临床医学：肿瘤免疫

肿瘤免疫一、肿瘤抗原

二、机体的抗肿瘤免疫效应机制三、肿瘤的免疫逃逸机制

四、肿瘤免疫诊断和免疫防治

肿瘤严重威胁着人类的生命与健康，随着工业化程度的提高、环境污染的加重与人们寿命的普遍延长，肿瘤的发病率还将不断上升。全世界每年约有1000万人新患肿瘤，约600万人死亡。我国每年约170万人新患肿瘤，约120万人死亡。肿瘤已成为城市第一、农村第三的死亡原因。无疑，占世界人口1/5的中国正面临着尽快摆脱肿瘤威胁，征服肿瘤的艰巨任务。肿瘤发病率情况

2010年恶性肿瘤发病率为301.93/10万，比2009年（297.04/10万）上升1.6%

肺癌发病率由2001年的40.29/10万上升至2010年的62.68/10万，年平均增长率为2.4%

乳腺癌年平均增长率为6.8%

结直肠癌发病率由17.22/10万上升至33.95/10万，年平均增长率为5.0%

肿瘤发病概况美国第二死因，心脏病第一 死亡人数50万/年

男性：肺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌女性：乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、胃癌、肺癌中国城市：第一死因，占总死亡的22.8%

农村：第三死因，占总死亡的16.5%

发病170万/年，死亡120万/年研究历史：1940-50年：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出1970年代：细胞及体液免疫抗肿瘤研究，杂交瘤技术70年代末：Boon证实在分子水平TSA的存在1980年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤1985年：生物治疗肿瘤的提出1990年代：发现多种肿瘤抗原，APC激活肿瘤免疫应答机制本世纪：肿瘤免疫逃逸与分子机制一、肿瘤抗原

常见肿瘤抗原及其特点

种类型别举例可能机制识别排斥抗原

T细胞、B细胞正常细胞基因 黑色素瘤 MAGE “沉默基因”激活＋ ？ ？编码的产物

肥大细胞肿瘤抗原

P815A “沉默基因”激活＋ － － 癌胚抗原 CEA 再生细胞扩增－ ＋弱克隆性抗原 独特型克隆扩增－＋弱癌基因产物 Her-2/neu过度表达－

＋

－粘附分子CD44剪切突变产物－＋－突变细胞基因癌基因突变产物Mut,P21ras

点突变＋－？编码的产物抑癌基因突变产物Mut.P53点突变？＋？ 内部融合蛋白Mut.EGFR内部缺失？＋？嵌和蛋白 bcr-abl基因易位＋

＋？病毒基因产物转化基因产物 SV40T外源基因表达

＋＋＋1、根据肿瘤抗原特异性的分类TSA：Tumorspecificantigen肿瘤特异性抗原

指肿瘤细胞特有的或仅存在于某种肿瘤细胞表达而不存在于正常细胞的抗原。

理化因素以及病毒诱生的抗原多属于此种，包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原（一）肿瘤抗原的分类和特征此类抗原是通过在纯系动物（遗传背景完全相同）间进行肿瘤移植而被证实，故也称为肿瘤特异性移植抗原（tumorspecifictransplantationantigen,TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）应用肿瘤特异性CTL克隆结合分子生物学技术，已成功地从基因水平证实TSTA的存在TAA：TumorassociatedAntigen肿瘤相关抗原

在肿瘤细胞和正常细胞均有表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显升高。胚胎抗原、组织特异性分化抗原和过量表达的抗原属此类2、根据肿瘤抗原产生的机制分类突变基因或癌基因的表达产物异常表达的细胞蛋白

致癌病毒表达的肿瘤抗原胚胎抗原

组织特异性分化抗原的异常表达

糖基化导致异常的细胞蛋白降解产物（二）肿瘤细胞的免疫原性大多数肿瘤细胞的免疫原性较弱，难以诱导有效的免疫应答

AFP和CEA等在胚胎期出现过，宿主对之免疫耐受，可通过aa突变提高CEA免疫原性肿瘤抗原的基本特点免疫原性免疫特异性免疫反应性二、机体抗肿瘤的免疫效应机制

宿主免疫功能低下，易发生肿瘤肿瘤进行性生长时，抑制患者免疫功能免疫监视学说淋巴细胞在肿瘤组织的浸润免疫监视的证据（一）宿主对肿瘤的免疫应答特点肿瘤患者产生的针对肿瘤的免疫应答不能有效清除肿瘤细胞肿瘤细胞免疫原性强弱差异大，诱导的抗肿瘤免疫应答也有差异固有免疫应答：发挥第一线抗肿瘤作用适应性免疫应答：细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，

体液免疫起协同作用（二）机体抗肿瘤的主要免疫效应机制免疫细胞的抗肿瘤作用：1、T细胞2、固有免疫细胞免疫效应分子的抗肿瘤作用3、抗体4、其他：CK，C，E

1、T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫（主要作用）

BMHCII-CD4+：CKspCTLCTLMHCI-CD8+：直接杀伤靶细胞CTLCTLTh辅助CTL趋化因子：招募CTL、MφIFN：激活MφTNF：诱导肿瘤细胞凋亡直接杀伤肿瘤细胞NK细胞

选择性杀伤MHC-I表达低下的肿瘤细胞抵抗肿瘤转移2、固有免疫细胞的抗肿瘤效应ADCCFas/FasL途径穿孔素-颗粒酶途径粘附分子辅助-TNF杀伤gdT细胞

直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子巨噬细胞–双重作用

1)

APC2)

ADCC或直接杀伤靶细胞3)分泌TNF、NO等细胞毒性因子

4）被肿瘤细胞驯化为免疫抑制性Mφ：产生某些物质（如EGF，TGF-

)促肿瘤生长和转移（1）CDC(2)ADCC（3）抗体的调理作用（4）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，抑制生长（5）增强抗体（6）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失，促进转移3、抗体的抗肿瘤效应4、其他效应分子的抗肿瘤效应IFN、TNF补体酶类三、肿瘤的免疫逃逸机制

1、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视能力2、肿瘤微环境的作用3、与宿主免疫系统有关的因素1、肿瘤细胞所具有的逃避免疫监视能力：1）肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变：肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小，抗原表位的减少或丢失2）肿瘤细胞MHCI类分子表达低下3）肿瘤细胞共刺激信号异常：T细胞活化第二信号4）肿瘤细胞表达或分泌免疫抑制分子：TGF-

，IL-105）肿瘤细胞的凋亡抵抗作用：肿瘤细胞表达抗凋亡分子（Bcl-2等），下调Fas6）肿瘤细胞表达FasL和抑制性分子，诱导T细胞凋亡、抑制T细胞活化7）主动诱导荷瘤机体产生Treg和MDSC：抑制机体免疫应答缺乏抗原缺乏MHCI类分子缺乏共刺激信号肿瘤分泌免疫抑制分子2、肿瘤微环境的作用抑制肿瘤细胞生长的成分：免疫效应细胞、效应分子促进肿瘤细胞生长的成分：免疫抑制性细胞（Treg、肿瘤相关Mφ、MDSC）及免疫抑制分子。3、与宿主免疫系统有关的因素：1)

宿主的抗原提呈功能缺陷：2)

宿主的免疫耐受状态新生期经母乳感染导致特异性耐受3)

宿主体内的免疫促进因素：封闭因子（血清中）4)

宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷免疫抑制：化、放疗x-ray四、肿瘤免疫诊断和免疫防治IL-2AbWHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延长生命,减少痛苦。民间传说:是癌治不好，治好不是癌

10个癌9个埋，剩下一个不是癌

癌症=绝症=死亡手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤alphafetoprotein，AFP正常浓度:<20ng/ml异常浓度:100-350possiblehepatoma350-500

probablehepatoma500-1000likelyhepatoma>1000Hepatoma1、肿瘤的免疫诊断

CEA：直肠结肠癌CA199:胰腺癌PSA（前列腺特异抗原）：前列腺癌放射性核素与特异性抗肿瘤单抗结合，导向肿瘤部位2、肿瘤的免疫治疗-手术、放化疗辅助疗法

主动免疫治疗、被动免疫治疗

1)肿瘤疫苗：（主动免疫）

(1)

肿瘤抗原与佐剂效应分子融合蛋白

(2)基因转染：IL-2、GM-CSF、B7、MHC基因转入(3)

编码肿瘤抗原的基因编码插入重组病毒疫苗载体(4)

树突状细胞疫苗(5)

清除抑制细胞，阻断免疫抑制途径：抗CTLA-42)ACI(被动免疫治疗AdoptiveCellularImmunotherapy)

LAK，TIL，CKs，CTL

基因工程抗体：

anti-HER-2，anti-CD20（B细胞淋巴瘤），anti-EGFR（转移性结肠癌）免疫毒素：Ag(TAA)Ab偶联毒素、抗癌药物、放射性核素导向治疗肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用利卡汀-I131Figure1.Recurrentmelanoma,unresponsivetoradiotherapy,priortoimmunotherapywithintralesionalinjectionsofhumanmonoclonalantibodytoGM2orGD2.GD3,aprominentgangliosideonthesurfaceofmelanomacells,Figure2.Thesamepatient2yearslaterfollowingcompleteregressionofalldisease.抗原化抗体把编码抗原的基因重组到抗体的CDR中，表达出具有天然的构象及免疫原性的新型抗体。

CASSETTEMUTAGENESISWILD-TYPEANTIGENIZEDANTIBODYANTIBODYEPITOPEGRAFTING外周血分离淋巴细胞大量IL-2培养诱导出对肿瘤具有杀伤作用的淋巴细胞3-4天LAK细胞