥物是否在整個胃腸道（特別是結腸）都有吸收？1日給藥1次是否能保證安全有效？製劑採用包衣控釋還是骨架控釋？若採用骨架控釋，採用何種骨架材料較適宜？需要進行腸吸收研究—離體法、在體法、體內法65A:蠕動泵B：大鼠C：貯液瓶D：恒溫水浴鍋圖2大鼠在體腸管回流裝置66舉例3實驗如何進行？藥物濃度？取樣量？取樣間隔時間？數據如何處理？如何提取參數？如何指導劑型設計？67二、擴散理論在藥劑學上的應用擴散理論是解釋釋藥規律的重要理論，也是藥劑學的重要理論之一。藥物滲透通過生物膜吸收、藥物通過聚合物控制膜或聚合物骨架釋放、藥物從製劑中的溶出等過程都可以用擴散理論解釋。68擴散理論擴散是表現物質由於不規則的分子運動而在一個體系中從一個部位向另一個部位移動的現象。擴散總是從高濃度區移向低濃度區（如濃碘溶液）69擴散的基本數學理論Fick第一定律Fick第二定律70流量J(Flux)在單位時間t內通過與流向垂直的單位擴散面積所擴散的量稱為通量J(也稱流量）M為通過擴散屏障的擴散物總量；單位可為g；S為擴散面積，單位為cm2;時間t可為h,min,sec71Fick第一定律1855年Fick首先將熱傳導數學方程應用於物質擴散的定量處理。在各向同性的介質中物質的擴散可以用Fick第一定律表示：即在單位時間內物質通過單位面積的擴散通量J與濃度梯度成正比。

72Fick第一定律D為擴散係數，單位cm2/sec;C為濃度，單位常為g/cm3;X為與運動方向垂直的擴散屏障的厚度(即擴散距離），單位可為cm;dC/dX為濃度梯度；負號表示擴散方向與濃度增大的方向相反，沿擴散方向增加距離dX，濃度減小DC73擴散模型

左室

膜

右室

­

C1

濃

高濃度Cd

度

C2

Cr

低濃度Cr

X

74Fick第一定律的導出擴散係數D的物理意義－單位時間內體系的單位距離間為單位濃度差（即單位濃度梯度）時，物質通過單位面積擴散的量。—表示某一物質的擴散速率擴散係數在稀溶液中可認為是常數，在濃溶液中不是常數，當介質濃度變大時，D值會改變D值受溫度、壓力、溶劑性質和擴散物質的化學性質影響75擴散係數D擴散係數D與熱力學溫度T的關係可用Stokes方程表示：K為Boltzmann常數，η為介質的粘度，ｒ為分子的半徑，6πηｒ為球形分子的Stokes力76Fick第一定律的導出聯合兩式1

2可得Fick第一定律的第2種表示方式Fick第一定律表示在一定濃度梯度的條件下，單位時間內物質通過一屏障的量（通量），在藥物滲透、釋放或溶出規律的數學處理中常被用作推導方程的起始點。77Fick第二定律的導出有時需要瞭解體系內某處或某一點，擴散物質的濃度變化率，可用Fick第二定律來說明（擴散物質的濃度隨時間變化的關係式）(x,y,z)zDBA’B’AC’CD’dzdydxxy78濃度為C的物質從左室透過膜

向右室擴散79Fick第二定律的導出在一特定單元體系中，濃度的改變是與流入該單元與流出該單元擴散物量的差值直接有關（即濃度改變△C/△t與通量對距離的變化△J/△X有關），寫成微分方程為：

將式

對x微分80Fick第二定律的導出得將代入上式，得：81Fick第二定律稱為Fick第二定律（一般只需討論沿一個方向的擴散即可）上式表示只沿x軸方向擴散，如果要表示三維擴散（即沿x,y,z三個方向擴散），則上式應寫為：82Fick第一、第二定律的意義Fick第二定律表示在特定區域濃度隨時間的變化正比於在特定點上濃度梯度的變化Fick第一定律表示在恒定的濃度梯度下，擴散物質的量隨時間的變化—穩態擴散Fick第二定律表示在任何空間或任何距離x擴散物質的濃度隨時間的變化—非穩態擴散83穩態（steadystate)Fick第一定律表示處於穩態的擴散過程，即通過單位擴散面積上的擴散速率通常是恒定的（實際上擴散在開始階段是非穩態的，要經過一定時間才可以達到穩態）。Fick第二定律描述的是在距離x處擴散物濃度隨時間而改變的情況，因此是非穩態的。在一定條件下，可使Fick第二定律的非穩態成為穩態84穩態（steadystate)圖中左室為一定濃度的溶液，右室為純溶劑。溶質從左室透過膜擴散入右室，在擴散過程中溶劑不斷流入又流出右室，將擴散過來的溶質帶出，使右室保持低濃度（消失條件）。經一定時間後，左右兩室的濃度變化率相等，達到穩態擴散。但二室的濃度不等。85穩態（steadystate)穩態時，濃度變化為零，即由於D不可能為零，所以應有即dC/dx=k（圖中C1-C2之間濃度變化為直線）86穩態（steadystate)和非穩態87擬穩態（Quasi-stationaryState)實際工作中常發現濃度隨時間略有變化，即dC/dt不是正好等於零，而是有較小波動，稱為擬穩態，通常仍可作為穩態處理。88漏槽狀態(sinkcondition)為保持dC/dt為零，在實驗中應保持Cdonor恒定，常用飽和溶液以達到最大流速；Creceiver應最小，常用新鮮溶劑置換，如採用流通擴散池。89Fick第一定律應用實例根據Fick第一定律(C1-C2)/h近似等於dC/dx擬穩態時(C1-C2)/h為常數。膜兩側濃度C1,C2一般未知90Fick第一定律應用實例但供給室和接受室濃度為已知,溶質在膜和接受介質中的分配係數為:因此用Cd和Cr代替C1,C2,得:91Fick第一定律應用實例在漏槽狀態,Cr≈0,式中P=DK/h,稱為滲透係數,單位為cm/sec.滲透係數P是一個非常重要的參數,表示藥物進入生物膜或高分子膜的線速度.92總結圖中有一擴散屏障（一般為高聚物膜）將左右兩室分開，左室為供給池，濃度為Ｃｄ右室為接受池，濃度為Ｃｒ，膜的截面積為Ｓ，厚度為ｈ，膜內兩側濃度為Ｃ１和Ｃ２93復習

J=dM/Sdt=D[(C1-C2)/h]（穩態時）

(C1-C2)/h

dC/dx

又K=C1/Cd=C2/CrdM/dt=DSK(Cd-Cr)/h

當右室為消失條件（漏槽狀態）即Cr

0,令P=DK/hdM/dt=DSKCd/h=PSCd

94滲透係數P的求算對公式在t=0～t,M=0～m之間定積分,得

M=PSCdtM——當膜面積為S,左室溶液的濃度為Cd,在消失條件下測定時間內右室中擴散物質的量95M=PSCdt的幾種不同情況1.如Cd保持恒定（溶液中有多餘固體藥物時），上式為直線方程式，以M對t作圖，可得直線，從斜率可求出滲透係數P.當Cd保持恒定時,擴散達穩態時擴散速度保持恒定,不隨時間變化,該過程符合零級速度過程.96當Cd恒定時直線方程為：M=PSCdt斜率為P·S·Cd滲透係數

P=斜率/S·Cd

式中

P=DK/hP為滲透係數（cm/sec)（長度）（時間）－1972.當Cd不是恒定時在測定時間內Cd隨時間而變，因

Cd=Md/Vd，由得

dCd/dt=-PSCd/Vd

dCd/Cd=-(PS/Vd)dt

98當Cd不是恒定時在t＝0～t之間定積分，得：或可見該過程為一級速度過程,以lnCd對t作圖可得一條直線，斜率為-PS/Vd,截距為lnCd(0)993.當Cd不恒定時，可計算

擴散係數D當Cd不恒定時，M與t的關係式為：在擴散達到穩態前時,dM/dt為非線性的不穩定態,這一時期稱為滯後期(時滯)。100當存在時滯時，M=PSCdt的校正式當有時滯（tlag)存在時,因為P=DK/h,所以當t>tlag時101當Cd不恒定時，可通過時滯(tlag)求算擴散係數D從曲線非穩態部分求出tlag—將曲線的直線部分向下延長，交於橫軸而得。由tlag=h2/6D可得：

D=h2/6tlag102思考題在一擴散池（25℃）中某甾體激素擴散通過截面積為10.36cm2、厚度為0.085cm的矽橡膠膜，從M/S對t作圖得tlag=47.5min。溶液的原始濃度C0=0.003mmol/cm2。4h內通過膜的甾體激素為0.00365mmol。求（1）滲透係數P;(2)擴散係數D;(3)分配係數K。103解（1）由P=DK/h，104解（2)按式tl=h2/6D

105解（3）106三、應用Fick定律推導藥劑學基本公式溶出速率及其測定Noyes-Whitney方程特性溶出速率表觀溶出速率Hixson-Crowell方程107應用Fick定律推導緩釋、控釋系統的釋藥方程膜控型釋藥系統滲透泵控釋系統骨架控釋系統生物降解型控釋系統108（一）溶出速率及其測定1.Noyes-Whitney方程對於口服製劑,藥物只有在胃腸道中溶解形成溶液才能通過胃腸粘膜壁吸收入血進而發生治療作用如果藥物溶解至胃腸液的速度小於胃腸吸收速度,則藥物的溶出過程即成為吸收的限速步驟藥物的溶出過程是物質分子在液體介質中由於本身的自由運動而發生的順濃度梯度擴散的過程109擴散層模型溶出過程中質點表面有一層厚度為h的靜止液層，稱為擴散層;擴散層中藥物濃度從固體表面的Cs變到介質中的C;當溶質離固體表面距離x>h時，為均勻溶液；在固體表面與擴散層的介面處(x=0)固體中藥物與擴散層中藥物呈平衡；擴散層中濃度梯度是恒定的，以圖中直線表示。110固體介質C擴散層Cs濃度X=0X=h111Noyes-Whitney方程根據Fick第一定律,物質的擴散速度與擴散過程的濃度梯度的關係根據擴散的量綱,擴散速度可定義為在單位時間t內通過單位面積S的物質量M112Noyes-Whitney方程結合以上兩式,可得在含有固體藥物粒子的溶出體系中,若體系中藥物粒子表面積為S,擴散層厚度為h,擴散層內藥物濃度為Cs,溶出介質中藥物濃度為C,即則上式可寫為113Noyes-Whitney方程V為溶出介質的體積。該式即為表達固體藥物溶出速率的經典公式——Noyes-Whitney方程在單位時間內藥物濃度的變化即溶出速率與藥物的擴散面積，擴散係數，濃度差成正比，而與擴散層厚度及溶出介質的體積成反比。如果用體系中藥物濃度的變化表示藥物量的變化,可改寫為

Noyes-Whitney方程2023-12-29114特性溶出速率K為特性溶出速率常數，mg/(min﹒cm2)特性溶出速率常數可以定義為固體藥物在單位時間內從單位表面積溶出的量如果一個化合物K>1mg/(min﹒cm2)（pH1-8,37℃,轉速50r/min),藥物溶出過程不成為吸收限速過程/如果K<0.1mg/(min﹒cm2),應考慮對其口服固體製劑規定一個溶出度限度標準2023-12-29115特性溶出速率常用於表示一個化合物的溶出特徵篩選新藥，判斷適宜的劑型，判斷該化合物是否應改變某些理化性質以適合製劑要求是藥物固有的物理性質可用法定溶出度測定儀測定，重要的是如何保證恒定的溶出表面積2023-12-29116特性溶出速率採用油壓機和壓片模具，在約10噸壓力下，將200mg左右藥物粉末直接壓成直徑約13mm，釋放面積約1.33cm2的藥片壓縮過程和鬆弛過程宜緩慢，使藥物的孔隙率為零，片形完好藥片密封在石蠟中，僅暴露出釋藥面按溶出度常規測定方法操作2023-12-291173.表觀溶出速率（apparentdissolutionrate)如果將藥物粉末直接進行溶出度測定並假設溶出過程中藥物的表面積不變，則有k為表觀溶出速率常數，可以看成是單位時間，單位體積內藥物的溶出量在一定時間的溶出總量稱為溶出度2023-12-29118表觀溶出速率如果測定的是藥物製劑，k即為該製劑的溶出速率.在用粉末進行測定時，粒子大小是重要的影響因素，一般粒子愈小，溶出速率愈大。應預先統一過篩至同等大小。當表觀溶出速率很小時，製劑的溶出度或胃腸吸收也可能發生問題。2023-12-291194.溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）實際上，溶出過程中藥物粒子大小或粒子表面積隨時間延長而不斷減小，溶出速率也隨之改變。如果考慮粒子體積變化和重量變化，由Fick第一定律可導出2023-12-29120溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—單個質點其中比重為ρ的球形質點的品質為在dt時間內質點的變化dω為結合兩式

體積變化2023-12-29121溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—單個質點對從t=0到t=t積分,得:r0為t=0時的r

2023-12-29122溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—單個質點將開三次方,並帶入得:2023-12-29123Hixson-Crowell方程

—多質點粉末假設粉末的總重量M=Nω，N為質點數，則有2023-12-29124溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）表示藥物粒子的溶出規律反映了藥物溶出速率與藥物的粒徑、密度及溶解度等因素之間的關係Hixson-Crowell方程表明溶出速率與藥物量的立方根有關，又稱為立方根定律2023-12-29125不同溫度下苯甲酸(80~100目晶體)在水中的溶出—服從立方根定律縱坐標為t40℃25

℃35℃30

℃2023-12-29126（二）緩釋、控釋系統的

釋藥方程藥物從釋藥體系中釋放時涉及擴散和溶出.擴散和溶出的理論基礎有許多方面是相同的緩釋、控釋系統按照其構造以及聚合物的性質大致可分為貯庫型或膜控型、滲透泵型、骨架型和生物降解型。2023-12-291271.貯庫型或膜控型釋藥系統貯庫系統的控釋機理是單純的擴散控釋藥物被包裹在惰性聚合物膜材中,釋藥速率取決於聚合物膜的性質、厚度、面積以及系統的形狀等。2023-12-29128（1）聚合物膜性質與釋藥速率的關係聚合物膜按照溶質滲透擴散途徑可分為三類無孔膜微孔膜（孔徑範圍在0.01~0.05μm)大孔膜（具有0.05~1.0μm大小的膜孔）2023-12-29129在研究藥物控釋給藥體系的釋藥規律時,應先作下列假定①藥物釋放的第一步是藥物分子離開藥物晶體的晶格溶解到與其接觸的介質中去。在固液介面上靠近晶體的一層介質為藥物的飽和溶液。假定由藥物晶體到飽和溶液的過程是很快的;②藥物在介質中的擴散係數可以作為常數處理,藥物在二種不相溶的介質中的分配係數也作為常數處理;③藥物釋放一般是達到穩態或擬穩態而起控釋作用的,均作為穩態處理。

2023-12-29130通過無孔膜的擴散

Cs

δm

δd

Cm

藥物貯庫

Cm'

CdCb(t)

囊型膜控

給藥器

聚合物膜

擴散層

總體溶液

2023-12-29131通過無孔膜的擴散經由無孔膜的擴散是藥物真正通過聚合物的擴散,藥物通過控釋膜的速度為:另外藥物通過擴散層的速度為:2023-12-29132通過無孔膜的擴散在漏槽狀態下,Cb≈0在穩態時Qm=Qd=Q此外,K=Cd/Cm,Cd=KCm’,代入上式.得到2023-12-29133通過無孔膜的擴散DmCmδd-DmCm’δd=KCm’Ddδm

帶入公式2023-12-29134微分方程積分得到膜控釋基本方程

2023-12-29135通過無孔膜滲透（兩種極端情況A）(1)DdδmK>>Dmδd即藥物通過膜的速度是整個釋藥過程的限速過程當Cm恒定不變時,為零級釋藥,當Cm因無藥物補充時變為一級釋藥。2023-12-29136通過無孔膜滲透（兩種極端情況B）Dmδd>>DdδmK由於KCm=Cs,Cs為藥物的飽和溶液2023-12-29137通過無孔膜滲透（兩種極端情況B）根據公式可知藥物通過擴散層的速度成為限速過程,膜只起隔離作用,無限速作用。當CS保持不變時為零級釋藥,當Cs因無藥物補充而濃度下降時,為一級釋藥。

2023-12-29138通過微孔膜的擴散微孔膜的孔徑範圍在0.01-0.05μm,生物大分子藥物的分子直徑略小於孔徑藥物的擴散往往受孔結構的幾何性質和藥物在孔壁分配的影響擴散過程應考慮聚合物膜對藥物擴散係數D的影響.2023-12-29139通過微孔膜的擴散當膜孔直徑與擴散分子大小相當時,藥物的擴散往往受膜孔幾何性質和藥物在孔壁分配的影響,若令該種影響對擴散係數D’的減少分數為Kγ,則經由微孔膜擴散的流量為:2023-12-29140通過微孔膜的擴散擴散方程Kν是聚合物對D’的減少分數,取決於溶質分子直徑與膜孔直徑的比值微孔膜的γ值在0.1~0.5之間2023-12-29141通過大孔膜的擴散大孔膜的孔徑範圍為0.05－1.0μm，絕大多數藥物分子，包括一些生物大分子均能自由通過，其擴散方程為

J為滲透速率；D’為藥物在釋放介質中的擴散係數；K’為藥物在膜孔內外釋放介質的分配係數，對同一釋放系統，K’＝1；△C為膜兩側濃度梯度;ε,τ分別為孔隙率和曲率;L為膜厚度.2023-12-29142通過大孔膜的擴散聚合物對控釋的影響僅僅是加工形成的膜厚度L和膜孔道特徵ε/τ。2023-12-29143（2）聚合物膜形狀與

釋藥速率的關係

根據Fick定律,當貯庫系統包裹有過量藥物並釋放到達穩態時,形狀不同的系統由於釋放面的差異,其釋放速度也不相同釋藥過程涉及形狀因素，主要是釋藥面積的影響。2023-12-29144聚合物膜（無孔膜）形狀與釋藥速率的關係平面膜片型(Slab)釋藥速度圓柱型釋放系統(Cylinder)

2023-12-29145聚合物膜形狀與釋藥速率的關係公式中dMt/dt為釋藥速度；S為系統表面積；L為膜厚度；h為圓柱體高；r0為外徑,ri為內徑。△C是濃度差，當釋放介質中藥物濃度c遠遠小於藥物溶解度Cs時,△C約等於Cs2023-12-29146

2ri

2r0

h2023-12-29147聚合物膜形狀與釋藥速率的關係

球形釋放系統(sphere)在藥庫直徑固定時,當膜厚增加到一定程度,即r0>>rI(r0/ri=4)，釋藥速率趨於恒定2023-12-29148

2r1

2r0

2023-12-29149聚合物膜形狀與釋藥速率的關係上述穩態釋藥僅在藥庫含藥量過量,即維持藥庫內藥液處於飽和狀態下成立。若藥庫不能維持恒定的飽和濃度,釋藥速度為一級過程。2023-12-29150聚合物膜形狀與釋藥速率的關係膜控制型釋藥系統的釋藥速度與控釋膜的形狀（表面積）有關一般來說釋藥速度平面膜<圓柱體<球形釋藥百分率平面膜<圓柱體<球形2023-12-291512023-12-291522.骨架型緩控釋系統根據系統在釋藥期間的完整性可分為：溶蝕型骨架系統溶脹型骨架系統整塊系統溶蝕型系統在釋放過程中，骨架形狀和體積不斷發生變化，釋藥機理與另外兩類差別較大(不介紹)。2023-12-29153整塊系統指藥物溶解或分散在不溶蝕型聚合物材料中的控釋製劑，在釋藥時骨架保持完整性整塊溶解系統——藥物溶解在聚合物中，釋藥機理較複雜，完整計算較困難。整塊分散系統——固體藥物粒子分散在聚合物材料中，一般又可分為簡單整塊分散系統－藥物在聚合物中溶解經聚合物網路擴散,釋藥過程可用Higuchi方程表達複雜整塊分散系統－擴散和孔道綜合作用簡單骨架系統－孔道對藥物擴散起決定作用2023-12-29154簡單整塊分散系統複雜整塊分散系統簡單骨架系統系統載藥量<5%5%~20%>20%系統孔道無相互溝通的孔道表面有較多孔道,但內外無相互溝通的孔道孔道相互溝通藥物擴散過程藥物在聚合物中溶解經系統聚合物分子網路擴散經系統聚合物分子網路和孔道擴散大部分或全部經孔道擴散2023-12-29155簡單整快分散系統1961年T.Higuchi導出簡單整塊分散系統釋藥方程。首先假設藥物微粒均勻分佈於聚合物骨架材料中,其中小部分藥物溶解於骨架材料中.骨架材料本身不能移動,不溶於水並且水分也不能透入其中。但藥物能在骨架中溶解並且因濃度差而在骨架中擴散移動;還可擴散進入所接觸的介質中。

2023-12-29156δmC0固體藥物分佈區排空區CmC=0Adδmqa2023-12-29157簡單整快分散系統上圖方框代表簡單整快型分散系統,藥物總濃度（包括溶解的和未溶的）或單位體積總藥量為A,藥物在骨架中的飽和濃度為Cm,釋藥方向自左到右。假設骨架可以分為無數與釋藥方向垂直的薄層，每層均為藥物在骨架材料中的飽和溶液並有多餘固體藥物存在。2023-12-29158簡單整快分散系統最右面a層接觸的是絕對漏槽的介質(水),a層上已溶解的藥物分子不斷擴散進入介質,使a層藥物溶液變為不飽和,未溶的藥物即補充溶入骨架材料直至完全溶解.當a層繼續釋藥固體藥物完全溶解,而骨架中藥物濃度降低時,b層中溶解的藥物即擴散入a層,並重複a層之過程.2023-12-29159簡單整快分散系統以上的擴散過程逐層開始,當到達與a層相距δm的q層時,在a層到q層之間形成了濃度梯度,自q層的飽和溶液Cm到a層的濃度0,此時釋藥量為:2023-12-29160簡單整快分散系統藥物總濃度（包括溶解的和未溶的）或單位體積總藥量為A,藥物在骨架中的飽和濃度為Cm,自a層到q層的距離為δm,所構成之方框斜線上部為排空區排空的進行與釋藥方向相反,此區在釋藥過程中不斷擴大.2023-12-29161簡單整快分散系統當排空區向左移動一極小值時,增加的釋藥量為

2023-12-29162簡單整快分散系統根據Fick第一定律,並在漏槽狀態可得:經數學處理並積分可得:2023-12-29163簡單整快分散系統Higuchi釋藥方程(積分式):微分式(釋藥速度)可由上式微分得到:2023-12-29164簡單整快分散系統以釋藥量對時間的平方根作圖為直線,所以又稱為時間-平方根方程2023-12-29165溶脹性骨架系統此系統在液體介質中不被溶蝕,但能吸收大量(30%~90%)的液體介質,系統體積脹大,形狀也可能改變,系統選用的水溶脹型聚合物稱為水凝膠.藥物在水凝膠聚合物中的擴散可分為有孔膜和無孔膜擴散,水凝膠溶脹過程是藥物經無孔膜向有孔膜擴散轉化的過程,其快慢決定了釋藥速率轉變的快慢2023-12-29166溶脹性骨架系統系統的釋藥速率與藥物本身的擴散以及水分子攝入速率有關擴散方式有兩種類型:Fickian擴散和非Fickian擴散2023-12-29167溶脹性骨架系統Fickian擴散——若凝膠迅速溶脹，其溶脹時間遠小於釋藥時間，系統可根據藥物分子在系統中的分佈狀態，按整塊系統處理。不溶性藥物的水凝膠系統釋藥與簡單整塊分散系統較吻合，水溶性藥物與簡單骨架系統相吻合。非Fickian擴散——溶劑擴散量與擴散時間成正比且依賴於水凝膠溶脹和伸展速率2023-12-29168擴散類型的判斷根據公式：Mt/M

:t時間的累積釋藥百分率；K：釋藥速度常數；t：釋藥時間n：釋藥動力學參數，可反應藥物的釋放機制

2023-12-29169擴散類型的判斷根據公式：當n=1時為非Fickian擴散，藥物的擴散僅取決於聚合物溶脹速率，藥物釋放速率正比於擴散進入系統的溶劑量；當n=0.5時為Fickian擴散,藥物的釋放遵循經典的Higuchi時間平方根動力學模式；

0.5<n<1.0則兩種擴散同時進行，稱為異常擴散,即為藥物擴散和凝膠骨架溶脹協同作用的結果。2023-12-29170胃腸吸收機制及吸收性質

研究的重要性胃腸吸收機制及吸收性質研究已成為發現新藥和口服製劑不可或缺的重要一環。在化學藥物的研發中有40%的新化合物因為胃腸吸收問題而被淘汰或需要通過製劑手段改善吸收。中藥及中藥製劑同樣存在吸收問題。國際藥劑學界越來越重視研究藥物的生物藥劑學性質，強調設計口服給藥系統時必須把握藥物的吸收轉運機制及隨胃腸道而變的原則。2023-12-29171近年來的研究進展生物膜的性質研究進展藥物轉運機制的研究進展胃腸道結構與功能的研究影響藥物吸收的因素胃腸道代謝作用的影響藥物理化性質的影響藥物吸收研究的方法2023-12-29172一、生物膜的性質研究進展2023-12-29173藥物溢出泵——p糖蛋白

（P-GP)的發現近十幾年，發現細胞膜上存在一種藥物溢出泵（drugfluxpump),如廣泛存在於人體各組織細胞中的p-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp)可能量依賴性地將藥物從細胞內泵出到細胞外，使藥物透膜吸收量減少，生物利用度降低如果藥物是p-糖蛋白的底物，其跨膜轉運與p-糖蛋白藥物溢出泵機制有關。2023-12-29174二、藥物轉運機制的研究進展2023-12-29175膜動轉運（membranemobiletransport)指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內獲從細胞內釋放到細胞外的過程膜動轉運是細胞膜攝取物質的一種形式，與生物膜流動性特徵有關膜動轉運包括物質向內攝入的入胞作用（endocytosis)和向外的出胞作用（exocytosis）2023-12-29176膜動轉運入胞作用（endocytosis)——對蛋白質和多肽類藥物吸收非常重要可轉運大分子物質如蛋白質、多肽類、脂溶性維生素、甘油三脂和重金屬對一般藥物吸收意義不大出胞作用（exocytosis）——如胰腺細胞分泌胰島素2023-12-29177膜動轉運可分為胞飲和吞噬作用攝取的藥物為溶解物或液體稱為胞飲（pinocytosis)攝取的物質為大分子或顆粒狀物稱為吞噬作用（phagocytosis)膜動轉運也有部位特異性，蛋白質和脂肪顆粒在小腸下端吸收較明顯。2023-12-291782023-12-291792023-12-29180三、胃腸道結構與功能的研究進展2023-12-29181小腸粘膜小腸粘膜面上分佈許多環狀褶壁，並擁有大量指狀突起的絨毛——小腸粘膜表面的基本組成部分，長度越0.5~1.5mm小腸絨毛內含豐富的血管、毛細血管，乳糜淋巴管——物質吸收的部位每根絨毛外面是一層柱狀上皮細胞，其頂端細胞膜突起稱為微絨毛每一柱狀上皮細胞的頂端約有1700條微絨毛——藥物吸收進行的區域2023-12-291822023-12-291832023-12-29184小腸粘膜處在微絨毛上的細胞膜約厚10nm，上皮細胞面向粘膜側的膜稱為頂側膜（apicalmembrane),構成刷狀緣膜。面向漿膜（或血液）側的膜稱為基底膜（basalmembrane),細胞兩側稱為側細胞膜（lateralmembrane)相鄰細胞之間充滿間隙液，其細胞頂側膜處相連，構成緊密結合（tightjunction)——細胞旁路通道轉運的轉運屏障。2023-12-291852023-12-29186四、影響藥物吸收的生理因素主要介紹胃腸道代謝作用的影響以往認為藥物的首過作用主要發生在肝臟，近年來發現藥物的腸道代謝也是一種首過作用，對藥物療效有一定甚至很大的影響2023-12-29187（一）主動分泌與腸細胞藥物代謝屏障對藥物吸收的影響影響口服藥物生物利用度的主要因素1）腸內酶的一相代謝反應——CYP3A4（藥物一相代謝反應的主要酶）2）吸收藥物被主動分泌——P-gp（P-糖蛋白，多藥外排泵）以上兩者在小腸的絨毛腸細胞中含量豐富，而小腸是口服藥物被吸收的主要場所2023-12-29188傳統：肝是藥物一相代謝反應的主要場所細胞色素P450(CYPs)——主要的藥物一相代謝酶系在肝中的濃度大於小腸的20-200倍現在：小腸是首過效應場所之一2023-12-29189

依據一CYP3A(CYPs的亞家族成員）的發現CYP3A在CYPs中的比例70％腸細胞

30％肝CYP3A在小腸中的濃度等於或大於肝中的濃度2023-12-29190依據二P－gp的存在小腸的血流量比肝少小腸的面積比肝大:酶和藥物的接觸機會大2023-12-291911.主要的腸內藥物代謝酶——CYPs2023-12-29192CYP1A1主要發佈在十二指腸可降解醋胺酚、咖啡因、茶鹼，可被飲食（十字花科）、藥物如：噢美拉唑、吸煙所誘導致癌物質的催化劑2023-12-29193CYP2D6（＝20％肝）

CYP2C8-10（＝5-10％肝）2023-12-29194CYP3A5在小腸中很少在結腸和腎中多，有待研究與CYP3A4有共同底物，但活性位點不同代謝硝苯地平，環孢菌素，美達唑侖2023-12-29195CYP3A4小腸濃度大於等於肝對大多數藥物的代謝主要是通過水解和N-脫烷基反應代謝藥物：硝苯地平、環孢菌素等在藥物腸道代謝中起重要作用2023-12-29196臨床上對藥物腸道代謝動力學的

研究靜脈、口服給藥（環孢菌素）分組：單獨給予環孢菌素環孢菌素+利福平（CYP3A4的誘導劑）環孢菌素＋酮康唑（CYP3A4的抑制劑）2023-12-29197

生物利用度計算公式Fmeas=Fabs×Fg×FhepFmeas:實測的生物利用度Fabs:從腸道吸收的藥物Fg:經腸代謝後未變化的藥物Fhep:未被肝代謝的藥物2023-12-29198Fhep=1-i.v.drugclearanceHepaticbloodflow假設Fhep不被CYP3A4的誘導劑和抑制劑影響Fmeas的變化主要依賴於Fabs×Fg的變化2023-12-29199環孢菌素單獨給藥的生物利用度2023-12-29200substrateFmeas(%)Fhep(%)Fabs×Fg(%)環孢菌素單獨給藥277733環孢菌素＋利福平（CYP3A4誘導劑）106814環孢菌素單獨給藥227530環孢菌素＋酮康唑（CYP3A4抑制劑）5686652023-12-29201環孢菌素與CYP3A4誘導劑和抑制劑合用後生物利用度改變的原因穩態分佈體積，tmax都無顯著的改變Fabs不變Fabs×Fg改變顯著Fg是其改變的主因2023-12-29202

在兩個病人的肝移植手術中用環孢菌素作為免疫抑制劑，慢慢地灌輸入腸中，分析門靜脈血，發現分別有25％,51%的母體藥物已被代謝

同样的手术中发现美达唑仑也被代谢了12%

以上结果说明肠代谢对机体内药物的清除起着举足轻重的作用

2023-12-29203飲食對腸代謝的影響尋找抑制腸代謝的食品，可提高口服藥物的生物利用度2023-12-29204

高脂飲食影響環孢菌素與高脂飲食共同存在時——Fabs，Fg但這種提高是由於抑制了CYP3A引起的還是由於僅僅是給藥物加了一層保護膜而減少被藥酶代謝的可能引起的，還不得而知萘心安（propanolol）與油酸甘油酯共同存在時，萘心安的生物利用度提高6倍2023-12-29205

西柚汁的影響環孢菌素與美達唑侖藥物單獨/藥物＋西柚汁西柚汁對靜脈注射的藥物生物利用度無影響西柚汁對口服藥物的生物利用度影響很大，明顯提高2023-12-29206西柚汁的影響其中，Fhep無顯著改變Fmeas的提高歸咎於Fabs×Fg平均tmax

延遲了胃排空Fabs對Fmeas的貢獻不大Fg

對Fmeas的提高起決定作用西柚汁的作用是抑制腸代謝2023-12-29207飲食對口服藥物生物

利用度的影響對西柚汁與黃酮類物質的研究西柚汁可提高大多數藥物（CYP3A的底物）的生物利用度：AUCCmax如：非洛地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、特非那定、環孢菌素西柚汁的作用在健康志願者中的作用比在患病者的明顯個體差異也很大2023-12-29208對黃酮類物質的敏感性存在人群差異飲食中黃酮類物質對口服硝苯地平生物利用度的提高：墨西哥人、日本人、南亞地區的人要比白種人明顯。長期的飲食習慣造成酶對其抑制劑和誘導劑的敏感性不同2023-12-292092.P-gp（P-糖蛋白）

——多藥外排泵

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P-糖蛋白最初在腫瘤細胞上發現是多藥耐藥基因(MDR)編碼的產物是一種膜結合型ATP依賴的外排轉運體對藥物在體內的ADME過程有顯著影響，尤其影響一些藥物的口服生物利用度及中樞分佈對多種藥物產生抵抗2023-12-29211腸

腔血液循

環頂側膜ＡＰ－ｇp基底膜

Ｂ2023-12-29212P－gp的分佈主要存在於與藥物吸收、分佈及代謝相關的組織器官中：

小腸，肺，腎，肝，腎上腺，血腦屏障（BBB），胎盤，某些血細胞決定了抗癌藥物口服後的體內行為

2023-12-29213外排泵對口服藥物生物

利用度的影響藥物外排泵對口服藥物的生物利用度有重要的影響可將藥物從腸的上皮細胞泵入腸腔，降低了口服吸收的藥物的血漿水準，從而降低了藥物的生物利用度

2023-12-29214例：胃腸道中紫杉醇P－gp紫杉萜細胞泵出聯用P－gp抑制劑：

P－gp紫杉醇紫杉萜細胞泵出2023-12-29215P－gp與CYP3A的聯合作用P－gp與CYP3A共同存在於小腸中，有共同的底物、抑制劑、誘導劑（地塞米松、利血平、利福平、奎尼丁）用Caco－2細胞研究發現:吸收的環孢菌素被CYP3A代謝，其主要代謝產物AM1被P－gp泵出。CYP3A、P－gp聯合作用加劇了藥的代謝，使吸收大大減少2023-12-29216（二）理化因素對吸收的影響——藥物的生物藥劑學分類口服藥物療效的產生是建立在劑型中有效成分能順利完成吸收過程，並在作用部位被利用的基礎上。研究藥物的溶出與吸收之間的關係是生物藥劑學重點研究的內容之一。2023-12-29217胃腸吸收機制及吸收性質研究已成為發現新藥和口服製劑不可或缺的重要一環。在化學藥物的研發中有40%的新化合物因為胃腸吸收問題而被淘汰或需要通過製劑手段改善吸收。國際藥劑學界越來越重視研究藥物的生物藥劑學性質，強調設計口服給藥系統時必須把握藥物的吸收轉運機制及隨胃腸道而變的原則。2023-12-29218藥物的生物藥劑學分類近年來，美國ＦＤＡ提出了口服藥物按生物藥劑學分類系統（biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）管理。BCS是依據藥物的生物膜通透性和溶解特徵，將藥物分成四大類。並根據這兩個特徵參數預測藥物在體內－體外的相關性

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藥物的BCS分類與

體內外相關性預測

2023-12-292201、生物藥劑學分類系統（BiopharmaceuticsClassficationSystem,BCS）溶解性i滲透性類型2低溶解度高滲透性類型4低溶解度低滲透性類型3高溶解度低滲透性類型1高溶解度高滲透性高溶解度=最大劑量在250mLpH1-7.5溶液中溶解高滲透性=吸收分數90%未表示代謝性質2023-12-29221Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常是很好的，進一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，可通過減小藥物粒徑的手段來達到促進吸收的目的。

2023-12-29222Ⅲ型藥物溶解度較大，但滲透性較低，生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉運是藥物吸收的限速過程，可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收，也可能存在主動轉運和特殊轉運過程如p-糖蛋白的外排作用

Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性可能是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉運和P-糖蛋白藥泵機制可能也是影響因素之一

2023-12-292232.藥物的理化性質與其透過生物膜的關係

Lipinski等分析了2287種已經或正在進行二期臨床實驗的藥物的理化性質，如形成氫鍵能力、分子大小、脂溶性和極性與藥物通過生物膜的滲透性的關係，提出了“5個原則”模型（ruleoffive）2023-12-292245個原則（ruleoffive）當化合物的理化參數滿足下列條件中的任意兩項時，化合物吸收就有問題。這些條件為（對是生物轉運載體的底物的化合物除外）：分子量大於500，氫鍵給體數大於5個，氫鍵受體數大於10個，lgP值（正辛醇-水分配系數）大於5。2023-12-29225Artursson等用Caco-2細胞模型研究了20種藥物的吸收，發現這些藥物的表觀滲透係數（Papp）與人體口服吸收分數（AP%）具有良好的相關性。一般認為完全吸收的藥物其滲透係數較大（Papp>10-4cm/s）不完全吸收的藥物具有較低的滲透係數

Papp<10-7cm/s.

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五、藥物口服吸收研究的方法（實例說明）2023-12-29227藥物口服吸收的影響因素口服胃腸肝藥物的穩定性：胃液的酸性環境藥物的腸腔內穩定性小腸內的蛋白酶、脂肪酶等消化酶大腸菌叢產生的水解酶（糖苷酶）肝臟內代謝酶（細胞色素P450）腸壁吸收屏障腸粘膜內外排蛋白（P-gp、MRP）腸粘膜滲透性差腸粘膜內代謝酶膽汁排泄2023-12-29228藥物口服吸收機理研究

在新藥開發中的作用在新藥開發以及劑型設計前期進行藥物口服吸收機理研究能夠指導合理的藥物及其劑型設計。有利於