医学免疫学第十二章免疫耐受05级

免疫耐受Immunologicaltolerance第十二章1编辑ppt概述2编辑ppt一、免疫耐受的概念免疫耐受是指机体的免疫系统接触了某种特定抗原后，针对该抗原，表现出特异性的无应答现象。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原〔tolerangen〕。同一种抗原物质在不同的条件下，既可以是免疫原，又可以是耐受原。3编辑ppt二、免疫耐受与免疫抑制的异同

免疫耐受免疫抑制无应答状态特异性非特异性对各种抗原均无应答或低应答只对某种抗原无应答，对其他抗原仍保存应答4编辑ppt三、免疫耐受的类型

按形成特点分天然耐受〔nuturaltolerance〕获得耐受〔acquiredtolerance〕按形成时期分T细胞耐受〔Tcellstolerance〕B细胞耐受〔Bcellstolerance〕中枢耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成细胞分5编辑ppt三、免疫耐受的类型按形成特点分天然耐受〔nuturaltolerance〕获得耐受〔acquiredtolerance〕T细胞耐受中枢耐受按形成时期分T细胞耐受〔Tcellstolerance〕B细胞耐受〔Bcellstolerance〕中枢耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成细胞分与生俱来，对自身抗原无反响性，即自身耐受6编辑ppt三、免疫耐受的类型按形成特点分天然耐受〔nuturaltolerance〕获得耐受〔acquiredtolerance〕按形成时期分T细胞耐受〔Tcellstolerance〕B细胞耐受〔Bcellstolerance〕中枢耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成细胞分后天形成，人工给予非己抗原诱导而形成7编辑ppt三、免疫耐受的类型按形成特点分天然耐受〔nuturaltolerance〕获得耐受〔acquiredtolerance〕按形成时期分T细胞耐受〔Tcellstolerance〕B细胞耐受〔Bcellstolerance〕中枢耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成细胞分在中枢免疫器官〔胸腺和骨髓〕，不成熟的T和B细胞在成熟过程中，能识别自身抗原的细胞克隆被去除而形成自身耐受8编辑ppt三、免疫耐受的类型按形成特点分天然耐受〔nuturaltolerance〕获得耐受〔acquiredtolerance〕按形成时期分T细胞耐受〔Tcellstolerance〕B细胞耐受〔Bcellstolerance〕中枢耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕按形成细胞分在外周免疫器官，成熟的T和B细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受9编辑ppt三、免疫耐受的类型按形成特点分天然耐受〔nuturaltolerance〕获得耐受〔acquiredtolerance〕仅对T或B细胞产生耐受按形成时期分T细胞耐受B细胞耐受按形成细胞分中枢耐受〔centraltolerance〕外周耐受〔peripheraltolerance〕10编辑ppt第一节免疫耐受的研究历史

11编辑ppt一、Owen

的奇异发现Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象12编辑ppt异卵双生的小牛一对异卵双生的小牛〔遗传基因不同〕共用母体子宫内的循环系统，血液交流，呈自然联体共生，出生后，体内并存两种不同血型的红细胞，互不排斥。进行皮肤移植也互不排斥。13编辑ppt1949年，Burnet对欧文的发现做出了理论解说，即克隆选择〔clonalselection〕和克隆去除〔clonaldeletion〕学说，认为：自身耐受是机体免疫系统对自身抗原的一种免疫无应答状态。在中枢免疫器官中，能识别自身抗原的不成熟淋巴细胞克隆会被去除。二、Burnet

的理论解说

14编辑ppt三、Medawar等的实验证实1953年，Medawar等用不同品系的纯系小鼠(遗传基因不同)人工诱导出对同种异体皮肤移植物的耐受。15编辑ppt嵌合体〔chimaeric〕小鼠16编辑ppt1960年，Burnet和Medawar因获得性

免疫耐受的发现而获诺贝尔医学奖

17编辑ppt1959年，Lederberg对克隆选择学说进行了修改，认为：成熟的淋巴细胞与抗原接触后，会被激活而产生应答，未成熟淋巴细胞会通过克隆流产〔clonalabortion〕而被去除。四、Lederberg的克隆流产学说18编辑ppt1962年，Dresser等发现去凝集的可溶性蛋白在成年动物身上也可诱导出耐受。1968年，Mithison给成年小鼠反复注射各种剂量的牛血清白蛋白〔BSA〕，然后用加有弗氏完全佐剂的BSA进行攻击，这种小鼠不产生针对BSA的抗体。五、成年动物免疫耐受现象的发现19编辑ppt第二节免疫耐受形成的机制

20编辑ppt一、固有性免疫耐受是指在固有性免疫应答中执行功能的有吞噬细胞、NK细胞和补体等，不识别和杀伤正常的自身组织成分，对自身组织抗原呈现耐受状态机制一：正常自身细胞缺乏被吞噬细胞识别的外表分子，或被唾液酸等特殊结构遮盖未暴露出来，使自身抗原处于被无视的状态机制二：某些细胞(如NK细胞)外表存在抑制性受体〔如杀伤抑制受体KIR〕或抑制性结构，当抑制性信号传递到细胞内，该细胞就处于无应答状态21编辑ppt二、中枢耐受是指在中枢免疫器官〔胸腺和骨髓〕，不成熟的T和B淋巴细胞在成熟过程中，能识别自身抗原的细胞克隆被去除而形成自身耐受T、B细胞分别在胸腺、骨髓中发育至表达功能性识别受体〔TCR、BCR〕阶段时，TCR、BCR分别与微环境基质细胞外表表达的自身抗原肽∶MHC分子及自身抗原呈高亲合力结合时，引发阴性选择，启动细胞程序化死亡，致T、B细胞克隆消除22编辑pptT细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择启动细胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫病的发生中枢耐受23编辑ppt三、外周耐受是指在外周免疫器官，成熟的T、B细胞，遇自身〔内源性〕或外源性抗原，不产生免疫应答。其机制包括：克隆无反响性、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用、独特型网络的抑制作用、危险模式等24编辑ppt〔一〕克隆无反响性绝大多数组织特异性抗原浓度太低，缺乏以活化相应的T及B细胞如抗原浓度适宜，自身反响性T细胞与组织细胞MHC-I-自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态〔clonalanergy)→凋亡→克隆消除25编辑ppt自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反响性B细胞，但Th不活化，不提供第二活化信号，B细胞呈无能状态。如旁路Th细胞被活化，那么引起自身免疫病有些克隆无能淋巴细胞长期存活克隆扩增→引起自身免疫IL-226编辑ppt〔二〕活化诱导的细胞死亡所致的耐受形成机制：自身反响性T-B或T-T之间相互接触时，通过Fas和FasL的结合启动AICD〔活化诱导的细胞死亡〕而消除针对自身抗原的细胞。27编辑ppt免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房、生殖器官、胎盘生理屏障分泌抑制性细胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10等〔三〕克隆无视导致的耐受免疫耐受28编辑ppt〔四〕免疫调节细胞所致的耐受免疫耐受小鼠淋巴细胞正常小鼠另一小鼠取皮肤移植移植皮肤存活如耐受血液中除去淋巴细胞，那么没有免疫耐受发生调节性T细胞分泌抑制性细胞因子TGF-β、IL-10和IL-4抑制Th和CTL功能29编辑ppt〔五〕独特型网络的致耐受作用①抗独特型〔抗id〕抗体可特异地破坏细胞膜上具有独特型决定簇的细胞，大量时能造成独特型阳性B细胞耗尽；②独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞耐受；③大量抗id抗体可诱导抑制性T细胞产生抑制性细胞因子；④自身抗id抗体可与B细胞上的抗原受体结合抑制抗体产生30编辑ppt〔六〕危险模式假说正常的自身组织细胞不向APCs传递危险信号，APCs处于静息状态，T、B细胞未被活化而致耐受。但当细胞受损或异常死亡时，危险信号出现并活化局部的APCs，活化后的APCs可以提供给静息T细胞第一信号和第二信号，活化T、B细胞使之成为效应细胞。31编辑ppt第三节人工诱导免疫耐受形成

32编辑ppt一、人工诱导免疫耐受形成的意义

治疗自身免疫病治疗超敏反响性疾病进行器官移植33编辑ppt二、人工诱导免疫耐受形成的条件

〔一〕抗原方面抗原的理化性状、剂量、免疫途径、是否加佐剂等。〔二〕机体方面的因素免疫系统的成熟度、动物的种属和品系、免疫抑制措施的影响〔三〕新方法的应用34编辑ppt一、抗原方面

35编辑ppt1.抗原的性质大分子、颗粒性及蛋白质的聚合物〔如：血细胞、细菌及丙种球蛋白的聚合物等〕，不易形成免疫耐受〔它们容易被吞噬细胞迅速摄取、处理，并以强免疫原性的形式提呈给免疫活性细胞，诱导免疫应答〕小分子、可溶性、非聚合单体物质〔如：非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖等〕以及抗原表位密度高者〔使抗原受体广泛交联而封闭〕，容易形成免疫耐受。36编辑ppt2.抗原的剂量TI抗原高剂量才能诱导耐受；TD抗原低、高剂量均可诱导耐受。高剂量诱导的耐受称为高带耐受〔highzonetolerance〕，T、B细胞均可致耐受；低剂量诱导的耐受称为低带耐受〔lowzonetolerance〕，仅能诱导T细胞耐受。T细胞所需抗原量比B细胞小100～10000倍。37编辑ppt抗原剂量过低，缺乏以激活T及B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化高带耐受低带耐受和高带耐受形成的机制抑制免疫应答38编辑ppt

低带耐受高带耐受诱生抗原参与细胞产生速度持续时间小剂量TD

抗原T细胞快，1天长，120～135天大剂量TD

或TI抗原T和B

细胞慢，8～15短，40～50天低带耐受和高带耐受的主要特征39编辑pptHighandlowdosetolerance40编辑pptT细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长〔数月~数年〕B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短〔数周〕T细胞耐受和B细胞耐受41编辑ppt体内T、B细胞耐受的特点42编辑ppt3.抗原注射的途径免疫耐受容易度：鼻内、口服、静注＞腹腔注射＞皮下、肌肉注射肠系膜静脉、门静脉注射易于诱导耐受〔因肝脏具有生物学过滤作用，将抗原解聚，除去免疫原性强的抗原局部，剩下非聚合抗原进入外周血流或淋巴道，从而发挥耐受原作用〕口服抗原，可建立全身耐受〔耐受别离〕—治疗自身免疫病“旁路抑制〞：口服来自同一靶器官的相关抗原后，调节性T细胞被特异性抗原所激活并移至靶器官，分泌抗原非特异性细胞因子抑制微环境中的炎症反响—口服Ⅱ型胶原治疗风湿关节炎43编辑ppt4.抗原在体内的持续时间

免疫耐受的维持需要体内有抗原的持续刺激，一旦抗原在体内消失，已建立起来的免疫耐受那么逐渐消退。——因为免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，所以需要耐受原持续存在以使新生成的免疫细胞对其耐受。44编辑ppt5.抗原是否加佐剂抗原不加佐剂易致耐受抗原加佐剂那么易诱导免疫应答45编辑ppt二、机体方面

46编辑ppt〔一〕免疫系统的成熟度免疫耐受的形成：胚胎期＞新生期＞成年期。〔免疫系统发育越不成熟，越容易产生免疫耐受〕47编辑pptHostageandantigendoseaffecttolerancenewbornadult48编辑ppt〔二〕动物的种属和品系免疫耐受：大、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类。大、小鼠在胚胎期或新生期均容易诱导免疫耐受；兔、有蹄类、灵长类只有在胚胎期比较容易诱导免疫耐受。49编辑ppt〔三〕免疫抑制措施的影响成年机体单独应用抗原诱导耐受不容易成功，但与免疫抑制措施联合作用那么可诱导耐受。免疫抑制措施包括：①亚致死量X线全身照射，以杀灭绝大多数淋巴细胞；②胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；③用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞；④应用免疫抑制〔如环磷酰胺、环孢酶素A等，适当剂量〕50编辑ppt〔三〕新方法的应用使用第二信号阻断剂——CTLA-4Ig、抗CD40配体，分别阻断B7与CD28、CD40与CD40L结合，阻止T细胞活化；事先去除供体的APCs，可有效建立移植物的耐受；提高移植物FasL的表达，可延长移植物的存活；用人工合成的MHCⅠ类分子肽段可特异地阻断CD8＋前体细胞对同种异体MHCⅠ类分子的识别，诱导机体对同种异体抗原产生免疫耐受；胸腺内移植异种抗原，可导致机体对此抗原的全身耐受；通过肝门静脉和肝脏细胞的作用，可诱导免疫耐受51编辑ppt第四节免疫耐受的维持和终止

52编辑ppt一、影响免疫耐受持续时间的因素

抗原因素：⑴抗原的持续存在〔因免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的抗原可使新生成的免疫细胞不断耐受〕；⑵屡次重复注射耐受原〔可使耐受状态延长〕；⑶有生