女性生殖内分泌疾病多囊卵巢综合征诊疗规范

多囊卵巢综合征诊疗规范一、概述多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PC0s）是育龄妇女最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，也是引起育龄女性继发性闭经和无排卵性不孕的主要原因。该综合征在1935年由stein和Leventhal提出，以肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大为主要临床表现，定名为stein-Leventhal综合征。20世纪80年代后，随着阴道超声的广泛应用，PC0s的无创性诊断方法普及，这一疾病诊断效率大大提高，另外，研究发现PC0s异常的激素环境，发现胰岛素抵抗、高胰岛素血症等代谢相关疾病易感，这使PC0s患者2型糖尿病（diabetesmelitus,T2DM）（非胰岛素依赖型）、高血脂、心血管疾病、代谢综合征、睡眠窒息、妊娠期糖尿病和子宫内膜癌等高发;另外，PC0s妇女心理障碍的患病率增加，心理问题较多，但目前还不清楚，疾病本身或其表现（如肥胖、多毛、月经不调、不孕不育）增加心理问题发病率。因此，PC0s严重危害女性身心健康，成为全球研究者关注的热点问题。二、流行病学特点PC0s患病率与PC0s的诊断标准密切相关，随人种不同也不相同，高加索白种人患病率在8%～10%，黑种人在7%～8%，我国的患病率为7%。因此，生育年龄妇女中，PC0s的患病率为6%～10%。PC0s临床表现高度异质性，没有一种临床表现出现于所有患者。一些月经稀发的妇女随着年龄增长月经周期趋向正常的高雄激素症的主要临床表现为多毛，但多毛程度受种族和年龄的影响较大，缺乏统一的诊断标准。中国全国性流行病调查结果显示，mFG评分4分即可以诊断多毛，性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧。PC0s妇女中肥胖的发生率与国家和种族有关，占PC0s患者的30%～60%，主要表现为向心性肥胖（腹型）。糖耐量受损和2型糖尿病是PC0s超重患者的主要并发症。有文献报道，PC0s患者2型糖尿病的发病风险增加5～10倍，同时糖耐量受损（impairedglucoseintolerance,IGT）的风险也增加，PC0s妇女IGT的患病率为31%～35%，2型糖尿病的患病率为7.5%～10%。高三酰甘油血症、低密度胆固醇脂蛋白浓度增高和高密度胆固醇脂蛋白降低在PC0s患者中非常常见，特别是肥胖的PC0s患者。纤溶酶原激活抑制因子-1可能也增高，这提示一种慢性炎症存在的可能。内分泌改变方面，PC0s患者血清FsH多正常，而LH水平升高，占PC0s患者的30%～50%。LH水平升高不构成PC0s患者的亚群，所以不需要将LH升高纳人PC0s的诊断标准中。另外，胰岛素抵抗与PC0s直接相关，即使是体重正常的PC0s患者，也有一定程度的高胰岛素血症和餐后血糖异常或糖耐量受损，有50%～70%的PC0s患者存在胰岛素抵抗，说明胰岛素抵抗与PC0s患者生殖功能异常关系密切。三、病因学研究目前，对于PC0s病因学研究有非遗传理论和遗传理论两种。PC0s呈家族群居现象，家族性排卵功能障碍和卵巢多囊样改变提示该病存在遗传基础。高雄激素血症和（或）高胰岛素血症可能是PC0s家族成员同样患病的遗传特征，胰岛素促进卵巢雄激素生成作用亦受遗传因素或遗传易感性影响。稀发排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变的家族成员中女性发生高胰岛素血症和男性过早脱发的患病率增高。而另一些研究则认为，孕期子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态，孕期暴露于高浓度雄激素环境下，如母亲PC0s史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症高雄激素控制不良等，青春期后易发生排卵功能障碍。四、病理生理特点PC0s相关病理生理机制研究众多，但目前尚无定论，主要病理生理变化包括以下几方面。1.高雄激素血症女性体内的雄激素主要由卵巢和肾上腺合成，雄激素合成的限速步骤包括孕烯醇酮和孕酮各自转换成17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮，P450c17α-羟化酶活性增强，导致了PC0s患者中升高的雄激素水平和功能性的高雄激素血症。PC0s患者增高的LH刺激卵泡膜细胞17α-羟化酶的活性，致使雄激素产生增多。部分PC0s患者还伴有血清DHEA、DHEA-s水平升高，说明其肾上腺分泌雄激素增多。另外，PC0s患者的高胰岛素血症及胰岛素抵抗状态，也可引起高雄激素血症。2.高胰岛素血症与正常妇女相比，肥胖和非肥胖的PC0s患者有不同程度的胰岛素抵抗和代偿性的高胰岛素血症。增高的胰岛素促进垂体LH释放，并可直接增强卵巢卵泡膜细胞17α-羟化酶作用，致雄激素合成增多;胰岛素（INs）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）也能促进LH刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素的合成，同时还抑制肝脏合成性腺激素结合球蛋白（sHBG），使游离睾酮升高。高胰岛素血症通过INs受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，加速细胞内孕酮转化为17α-羟孕酮及后者进一步转化为雄烯二酮及睾酮，高浓度INs可促进PC0s患者卵巢间质细胞合成IGF-1，使雄激素合成明显增加，高浓度INs刺激垂体上INs及IGF-1受体，增强垂体LH释放，从而间接升高血雄激素，高INs血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（sHBG），导致游离睾酮（FT）水平升高，使雄激素利用度增加。INs/IGF系统刺激P450c17mRNA在卵巢和肾上腺的表达和活性，从而促进雄激素的合成。在卵巢水平IGF-1的作用使协同LH进一步促进雄激素的合成和分泌，同时IGF-1和IGF-2可诱导细胞色素P450、P20、P22裂解酶和羟化酶功能活化，在卵泡膜细胞内增强P450c17α酶的作用，从而导致雄激素水平升高。胰岛素可通过调节IGFBPs浓度调节IGFs水平，高胰岛素血症使肝IGFBP-1产生减少，从而使IGF-1利用度增加，血循环及卵巢局部IGF-2水平升高刺激雄激素合成及分泌，同时IGF-1协同INs抑制肝脏合成sHBG,使血游离睾酮水平升高。另外，INs参与PC0s无菌性炎症反应，在PC0s发病中起到重要作用。3.与慢性炎症相关性研究发现，PC0s患者血清中炎症因子IL1ra、TNFα、Us-CRP明显升高，提示慢性亚临床炎症可能与PC0s发病相关。另外，PC0s胰岛素抵抗组及非胰岛素抵抗组血清IL18、IL1β水平明显高于对照组，PC0s组血清IL18、IL1β水平与BMI、Homa-IR及T呈正相关，说明炎症因子IL18、IL1β在PC0s患者血清中明显升高，并且在胰岛素抵抗和肥胖的PC0s患者中升高更加明显，慢性炎症可能参与PC0s的发病，并且与胰岛素抵抗及肥胖有关，并参与了PC0s患者的心血管疾病的发生。五、临床表现1.月经紊乱PC0s患者因无排卵或稀发排卵，经常伴有月经紊乱，表现形式为闭经、月经稀发和功血，或闭经和功血交替出现。由于PC0s患者排卵功能障碍，缺乏周期性孕激素分泌，子宫内膜长期处于单纯高雌激素刺激，内膜持续增生易发生子宫内膜单纯性增生、异常性增生，甚至子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌。闭经和月经稀发的妇女可能出现偶尔排卵的现象（B级），PC0s妇女的月经周期多数会呈不规律的倾向（B级），月经不调与代谢风险增加相关（B级），月经不规则严重者，PC0s表现越重（B级）。2.高雄激素血症的临床表现主要表现为多毛和痤疮。多毛是高雄激素血症的一个良好指标，多毛表现在背上部、肩部、上腹部、前胸、耻骨上三角、大腿内侧及耳、鼻等处出现终毛，但其诊断要考虑种族差异，我国PC0s患者多毛现象多不严重，大规模社区人群流调结果显示，mFG评分4分可以诊断多毛，过多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧，多毛患者应进行生化高雄激素血症的评估。痤疮和脱发没有必然的关系，不是高雄激素血症的主要标志，高雄激素性痤疮多分布在额部、颧部及胸背部，伴有皮肤粗糙、毛孔粗大，与青春期痤疮不同，具有症状重、持续时间长、顽固难愈、治疗反应差的特点。3.肥胖PC0s的肥胖表现为向心性肥胖（也称腹型肥胖），肥胖占PC0s患者的30%～60%。一些研究表明，较高的BMI是月经不规则、高雄激素血症、多毛的高风险因素;体重和内脏脂肪增加与胰岛素抵抗相关，但其对月经不规则、多毛症的影响仍不清楚。4.不孕由于排卵功能障碍使PC0s患者受孕率降低，且流产率增高，特别是肥胖或超重的PC0s患者流产率增加。5.卵巢多囊样改变（PC0）超声下可见单侧或双侧卵巢内卵泡≥12个，直径在2～9mm,和（或）卵巢体积（长x宽x厚/2）10ml。六、诊断与鉴别诊断2003年，欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会（EsHRE/AsRM）的专家在荷兰鹿特丹召开专家会议，发表了PC0s诊断共识，此诊断标准成为第一个PC0s国际诊断标准。具体诊断标准如下:（1）稀发排卵或无排卵:初潮两年不能建立规律月经;闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月）；月经稀发≥35天及每年≥3个月不排卵者即为符合此条。（2）高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症:临床表现主要有痤疮、高雄激素性秃顶，出现喉结、阴蒂增大、声调低沉等，多毛mFG评分4分可以诊断多毛。生化表现主要指PC0s患者中总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于实验室参考正常值。推荐用平衡透析法检测游离睾酮，或者用总睾酮及性激素结合球蛋白计算游离睾酮指数。游离雄激素指数（FAI）=总睾酮/sHBGx100，各种雄激素在正常人群中正常值变异很大，标准范围还未很好建立，因此，目前还没有一个统一认可的雄激素标准值。（3）超声表现为多囊卵巢:一侧或双侧卵巢，直径2～9mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10mm3。B超诊断的注意事项:对未婚无性生活的妇女可采用肛门超声检查，可获得与阴道超声检查同样满意的效果。进行B超检查的时间:建议月经规律者应在早卵泡期或无优势卵泡状态下超声检查;经期延长或闭经的妇女，可在任何时间或是用黄体酮诱导月经来潮的3～5天。卵巢体积计算:卵巢体积=0.5x长x宽x厚（ml）;卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描;对卵巢进行评价时，需要患者未服用口服避孕药，因为药物可以改变卵巢的形态。只要有一侧卵巢符合多囊样改变就可以进行诊断。上述3条中符合2条，并排除其他疾病，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。根据这一诊断标准诊断，PC0s可以再进行亚型分型:1型:经典PC0s，超声卵巢多囊样改变及高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症。2型:超声卵巢多囊样改变及稀发排卵或无排卵。3型:NIH标准PC0s，高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症及稀发排卵或无排卵。4型:同时具备超声卵巢多囊样改变、高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症及稀发排卵或无排卵，此型也被称为经典PC0s。2007年，中华医学会制定了中国PC0s的诊治规范，专家建议在现阶段推荐采用2003年鹿特丹PC0s国际诊断标准，即稀发排卵或无排卵;高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症;卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10ml;上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等。对于青少年多囊卵巢综合征的诊断标准不同于育龄期妇女，应重视肥胖、多毛、月经紊乱的高危人群，但要谨慎PC0s过度诊断问题，目前尚无青春期PC0s的诊断标准。应重视青春期PC0s的个体化表现和治疗。2011年，中华人民共和国卫生部发布中国PC0s的最新诊断标准。（1）疑似PC0s:月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的一项:高雄激素的临床表现或高雄激素血症和（或）超声表现为PC0。（2）确诊PC0s:具备上述疑似PC0s诊断条件后，还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病，才能确定诊断。排除疾病包括迟发型先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常、高催乳素血症。PC0s的鉴别诊断:1.库欣综合征各种原因导致肾上腺皮质功能亢进。典型表现有满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多毛、痤疮、高血压以及骨质疏松、糖耐量异常、皮肤色素沉着，多伴有男性化表现。实验室检查显示:血浆皮质醇正常的昼夜节律消失，尿游离皮质醇增高。过夜小剂量地塞米松抑制实验是筛选本病的简单方法，如用药后皮质醇下降50%（195nmol/L），可排除库欣综合征，如皮质醇390nmol/L,又无引起假阳性的因素存在，则可能是库欣综合征。2.先天性肾上腺皮质增生（CAH）属常染色体隐性遗传病。最多见的为先天性21-羟化酶及11β-羟化酶缺乏症。此类患者不能合成糖皮质激素，垂体ACTH失去抑制，肾上腺皮质增生，造成酶前代谢产物（17α-羟孕酮、17α-羟孕烯醇酮）及其代谢产物孕三醇堆积，雄激素分泌增多。患者染色体46，XX,性腺为卵巢，内生殖器有子宫及输卵管，但在过多雄激素的作用下，外生殖器和第二性征有不同程度的男性化表现，因胎儿期已受过多雄激素影响，故出生时已出现生殖器发育异常。少数患者为迟发性肾上腺皮质增生，临床表现多延迟到青春期后出现，可表现为缓慢性进行性多毛、月经稀发，无明显生殖器畸形。实验室检查显示，血清睾酮（T）和雄烯二酮（A）水平升高（T2.8nmol/L,A9.5nmol/L），血清皮质醇水平多正常，17α-羟孕酮升高（9.1nmol/L），但迟发性患者17α-羟孕酮的基础水平可在正常范围内，但ACTH兴奋试验后其水平显著高于正常，此最具诊断价值。3.卵巢男性化肿瘤此类肿瘤包括睾丸母细胞瘤、门细胞瘤、类脂质细胞瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤，多发生于30～50岁。患者发病前月经及生育能力正常，发病后出现明显的男性化表现、闭经和不孕。实验室检查:雄激素水平升高，主要是T和A升高（T7nmol/L,A21nmol/L），且大多数肿瘤分泌雄激素既不受ACTH的调节，也不受促性腺激素的调节。B超是检查此病的较好方法，CT或MRI也可协助诊断。4.肾上腺肿瘤肾上腺皮质的良性和恶性肿瘤均可导致雄激素增多，肿瘤的生长和分泌功能为自主性，不受垂体ACTH的控制，也不受外源性糖皮质激素的抑制。对于外源性ACTH的刺激，肾上腺癌一般不反应，腺瘤有时可反应。患者多毛及其男性化表现发展迅速，并伴有糖皮质激素或盐皮质激素分泌过多所致的周身代谢异常。CT或MRI对肾上腺肿瘤很敏感，可定位并显示对侧肾上腺萎缩。5.药物因素主要是雄激素，其次是糖皮质激素或孕激素的长期或大量应用，可出现多毛，表现为女性出现胡须、体毛增多，甚至其他男性化表现。非激素类药物，如苯妥英钠、二氮唑、合成甾体类、达那唑等也可诱发，特点是停药后症状逐渐消失，用药史是诊断的主要依据。6.其他包括某些脑炎、颅外伤、多发性脑脊髓硬化症或松果体肿瘤等疾病，应激、异位ACTH肿瘤等。七、常见相关健康问题2011年，EsHRE/AsRM发表了PC0s的各种妇女健康方面共识，主要讨论了青春期、多毛和痤疮、避孕、月经周期异常、生活质量、种族、妊娠并发症、长期的代谢和心血管问题及癌症的患病风险。全面分析了相关主题的循证医学证据分级:A级，要求至少一项随机对照试验（RCT）作为一个整体良好的质量，并解决了与具体建议一致性问题;B级，要求提供良好对照的临床研究，但建议的主题没有随机对照试验;C级，要求获得的证据来自专家委员会报告的意见和（或）尊重临床经验，表明没有直接适用的、质量好的临床研究;GP具有良好的实用性。1.青春期PC0s青少年PC0s的诊断标准不同于育龄期妇女（B级）；重视高危人群（如肥胖、多毛、月经紊乱），但医师应该谨慎PC0s过度诊断问题（B级）；应重视青春期PC0s的个体化表现和治疗（如肥胖、多毛、月经不调）（B级）。2.高雄激素血症包括多毛、痤疮、早秃。多毛，要考虑种族差异，是高雄激素血症的一个良好指标（B级）；痤疮和脱发没有必然的关系，不是高雄激素血症的主要标志（B级）；多毛应进行生化评估（B级）；多毛需要长期（6个月）药物治疗，才能达到有效（B级）；许多用于治疗多毛症的药物并没有经过美国食品和药物管理局（FDA）的适应证批准（GP）；没有有效的治疗脱发的方法（B级）；抗雄激素药物没有有效的避孕作用（B级）；氟他胺由于剂量依赖性肝毒性，使用价值有限（B级）；避孕药中治疗量的屈螺酮没有抗雄激素作用（B级）。3.月经紊乱闭经和月经稀发的妇女都可能出现偶尔排卵的现象（B级）；PC0s妇女的月经周期多数会呈变规律的倾向（B级）；月经不调与代谢风险增加相关（B级）；月经不规则严重者，PC0s表现越重（B级）。4.避孕对于大多数PC0s患者0CP利大于弊（B级）；PC0s女性比正常妇女更容易有0CP的使用禁忌（C级）；在其他风险因素的情况下，没有任何证据说明PC0s妇女应用0CP风险高于正常妇女（C级）；没有证据表明各种孕激素联合20～30mg/d雌激素的效益和风险之间的差异（B级）；0CP对今后的生育不会出现负面影响（C级）；没有确切的证据，0CP的类型与多毛症控制的有效性相关（C级）。5.生活质量PC0s女性心理障碍的患病率增加（B级）；PC0s女性有证据表明患病率和相关的合并症增加，故心理问题较多（C级）；目前还不清楚，疾病本身或它的表现增加心理问题发病率（如肥胖、多毛、月经不调、不孕不育）（C级）；问题咨询和告知是适当的辅导和干预（C级）。6.妊娠期问题渴望怀孕的PC0s妇女可能会增加不良妊娠结局的风险，这可能加剧肥胖和（或）胰岛素抵抗（B级）；受孕前应进行健康评估，给予关于戒烟、生活方式、饮食、适当补充维生素（如叶酸）的建议（GP）；PC0s女性自然妊娠流产率与肥胖相关。促排卵后的流产率与不育相关（A级）；PC0s女性妊娠期间密切观察GDM的发展，妊娠高血压及相关并发症的风险增加（B级）；妊娠相关的风险更多见于经典型（NIH），而不是非高雄激素血症女性中（B级）；PC0s女性所生的婴儿可能出现发病率和死亡率增加（B级）；怀孕前或怀孕期间使用二甲双肌，尚无证据说明可以改进活产率或减少妊娠并发症（A级）。7.不同PC0s表型的种族差异民族的起源和文化与PC0s患者的不同表现有关（B级）；不同种族，人体代谢的高危因素不同（B级）。8.肥胖肥胖患病率的增加，对PC0s的表型亦有重要影响（B级）；一些研究表明，较高的BMI是月经不规则、高雄激素血症、多毛的高风险因素，但还需要更多的研究来确认（B级）；体重和内脏脂肪增加与胰岛素抵抗相关，但其对月经不规则、多毛症的影响仍不清楚（B级）；减肥的生活方式管理有利于改善代谢性疾病或综合征的相关指标（A级）。9.胰岛素抵抗与代谢综合征（METs）PC0s相关的代谢紊乱是糖尿病前期、糖尿病和代谢的主要预测因子（B级）；Mets患者是PC0s女性的一个重要的临床问题（B级）；并不是所有的PC0s表型均有类似的代谢风险。高雄激素血症联合月经稀发是重要的高危因素（B级）；公众健康的长期研究应根据代谢风险分层，设计将更为优化。这一目标将通过使用一个特定名称实现促进这种高代谢风险PC0s的研究（GP）。10.2型糖尿病（T2D）PC0s是一个发展为IGT和T2D的主要危险因素（A级）；肥胖（通过胰岛素抵抗放大）是PC0s发展为IGT和T2D的加剧因素（A级）；人口中肥胖的患病率增加表明，PC0s的糖尿病将进一步增加（B级）；IGT和T2D筛选应进行口服葡萄糖耐量试验（75g,0和2小时值）。在大多数情况下，需要测定胰岛素（C级），应在高雄激素血症与排卵、黑棘皮病、肥胖（BMI30kg/m2，或在亚洲人群中25）、有T2D或GDM家族病史的妇女（C级）中进行筛选:饮食习惯和生活方式，是改善受孕力和预防糖尿病的第一选择（B级）；二甲双肌可用于IGT和T2D（A级）；避免使用其他胰岛素增敏剂，如thiazo-lidinediones（GP）。11.心血管疾病风险 （1）心血管疾病风险标志物:任何年龄的PC0s患者都具有高心血管疾病的风险因素。高风险因素出现在无肥胖和肥胖人群（B级）；血脂异常、IGT和T2D（动脉粥样硬化和心血管疾病的经典风险指标）在PC0s妇女中高发，即使体重与正常对照组妇女匹配（B级）；三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇（反映改变载脂蛋白B/载脂蛋白A的代谢）异常在PC0s妇女普遍存在，且高雄激素血症妇女更严重（B级）；非高密度脂蛋白胆固醇和腰围似乎是最好的心血管疾病高风险临床指标（C级）；使用NIH的标准（包括高雄激素血症）与鹿特丹标准相比，所有标记更多反映妇女风险（B级）；抑郁和焦虑，心血管疾病的主要危险因素，也常见于PC0s（B级）；推荐任何年龄的心血管疾病风险评估，包括心理压力、血压、血糖、血脂[胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇]、腰围、身体活动、营养、吸烟（C级）；随着年龄的增长和相关环境因素的影响，对心血管疾病的风险进行定期评估（GP）。 （2）心血管疾病结局:终身代谢紊乱的PC0s妇女心血管疾病的风险增加，导致随着年龄的增长，尤其是绝经后心血管事件发生风险增加（B级）；所有心血管疾病风险的替代指标（调整年龄和BMI）在PC0s患者中较高，但仍不清楚这些标记与PC0s患者的心血管事件的关联（B级）；PC0s患者的血管内皮功能障碍与腹部肥胖和胰岛素抵抗相关（B级）；PC0s妇女与对照组相比，冠状动脉钙化与颈动脉内膜中层壁厚增加（B级）；在非糖尿病卵巢完整的绝经后妇女中，动脉粥样硬化心血管疾病与PC0s的特点相关，如雄激素过多和月经不调史（B级）；但对于PC0s心血管疾病导致的死亡率增加尚不确定。12.癌症风险有中等量的数据支持PC0s妇女子宫内膜癌的风险增加2.7倍（95%可信区间[CI]，1.0～7.3），大多数子宫内膜癌的分化和预后良好（B级）；少数数据不支持PC0s妇女卵巢癌和乳腺癌风险增加（B级）的结论。但最佳超声和（或）子宫内膜活检的监测时间，可减少妇女子宫内膜癌或子宫内膜病变，但尚未达成一致意见。应基于临床因素，包括闭经时间、子宫异常出血、子宫内膜的厚度和外观及患者的年龄等，综合评估子宫内膜癌的存在风险（GP）。13.更年期PC0s年龄增长可能改善PC0s的多种表现，包括正常化卵巢大小及形态、T水平和绝经前稀发排卵的情况（B级）。八、治疗1.生活方式调整渴望怀孕的PC0s妇女在受孕前应进行充分的健康评估，给予关于戒烟、生活方式、饮食、适当补充维生素（如叶酸）的建议。对孕期风险进行告知，如自然妊娠流产率高与肥胖相关，妊娠期间要密切观察GDM的发展，妊娠高血压及相关并发症的风险增加，妊娠相关的风险更多见于经典型（NIH），而不是非高雄激素血症妇女中，PC0s妇女所生的婴儿可能出现发病率和死亡率增加。肥胖影响生育力，包括无排卵、妊娠丢失和妊娠晚期并发症，肥胖者的PC0s在不孕症治疗中疗效较差。不孕症治疗前减重，有利于提高促排卵治疗有效性，但对降低妊娠并发症作用尚不清楚，生活方式调整主要指控制体重和增强体育锻炼，有利于改善促排卵治疗结局，体重减轻5%～10%有一定的临床意义。2.降低高雄激素血症的药物治疗高雄激素的治疗主要针对多毛、痤疮严重的PC0s患者。多毛需要长期药物治疗，疗程多在6个月以上，才能有效，许多用于治疗多毛症的药物并没有经过FDA的适应证批准。（1）口服避孕药（0ralcontraceptivepils,0CP）:0CP已作为PC0s妇女的一种传统的、可长期应用的治疗方法，主要用于保护子宫内膜、调整月经周期，通过降低卵巢产生的雄激素改善多毛和（或）痤疮。0CP主要针对PC0s发病机制中高雄激素血症和LH/FsH比值升高，0CP中的孕激素可通过负反馈作用抑制下丘脑，并且影响垂体对LHRH的反应性，从而使LH及FsH降低，减少LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生的雄激素;其中的雌激素还可抑制细胞色素P450，并使性激素结合蛋白（sHBG）浓度增加，从而减少游离睾酮。0CP可以降低PC0s患者的高雄激素血症。0CP对于无生育要求的PC0s患者是一种简单、经济的治疗方法，多于月经期或黄体酮撤退性出血后3d开始，每日1片，连续21d，视治疗目的连续应用3～6周期。含有醋酸环丙孕酮片的避孕药是一种抗雄激素制剂，在女性机体也可产生微量的雄激素作用，并表现出孕激素和抗促性腺激素的作用，但最近的研究显示，避孕药中治疗量的屈螺酮没有抗雄激素作用。口服避孕药不良反应罕见，长期使用者建议每半年做一次乳房和子宫内膜厚度的检查，如出现偏头痛和发作频繁的头痛、突发的视觉或听觉障碍、血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病，应立即停药。对于大多数PC0s患者0CP利大于弊，PC0s妇女比正常女性更容易有0CP的使用禁忌，在其他风险因素的情况下，没有任何证据说明PC0s女性应用0CP风险高于正常女性，应得到重视。（2）糖皮质激素:用于治疗肾上腺合成雄激素过多的高雄激素血症，以地塞米松和泼尼松的疗效较好，因为它们与受体的亲和力较大，可抑制垂体ACTH分泌，使依赖ACTH的肾上腺雄激素分泌减少。地塞米松0.5～0.75mg/d，泼尼松5～7.5mg/d，睡前服用。长期应用注意下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制的可能性。（3）螺内酯（spironolactone）:是一种醛固酮类似物，但同时对细胞色素P450系统具有一定作用。其对酶抑制作用的有效性与醋酸环丙孕酮相似，故两种治疗效果亦相似。同时其具有对抗雄激素作用，其治疗高雄激素血症的作用机制为竞争性与雄激素受体结合，在末梢组织与双氢睾酮（dihydrotestosterone,DHT）竞争性结合受体，抑制17α-羟化酶，使T、A减少，另外还能加速T转化为E2。治疗剂量为50～400mg/d。3.PC0s不孕症的药物治疗2007年EsHRE/AsRM的PC0s协作组就PC0s不孕不育治疗形成共识。主要包括以下几个方面。（1）氯米芬（clomiphene,C）促排卵药物治疗:有生育要求的PC0s患者可应用促排卵治疗获得妊娠，C是PC0s不孕症治疗的一线治疗方法。C是一种非甾体激素复合物，有弱雌激素效应，易吸收，半衰期大约为5d，主要由粪便排出。C可与下丘脑雌激素受体结合，使中枢神经系统对循环中雌激素水平的感应被阻滞，脉冲式GnRH和促性腺激素分泌增加，进一步引起卵泡生长和发育。另外，C也可直接影响垂体和卵巢，分别使促性腺激素分泌增加，协同增强FsH诱导的芳香化酶活性。C也可在女性生殖道的其他部位表现出抗雌激素特征，特别是子宫内膜（使子宫内膜变薄）和宫颈（使宫颈黏液黏稠），这些抗雌激素效应对妊娠有负面影响。用药方法:在自然周期月经来后或孕激素撤退出血后开始，即从周期的第2～5天开始，用药5d，起始剂量通常是50mg/d，根据患者体重和既往治疗反应酌情增加至100～150mg/d，治疗剂量选择主要根据体重/BMI、女性年龄和不孕原因，卵泡或孕酮监测不增加治疗妊娠率。开始时间对排卵率、妊娠率和内膜并没有显著影响，在卵泡早期开始可以确保充分的卵泡募集。应尽量采用最小的剂量治疗，因为高剂量并不能改善妊娠结局，并且理论上对内膜厚度和着床有负面影响。用B超监测主导卵泡达平均直径18～20mm时，可用人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonado-tropin,HCG）诱发排卵，并指导同房时间。不用B超监测时，应建议在C应用第5天后的3d开始隔日同房，或可用尿LH测排卵试纸来指导。PC0s患者应用C后排卵率可达80%以上，单独使用妊娠率达30%～60%。20%的PC0s患者应用C治疗无效，称为氯米芬抵抗（clomiphenecitrateresistance），但目前对氯米芬抵抗的定义不同，最大剂量150～250mg不等，连续应用3个周期，均无排卵反应。（2）促性腺激素（gonadotropin,Gn）:对于C抵抗的PC0s患者，促性腺激素（Gn）是PC0s不孕患者的二线治疗方法之一，包括FsH、LH及HMG,1960年首次报道了应用尿人绝经期促性腺激素（humanmenopausalgonadotropin,HMG）促排卵治疗，目前Gn的制剂多样，如HMG、尿源性FsH、基因重组FsH和基因重组LH,治疗中易发生多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,0Hss）的医源性风险。应用方法多样，包括小剂量缓增、大剂量缓降等方案，PC0s患者应用Gn易发生卵巢高反应，在一般促排卵治疗时，推荐采用小剂量缓增方案，常规方法月经3～5d起始，每天Gn37.5U/d，若卵巢无反应，每隔7～14d增加37.5U,直到B超下见不多于3个优势卵泡出现，最大剂量225U/d，该方法排卵率为70%～90%，单卵泡发育率为50%～70%，周期妊娠率10%～20%，0Hss发生率较低，为0%～5%。应用外源性Gn应在有条件进行卵泡监测时使用，避免高序列妊娠和0Hss发生。（3）来曲唑:促排卵治疗目前是芳香化酶抑制药（aromataseinhibitors,AIs）的一种适应证外用药，需向患者进行特殊说明。其主要作用机制是抑制芳香化酶，进而抑制雌激素合成的限速过程。此药半衰期短、卵巢高反应和0Hss发生率低，可以单独应用，也可与Gn联合应用。月经第3～7天（共5d）应用，2.5～5.0mg/d，之后的监测过程同氯米芬。主要不良反应包括胃肠道反应、疲劳、潮热、头和背痛，但无氯米芬拮抗宫颈及子宫内膜雌激素的效应。目前，临床主要用于氯米芬抵抗的患者，排卵率达80%。来曲唑目前临床治疗安全性较好。（4）促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）或拮抗药（GnRHantagonist）:GnRH可以调节垂体FsH和LH的分泌，GnRH-a作用机制是可以持续刺激垂体，占据GnRH受体，使垂体快速释放Gn，达到垂体降调节作用，降低LH水平，防止过早LH峰出现导致的卵泡黄素化，提高受精率和妊娠率。另外，由于其药物去势作用可降低PC0s患者的高雌激素水平，使子宫内膜维持正常生理状态，这有利于种植，也可提高妊娠率。PC0s患者应用GnRH-a后可提高IVF周期的受精率和妊娠率，并使其流产率降低，移植率和卵裂率增加。GnRH-a（曲普瑞林）的用法是在月经第一天3.75mg单次肌内注射，注射4周后测血清FsH、LH、E2和B超，如E280pmol/L,且卵巢无直径10mm以上的卵泡，则开始促排卵治疗，如不符合以上情况可以再次注射3.75mg。主要不良反应是可出现少许不规则阴道出血、阴道干燥等，不良反应在应用Gn后多可自然缓解。GnRHantagonist可以与垂体的GnRH受体结合但不发挥生物学活性，从而完全阻断内源性GnRH作用，使血清中垂体FsH、LH水平迅速下降，提高卵细胞质量。与GnRHagonist相比，GnRHantagonist的优点在于它可使LH迅速下降，同时无垂体降调节使Gn用量减少。在应用GnRHantagonist的周期中可以采用GnRH-a代替HCG诱发内源性FsH和LH快速释放，进而促进卵细胞成熟，这样就避免了应用HCG后0Hss高发的风险。GnRHantagonist与应用GnRH-a相比，Gn用量少，获卵数少，提高妊娠率。（5）胰岛素增敏药（insulin-sensitizingdrugs,IsD）:PC0s患者的一个主要病理生理特征是胰岛素抵抗，导致代偿性高胰岛素血症，以便维持正常糖耐量（葡萄糖摄人后胰岛素的正常反应）。高胰岛素血症和糖耐量异常不仅与PC0s高雄激素血症和性腺轴功能紊乱密切相关，还是远期2型糖尿病和心脏疾患的主要危险因素。主要的胰岛素增敏药物有二甲双肌（metformin）、曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（rosiglitazone）等,其中二甲双肌最常用。二甲双肌可降低血压、空腹胰岛素、空腹血糖和血清雄激素，降低低密度脂蛋白胆固醇水平，但对总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇或三酰甘油水平无改善，对体重和多毛评分无改善作用。常用方法为500mg,每天3次口服，连续服用2～3个月。此类药物的主要不良反应为胃肠道反应，包括恶心、腹泻，伴或不伴痉挛性腹痛，出现在50%以上接受治疗的患者中，但在治疗过程中多会改善或完全消失。现在二甲双肌被FDA认为在孕期应用是安全的（B类），尚无致畸的证据，但罗格列酮和匹格列酮仍属于C类药（有动物致畸的证据）。到目前为止，我国药典认为IsDs均为孕期禁用药物。目前，此药被认为应该是与改善个人生活方式联合应用，而不是作为取代增加运动和改变饮食的方法。（6）手术治疗:手术治疗适用于PC0s不孕患者，也是PC0s不孕治疗的二线方法。最早的有效治疗方法是1935年stein和Leventhal报道的双侧卵巢楔形切除术（bilateralovarianwedgeresection,B0wR），这种方法开创了手术治疗不孕的时代。手术治疗可以减少卵巢中部分颗粒细胞，卵巢间质产生雄激素减少，从而使循环中的雄激素水平降低，进而GnRH降低，引起血清雄激素浓度进一步降低，这也说明卵巢间质亦受垂体-卵巢轴调控。由于雄激素水平降低，术后大部分患者可恢复自发排卵和月经，有部分可能自然怀孕，但大部分妊娠发生在术后6个月左右。手术治疗根据方法不同分为以下几种。腹腔镜下卵巢电灼或激光打孔治疗（laparoscopicovariandriling,L0D）:目前首选的外科手术治疗方法是应用热穿透或激光进行腹腔镜卵巢打孔术，术后促排卵治疗反应