微生物学第三章

武汉大学刘先洲第三章

细菌的感染与致病性第一节

正常微生物群

与时机性感染授课内容概念正常微生物群与时机性感染正常微生物群微生态平衡与失调时机性感染细菌的感染感染的来源于传播方式感染的类型细菌的致病机制细菌的毒力细菌的侵入数量细菌的侵入部位影响细菌感染的要素概念感染(infection):细菌侵入宿主机体后与宿主防御功能相互作用引起不同程度的病理过程，称为细菌的感染。假设来自宿主体外的微生物，经过一定的方式从一个宿主传播到另一个宿主引起的感染通常称为传染。病原菌〔pathogenicbacterium,pathogen):能使宿主致病的细菌称为病原菌或致病菌。不能呵斥宿主感染的为非病原菌或非致病菌〔nonpathogen〕。一、正常微生物群正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等腔道中都存在着不同种类和数量的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，是为人体的正常微生物群，通称正常微生物群，简称正常菌群〔normalflora)。在自然界，动物与动物之间、动物与植物之间，相互作用又相互依存，构成了一个宏观的生态环境，构成了一种生态学〔ecology)。在长期进化过程中，微生物群的内部及其与宿主之间相互依存、相互制约，构成一个能进展物质、能量等交流的动态平衡的微生态系统。微生态学(microecology)是一门研讨微生物与微生物、微生物与宿主，以及微生物和宿主与外界环境的相互依存和相互制约的学科；也是研讨微观生态平衡、生态失调和生态调整的一门新兴学科。医学微生态学〔medicalmicroecology〕那么是微生态学的重要分支。1.在正常人体哪些部位有菌，哪些部位无菌？2.在正常情况下应该有菌的部位假设完全抑制细菌生长，将对人体产生哪些影响？问题二、微生态平衡与失调人体正常菌群的分布正常微生物群的生理意义正常菌群对构成生态平衡起重要作用，其生理学意义有：生物拮抗作用：正常菌群可有多种机制拮抗病原微生物的入侵与定居。免疫作用：促进免疫器官发育、疫苗作用、促进免疫细胞释放淋巴因子营养作用：如大肠杆菌合成维生素B、K抗衰老作用：正常菌群中乳杆菌、双歧杆菌有抗衰老作用。生理细菌产生超氧化物歧化酶〔SOD〕，消除氧自在基的毒性。SOD已确定为抗衰老的要素之一。抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞生长，消除肠道内过量代谢产物—如亚硝酸盐类微生态平衡(microeubiosis)正常菌群与宿主间、微生物之间、微生物及宿主与外环境间相互依存，相互制约，构成一种微观的生态组合。在不同年龄、不同发育阶段，这种微生态环境都有着特定的相对平衡与稳定。微生态平衡是动态平衡。微生态失调(microdysbiosis)是指正常菌群与其宿主之间的平衡在外界环境要素的影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合形状，可引起时机性感染。微生态平衡与失调的影响要素来自微生物群、宿主与环境三方面。运用抗生素长期运用广谱抗生素后，正常菌群中的敏感菌被抑制或杀灭，耐药菌大量繁衍而致病。正常菌群寄居部位改动正常菌群寄居在机体的一定部位即微生态环境，假设寄居部位改动，就可引起疾病。免疫功能的降低免疫抑制剂、激素、化疗药物的运用以及射线照射等使机体免疫功能降低。微生态失调的主要缘由

三、时机性感染时机性致病菌在一定条件下，机体内微生态平衡被破坏，原来不致病的正常微生物群中的细菌可成为致病菌，这类细菌称为时机性致病菌(opportunisticbacterium)，或条件致病菌(conditionalbacterium)。由时机性致病菌引起的感染称之为时机性感染(opportunisticinfection)。重要的时机性致病菌包括细菌和真菌。细菌中以革兰阴性菌为主，尤以大肠埃希菌、克雷伯菌属、假单胞菌属等最常见。真菌中白念珠菌为最常见，也可见曲霉菌和毛霉菌。时机性致病菌的主要特点毒力弱或无明显毒力：时机性致病菌主要是正常菌群在某种特定条件下转变而成。常为耐药菌或多重耐药菌：引起时机性感染的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等主要病原菌均为天然或获得性耐药菌，且往往多重耐药，常在抗生素的选择压力下在人群中播散，甚至迸发流行。新的时机性致病菌不断出现：临床上长期运用某种抗生素后，常发生一种菌群失调症。第二节细菌的感染一、感染的来源与传播方式细菌感染的来源感染来源于宿主体外的称外源性感染(exogenousinfection);假设来自患者本身体内或体表，那么称为内源性感染(endogenousinfection)。1.外源性感染病人带菌者病畜和带菌动物2.内源性感染这类感染致病菌大多为体内正常菌群，少数是以隐伏形状留居的病原菌。传播方式与途径呼吸道：经空气飞沫传播消化道：粪——口途径皮肤：皮肤的机械损伤、烧伤、咬伤血液：输血注射及运用血制品性传播：人类本身的性行为传播人畜共患疾病的传播：经节肢动物为媒介医院感染患者在住院期间又患其他感染性疾病称为，医院感染(hospitalinfection)，或医院内感染(nosocomialinfection)，或医院获得性感染(hospital-acquiredinfection)。医院感染的对象是在医院活动的人群，包括患者、患者陪护人员、医院职工等。医院感染不是患者入院的原发疾病的延伸，入院前已感染但处于埋伏期的病例不属医院感染。医院感染既有内源性的，也有外源性的，以内源性感染为主。绝大多数导致医院感染的微生物是人群中普遍存在的，以寄生于机体的正常微生物群引起的时机性感染居多，常具有耐药性甚至多重耐药，并随着抗菌药物的开展而变化，主要进犯免疫力低下的宿主。二、感染的类型感染的发生、开展和结局是机体和病原菌在一定条件下相互作用的错综复杂过程。根据两者力量对比，感染类型可以表现为1.不感染2.隐性感染(inapparentinfection)3.埋伏感染(latentinfectio)4.显性感染(apparentinfection)5.病原菌携带形状〔carrierstate)显性感染在临床上按病情缓急不同，分为⑴急性感染：发作忽然，病程较短，普通是数日至数周。病愈后，病原菌从体内消逝。⑵慢性感染： 病程缓慢．常继续数月至数年。细胞内寄生的病原菌往往引起慢性感染，例如结核杆菌、麻风杆菌。临床上按感染的部位不同，分为：1.部分感染2．全身感染感染发生后，病原菌及其毒性代谢产物向全身播散引起全身性病症。临床上常见的有以下几种情况：(1)毒血症(toxemia)病原菌在侵入的部分组织中生长繁衍后，只需其产生的外毒素进入血循环，病菌不入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性病症。例如白喉、破伤风等。(2)菌血症(bacteremia)病原菌由部分侵入血流，但未在血流中生长繁衍，只是短暂的经过血循环途径到达体内适宜部位后再进展繁衍而致病。例如伤寒早期有菌血症期。(3)败血症(septicemia)病原茵侵入血流后在其中大量生长繁衍，产生毒性代谢产物。引起严重的全身性中毒病症，例如高热、皮肤和黏膜瘀斑、肝脾肿大等。鼠疫杆菌、炭疽杆菌等可引起败血症。(4)脓毒血症(pyemia)指化脓性细菌侵入血流后在其中大量繁衍，并经过血流分散至机体其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。(5)内毒素血症(endotoxemie)革兰阴性病原菌侵入血流并在其中大量繁衍、崩解释放出大量内毒素而致病。第三节细菌的致病机制细菌能引起感染的才干称为致病性〔pathogenicity〕或病原性。细菌的致病性是细菌种的特性，表示的是细菌可以引起某种疾病的根本特征。各种致病菌的致病才干常不一致，并可随不同宿主而异；即使同种细菌也常因菌型、菌株的不同而有一定的差别。病原菌的致病性〔pathogenicity)

病原菌引起疾病的条件

细菌毒力的强弱细菌侵入宿主体内的数量细菌入侵的部位毒力〔virulence)病原菌致病力的强弱程度称为毒力,即致病性的程度，是量的概念。常用半数致死量或半数感染量表示：medianlethaldose，LD50；medianinfectivedose,ID50即在一定时间内，经过一定接种途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需求的最小细菌数或毒素量。构成细菌毒力的物质是侵袭力和毒素。一、细菌的毒力〔一〕侵袭力〔invasiveness)病原菌突破宿主机体的防御功能，并能在体内定植、繁衍和分散的才干。由黏附素、荚膜、侵袭性酶等构成。1.黏附与定植细菌引起感染普通需先黏附在宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等黏膜上皮细胞，以免被呼吸道的纤毛运动、肠蠕动或粘液分泌等活动所去除。然后，在部分繁衍，积聚毒力因子或继续侵入细胞和组织，直至构成感染。黏附因子：具有黏附作用的细菌构造，统称为黏附因子(adhesivefactor)或黏附素(adhesin)。普通革兰阴性菌为菌毛，革兰阳性菌的黏附因子是菌体外表的毛发祥突出物，例如A群链球菌的膜磷壁酸。黏附作器具有组织特异性：黏附素与宿主细胞外表的受体结合具有高度特异性，因此决议了病原菌感染的组织特异性。革兰阴性菌的受体是糖类；革兰阳性的A群链球菌受体是类蛋白和糖蛋白。2.繁衍和分散〔1〕荚膜和微荚膜荚膜具有抗吞噬和体液中杀菌物质的作用，使病原菌能留在宿主体内迅速繁衍，产生病变。A群链球菌的M蛋白、伤寒杆菌的Vi抗原，以及某些大肠杆菌K抗原等微荚膜，其功能与荚膜一样。〔2〕侵袭性酶是细菌分泌的胞外酶，普通不具有毒性，但在感染过程中可协助病原菌抗吞噬或分散。抗吞噬的酶主要有：致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶。协助细菌分散的主要有：A群链球菌的透明质酸酶、链激酶、链道酶等。3.细菌侵袭过程细菌与宿主细胞外表受体结合后，启动侵袭过程，导致一系列基因表达、细胞间的信号传送等，使细菌能侵入组织或细胞内，呵斥感染。细菌分泌侵袭性酶类协助细菌在组织之间分散。抵抗宿主的免疫防御机制：破坏或抑制吞噬作用、阻止细胞内的消化作用、产生IgA蛋白酶、抗原变异等。〔二〕毒素毒素(toxin)损伤宿主机体组织细胞或器官、引起病理生理变化的致病物质。细菌毒素按其来源、性质和作用等不同,分为两种：外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin)特点⑴产生菌主要是革兰阳性菌及某些革兰阴性菌。⑵化学成分均为蛋白质。⑶大多数外毒素是在菌细胞内合成后分泌至胞外；少数存在于菌体内，当菌细胞溶解后才释放至胞外。⑷多数不耐热，但葡萄球菌肠毒素是例外。⑸毒性作用强。⑹对机体的组织器官具有选择作用，引起的病变特殊。⑺抗原性强，可用0.3％～0.4％甲醛液脱毒成类毒素〔toxoid)。1.外毒素分子构造外毒素多数由两种亚单位组成：A-B型毒素A亚单位是毒素活性部分，决议毒素的毒性效应。B亚单位无毒性作用，但对宿主易感组织的细胞膜受体有选择亲和作用，使毒素与易感细胞结合。各亚单位单独对宿主无致病作用，毒素构造的完好性是致病的必要条件。无毒B亚单位的抗原性强，提纯后可作为亚单位疫苗。利用其能与易感细胞膜受体结合，阻止毒素完好分子与易感细胞结合，用于预防外毒素性疾病。单肽链毒素无Ａ－Ｂ亚单位，主要损伤细胞膜。可分两种类型：①膜穿孔类；②脂酶类

毒素的类型根据外毒素对宿主细胞的亲和性及作用方式不同，可分成三大类：神经毒素、细胞毒素、肠毒素

根据其作用机制不同，可分为：膜损伤、抑制蛋白合成、激活信使通道、激活免疫应对、蛋白酶等毒素近来研讨发现葡萄球菌肠毒素和TSST-1等外毒素是一类高活性蛋白分子，能激发大量的T细胞活化增殖，产生过量的细胞因子，表现出致病作用，称为超抗原(superantigen)毒素。超抗原具有三个特征：⑴激活具有特异性T细胞受体Vβ链的T细胞；⑵不需求抗原递呈细胞的胞内加工；⑶一个超抗原分子能在不同的部位同时与TCR和MHCⅡ类分子外侧结合。超抗原

〔superantigen，SAg〕因极微量抗原(10-12mol)就能使大量T细胞活化、增殖。因此．当少量产外毒素性细菌侵入机体产生微量外毒素时。就能激发较多T细胞，使之辅助B细胞克隆扩增分化构成浆细胞产生特异抗体，对机体起维护作用。但假设毒素量较多。过量增殖的T细胞释放大量IL-2、INF-γ和TNF等细胞因子，那么能呵斥类似由内毒素引起休克的严重后果。此外，超抗原激活与宿主组织起反响的T细胞群，就可导致本身免疫病。是革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖(LPS)组分，只需当细菌死亡破裂或用人工方法裂解菌体后才释放。脂质A是内毒素的主要毒性组分。不同革兰阴性菌的脂质A的化学组成虽有差别，但较类似。故不同革兰阴性菌感染时，由内毒素引起的毒性作用大致类似。2.内毒素(1)发热反响内毒素肝枯否细胞、中性粒细胞

释放内源性热原质刺激下丘脑体温调理中枢体温、发热(2)白细胞反响内毒素WBC先减少,1～2h后，左移内毒素的生物学活性(3)内毒素血症与内毒素休克毒素血流内毒素血症

作用与血小板、白细胞、补体系统产生ＴＮＦａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６等释放组胺等血管活性物质毛细血管扩张，有效循环血量减少休克(4)弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)内毒素血流激活凝血系统血液凝固(5)Schwartzman景象是内毒素引起DIC的一种特殊表现，有部分和全身两种类型第一次第二次现象局部Schwartzman现象局部注射静脉注射注射局部出现出血与坏死全身Schwartzman现象静脉注射静脉注射全身广泛出血与坏死(6)其他：小量内毒素能激活B细胞，产生多克隆抗体，促进T细胞的成熟；激活巨噬细胞和NK细胞活性；诱生干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、IL-6等免疫调理因子。因此，适量的内毒素有加强