医院培训课件：《重症免疫损伤患者间质性肺炎的诊治》

重症免疫损伤患者间质性肺炎的诊治提纲与间质性肺炎有关的一些概念...流行病学

ICU常见的间质性肺炎什么是肺间质？肺小叶与肺间质肺间质小叶间隔肺泡间隔(AE,

PCE,BM)支气管血管周围鞘脏层胸膜

形成肺的支架,支撑肺组织间质性肺疾病的概念间质性肺疾病

（interstitiallungdisease,ILD）累及部位：肺泡壁和肺泡腔,毗邻小血管,气管病变特征：炎症和纤维化，但形式和程度不定临床特征：呼吸困难和胸部影像广泛浸润影弥漫性实质性肺疾病(diffuseparenchymallungdisease,DPLD)许多已知或未知原因引起的一组疾病总称

诊断：临床

+

影像

+

病理分类“动态多学科研究（dynamicintegratedapproach)”替代以往的组织学“金标准”重症患者很难取得病理诊断机会间质性肺疾病的分类按病因：原因已知，原因未知按起病或病程急性（过敏,药物毒性,血管炎/肺出血，ARDS,AIP,COP,CPE)反复发作性(嗜酸细胞肺炎,血管炎/肺出血,CSS,HP,COP)慢性职业或环境暴露无机粉尘(石棉肺、矽肺，等）有机粉尘（过敏性肺炎HP)药物毒性系统疾病相关(CTD,血管炎,肿瘤,结节病,等）无明确原因（IIP,结节病,PAP，等）

已知原因DPLD环境/drug/CTD特发性间质性肺炎IIP肉芽肿性

DPLD其它DPLDLAM,PLCHDiffuseParenchymalLungDisease（DPLD)/ILDATS/ERSAJRCCM2002；165：277-304LAMPLCHSarcoidosis硅沉着病MPAPSS-IP2013年ATS/ERS的IIP分类主要的特发性间质性肺炎特发性肺纤维化（IPF）/CFA非特异性间质性肺炎

（NSIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（DIP）隐原性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）

罕见的特发性间质性肺炎淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）胸膜肺弹力纤维增生症（PPEF）不能分类的特发性间质性肺炎AJRCCM2013；188：733-748慢性急性/亚急性吸烟相关AJRCCM2013；188：733-748急性间质性肺炎（AIP）急性间质性肺炎(acuteinterstitialpneumonia，AIP)

曾称为

Hamman-Rich综合征

无明确原因的、导致急性呼吸衰竭的间质性肺炎临床病理特征表现为：

特发性间质性肺炎导致急进性呼吸衰竭既往无基础肺疾病和迅速发展的呼吸功能衰竭

（AIP区别于其他慢性间质性肺炎的重要特征）有人将AIP称为原因不明ARDS或特发性ARDS间质性肺炎的分类组织学类型原发性疾病继发性疾病普通型间质性肺炎特发性肺纤维化结蹄组织病、药物中毒、石棉沉着病非特异性间质性肺炎特发性非特异性间质性肺炎结蹄组织病、药物中毒、过敏性肺炎机化性肺炎原因不明的机化性肺炎药物、感染、毒物吸入脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎-间质性肺疾病特发性脱屑型间质性肺炎吸烟、有毒烟雾弥漫性肺泡损伤急性间质性肺炎病因明确的急性呼吸窘迫综合征淋巴细胞性间质性肺炎特发性淋巴细胞性间质性肺炎结蹄组织病、免疫功能不全11ATS/ERSInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AJRCCM2002;165:277-304UIP+NSIP+OP+DAD+DIP+RB+LIP+=IPF/CFA=NSIP

provisional=COP=AIP=DIP=RB-ILD=LIP

——临床-影像-病理分类ATS/ERS关于IIP的分类(AJRCCM2002）

IPF/IIPUIPBIPDIPGIPLIP

IPF/UIPIP/RBILDBOOPAIPNSIPIPF/UIPAIP/DADNSIP/NSIPBOOP/OPDIP/DIPRBILD/RBLIP/LIP1970’s1990’s2000’s2010’s间质性肺炎的认识与分类演变主要IIPIPFNSIPRBILDDIPCOPAIP罕见IIPLIP/LIPPPFE不能分类IIP纤维化期的ILD患者：处于困境，面临挑战WongAW,etal.RespirRes.2020Jan29;21(1):32.难以诊断和分类肺功能、身体机能下降生活质量恶化间质性肺炎病程长也可迅速加重重症间质性肺炎难治疗提纲与间质性肺炎有关的一些概念...流行病学

ICU常见的间质性肺炎多种ILDs可能发展成

具有进行性表型的纤维化性ILDs（即PF-ILD）WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.24%CTD-ILD患者可发展为PF-ILD百分比百分比注：cHP，慢性过敏性肺炎；CTD-ILD，结缔组织病相关间质性肺疾病；ILD，间质性肺疾病；NSIP，非特异性间质性肺炎；IPF，特发性肺纤维化；RA-ILD，类风湿关节炎相关间质性肺疾病；SSc-ILD，系统性硬化病相关间质性肺疾病；PM-ILD，多发性肌炎相关间质性肺疾病；SS-ILD，干燥综合征相关间质性肺疾病；SLE-ILD，系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病；MCTD-ILD，混合性结缔组织病相关间质性肺病纤维化性ILD相关的肺纤维化是不可逆的，

通常与症状无关，并且会增加发病率和死亡率肺纤维化可出现在不同的临床环境中，与不同的患病率、发病率和死亡率相关*包括IPF患者COVID-19，源自2019年的冠状病毒病；ILA，间质性肺异常；ILD，间质性肺疾病；IPF，特发性肺纤维化1.PutmanRK,etal.JAMA.2016Feb16;315(7):672-81.2.HatabuH,etal.LancetRespirMed.2020Jul;8(7):726-737.3.MackintoshJA,etal.InternMedJ.2019Jul;49(7):843-849.4.SpagnoloP,etal.LancetRespirMed.2020Aug;8(8):750-752.5.OisonA,etal.EuropeanRespiratoryJournal201852:PA3030.10.WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.11.CottinV,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180076.12.CosgroveGP,etal.BMCPulmMed.2018Jan17;18(1):9.13.BrownKK,etal.EurRespirJ.2020Jun25;55(6):2000085.6.DuchemannB,etal.EurRespirJ.2017Aug3;50(2):1602419.7.KarakatsaniA,etal.RespirMed.2009Aug;103(8):1122-9.8.ThomeerM,etal.ActaClinBelg.May-Jun2001;56(3):163-72.9.CoultasDB,etal.AmJRespirCritCareMed.1994Oct;150(4):967-72.

检测到间质性肺异常（ILA）诊断纤维化性ILD具有进行性表型的纤维化性ILD患病率估测：7人/100人1,2典型的临床情况：巧合地发现了ILA（如COVID-19随访时或癌症筛查时）1-4患病率估测：7人/10000人5-10典型的临床情况：由高患病率的ILD的症状或临床情况引发；由于缺乏特异性症状，诊断往往延迟2,11,12患病率估测：2人/10000人*5-10典型的临床情况：诊断为IPF（根据定义IPF是病程不可预测的进行性疾病）；或尝试管理后仍进展的既往ILD11,13发病率和死亡率增加1,11进行性CTD-ILD患者短期肺功能明显下降，

早期干预不容忽视KaenmuangP,etal.TubercRespirDis(Seoul).2020Oct;83(4):312-320.进行性SSc-ILD患者在12个月的短期随访中肺功能下降一项回顾性研究，从2002年1月至2019年7月从电子数据库中提取SSc患者数据，纳入78例SSc-ILD患者，其中17例进行性SSc-ILD患者，61例稳定性SSc-ILD患者。旨在确定SSc-ILD患者的肺功能变化和疾病进展的预测因素FVC%预计值ILD疾病进展为肺纤维化降低生存率慢性过敏性肺炎纤维化生存率低于非肺纤维化（4.9vs16.9年，P<0.01）进行性非特异性间质性肺炎（NSIP）较稳定性NSIP生存率更低（P<0.001）纳入142例行过敏性肺炎（CHP）患者，使用Kaplan-Meier方法，并使用log-rank检验比较，根据IA暴露进行分层的慢性HP患者的生存曲线。使用Cox比例风险模型来确定死亡时间分析中的独立预测因子1。分析了157例经手术肺活检诊断为纤维化非特异性间质性肺炎（f-NSIP）的患者，本研究旨在从临床背景的角度探讨f-NSIP的预后和疾病行为，并确定肺功能的长期变化是否可以提供有用的预后信息2。FernándezPérezER,etal.Chest.2013Nov;144(5):1644-1651.YamakawaH,etal.Respirology.2018Nov;23(11):1032-1040.稳定性NSIP进行性NSIPPF-ILD确诊耗时久，需9-12个月ILDs患者通常在症状出现9-12个月后才确诊PF-ILD，确诊后患者平均生存时间为30-45个月基于一个来自US、日本、德国、法国、意大利、西班牙和UK486名内科医生的线上调查。WijsenbeekM,etal.CurrMedResOpin.2019Nov;35(11):2015-2024.注：IIP，特发性间质性肺炎；RA-ILD，类风湿关节炎相关间质性肺疾病；SSc-ILD，系统性硬化病相关间质性肺疾病；CTD-ILDs，结缔组织病相关间质性肺疾病；iNSIP，特发性非特异性间质性肺炎；HP，过敏性肺炎；ILD，间质性肺疾病ILD初始症状出现诊断ILD发展为PF-ILD医生识别出PF-ILD死亡平均时间（月）平均时间（月）平均时间（月）平均时间（月）RA-ILD11.515.211.041.6SSc-ILD9.312.39.633.0其它CTD-ILDs11.013.911.238.3iNSIP9.312.08.931.1未分类的IIP10.311.49.229.7HP8.613.610.440.0结节病-ILD8.814.611.745.2其它ILDs9.912.711.133.7不进行治疗的IPF患者中位生存期仅有2-3年TranT,etal.RespirRes.2020Jan8;21(1):11.SnyderL,etal.RespirRes.2019May30;20(1):105.EMPIRE登记研究1IPF-PRO登记研究2IPF-PRO登记研究共纳入662例IPF患者生存率时间（年）GAPⅠGAPⅡGAPⅢEMPIRE登记研究对1620例IPF患者进行了为期5年的随访无事件进展比例至死亡或肺移植时间（月）PF-ILD的诊断和治疗管理方法进行性纤维化间质性肺疾病：临床不确定性、共识建议和研究重点*根据特异性间质性肺疾病进行标准护理。GeorgePM,etal.LancetRespirMed.2020Sep;8(9):925-934.纤维化间质性肺疾病，不是特发性肺纤维化根据国际准则开展诊断检测确诊患有间质性肺疾病临时诊断患有间质性肺疾病不可分类的间质性肺疾病治疗*无治疗下密切监视病情稳定病情发展病情发展+病情稳定随访（情况合适下）随访（情况合适下）进行性纤维化间质性肺疾病考虑增加抗纤维化治疗非特发性肺纤维化的进行性纤维化间质性肺疾病的诊断和治疗管理方法百分比IPF 特发性NSIP未分类的ILDCTD-ILDcHP结节病尘肺病药物介导的ILD其他ILD一旦确诊为ILD，应立即监测患者的ILD进展部分纤维化ILD患者可能发展为进行性肺纤维化表型1使用以下方法定期监测可识别具有进展风险的纤维化性ILDs患者，以便早期干预1-4*数据表示ILDs在欧洲和美国的患病率1,5-7。ILD的患病率因研究方法/诊断标准的不同而有所差异1.WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.2.CottinV,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150)180076.3.WellsAU,etal.LancetRespirMed.2020May;8(5):453-460.4.VaroneF,etal.AnnAmThoracSoc.2020Oct;17(10):1199-1203.5.DuchemannB,etal.EurRespirJ.2017Aug3;50(2):1602419.6.OlsonAL,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180077.7.HyldgaardC,etal.Respirology.2017Apr;22(3):494-500.1肺功能检查：定期随访（每3-6个月）2胸部HRCT：由主治医师指导随访频率3ILD相关临床症状和体征：定期随访注：cHP，慢性过敏性肺炎；CTD-ILD，结缔组织病相关间质性肺疾病；HRCT，高分辨率计算机断层扫描；ILD，间质性肺疾病；NSIP，非特异性间质性肺炎FVC或DLco下降是诊断PF-ILD的重要指标1.CottinV,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150)180076.2.CottinV,etal.EurRespirRev.2019Feb27;28(151):180100.3.SarkarP,etal.ExpertRevRespirMed.2020Oct;14(10):1001-1008.4.CaronM,etal.EurRespirRev.2018May15;27(148):170102.5.SolomonJJ,etal.EurRespirJ.2016Feb;47(2):588-96.6.MakinoS.ModRheumatol,2020,sep23:1-16肺功能测试（尤其是FVC）是监测疾病进展的主要手段1在IPF临床试验中，FVC下降常被公认为死亡率的替代指标2,3FVC和DLco被用于监测SSc-ILD的进展4RA-ILD患者基线时较低的DLco预计值%与较高的死亡风险有关5因目前还无PF-ILD相关共识或指南，PF-ILD肺功能判断标准略有差异，但大体相同3,6DLco：一氧化碳弥散量；FVC：用力肺活量；IPF：特发性肺纤维化；ILD：间质性肺疾病；RA-ILD，类风湿关节炎相关间质性肺疾病；SSc-ILD，系统性硬化病相关间质性肺疾病多项专家共识推荐肺功能检查可用于

纤维化患者的诊断中华结核和呼吸杂志.2016,39(6):427-432.中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组,等.中华内科杂志.2018;57(8):558-565.Anna-MariaHoffmann-Vold,etal.TheLancetRheumatology.2020.2(2)：e71-e63.IPF患者：肺功能主要表现为限制性同期功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P(A-a)O2增加和氧分压降低1CTD-ILD患者：肺功能检查包括用力肺活量（FVC)、肺总量（TLC）、肺一氧化碳弥散量（DLco）；CTD-ILD患者的肺功能检查结果主要为限制性通气功能障碍和弥散功能减低，FVC、DLco下降，可同时伴TLC下降。FEV1和FVC成比例下降或FVC下降更加明显，故二者比值（FEV1/FVC）正常甚至升高2SSc-ILD患者：用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳弥散量（DLco）；可用于诊断SSc-ILD，还可指示其疾病进展3P(A-a)O2：动脉血氧饱和度及肺泡气-动脉血氧分压差；CTD-ILDs，结缔组织病相关间质性肺疾病；SSc-ILD，系统性硬化病相关间质性肺疾病HRCT是诊断PF-ILD的主要工具HRCT显示进行性纤维化增加，是评估及诊断PF-ILD的重要指征WalshSLF,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180073.HansellDM,etal.Radiology.2008Mar;246(3):697-722.HwangJH,etal.JThoracImaging.2011Aug;26(3):209-17.WalshSL,etal.EurRadiol.2012Aug;22(8):1672-9.

HRCT可以显示蜂窝和网格影程度的改变，从而识别出一种进行性、纤维化程度更高且生存率较低的ILD1对于慢性进行性纤维化ILD来说，死亡通常是不可逆的终点，因此HRCT显示疾病程度的变化是评估治疗效果的一种潜在手段2牵拉性支气管扩张的严重程度、蜂窝化程度和DLco与CTD-FLD的死亡率密切相关。在CTD-FLD中，HRCT诊断对活检证实的UIP型具有预示生存的意义3HRCT越来越多地用于评估慢性纤维化性过敏性肺炎。HRCT检查在预测死亡率方面优于肺功能检查41234CTD-FLD，结缔组织疾病相关纤维化性肺疾病；HRCT，高分辨率计算机断层扫描；ILD，间质性肺疾病；UIP：普通型间质性肺炎；DLco：一氧化碳弥散量不同患者报告结局（PROs）可以评估临床症状的变化PROs是直接来自患者的关于自身健康状况和治疗结果的报告，包括总体健康状况、症状或生活质量1咳嗽症状与生活质量差、肺纤维程度恶化程度相关2SGRQ：用于评估IPF和其他PF-ILD呼吸健康状况K-BILD：评估ILDIPF-PROM：评估IPF患者QoLSwigrisJJ,etal.EurRespirRev.2018Dec21;27(150):180075.LammiMR,etal.CurrRespirMedRev.2015;11(2):163-174.健康状况、生活质量1呼吸困难：mMRCBDI-TDI呼吸困难、咳嗽1咳嗽：LCQCQLQSGRQ，圣乔治呼吸问卷；K-BILD，国王简短间质性肺病问卷；IPF-PROM，IPF患者报告结局量表；mMRC，改良呼吸困难指数量表；BDI-TDI，基础呼吸困难指数-过渡期呼吸困难指数；LCQ，莱斯特咳嗽问卷；CQLQ，咳嗽特异性生活质量问卷进行性纤维化表型：不同类型疾病中升高指标不同，例如在IIP、HP、结节病、CTD-ILDs患者中，血清和BALF中KL-6浓度升高IPF中：MMP-1，MMP-7，其他MMP，IGFBP-2，CXCL等标记物水平升高特定生物标记物水平升高有助于PF-ILD诊断InoueY,etal.Chest.2020Aug;158(2):646-659.疾病生物标志物疾病类型IPFMMP-1，MMP-7，和其他MMPs；IGFBP-2；VEGF；Periostin；PAI-1……具有进行性表型的慢性纤维化性ILDsKL-6IIP，HP，CTD-ILD，结节病，石棉肺，iNSIPSP-A，SP-DHP，iNSIP，SSc-ILDCC16SSc-ILD，结节病，石棉肺MMP-1，MMP-7，MMP-12结节病，RA-ILD，SSc-ILDTIMP-1SSc-ILD骨膜蛋白NSIP，隐源性机化性肺炎IIP，特发性间质性肺炎；HP，过敏性肺炎；CTD-ILDs，结缔组织病相关间质性肺疾病；iNSIP，特发性非特异性间质性肺炎；RA-ILD，类风湿关节炎相关间质性肺疾病；SSc-ILD，系统性硬化病相关间质性肺疾病；BALF，支气管肺泡灌洗液；KL-6，肺泡细胞表面抗原；IPF，特发性肺纤维化；MMP，基质金属蛋白酶；IGFBP，胰岛素样生长因子结合蛋白；CXCL，C-X-C基序趋化因子PF-ILD当前治疗效果不佳WijsenbeekM,etal.CurrMedResOpin.2019Nov;35(11):2015-2024.InterstitialLungdiseasewithconnectivetissue(ctd-ild):retrospectivemuilicentricstudy.ERS2020,754目前PF-ILD治疗药物多以免疫抑制剂为主，患者常接受糖皮质激素、吗替麦考酚酯等药物治疗1使用了免疫抑制剂后，SSc-ILD疾病进展的患者比例高于改善的患者比例，仍有26.5%的疾病进展2一项在30个中心进行的回顾性、观察性、多中心研究，2017.01-2019.07共纳入了140例CTD-ILD患者。主要目的是描述患者的人口统计学、功能和放射学特征，并基于呼吸功能评估疾病进展和对免疫抑制剂治疗的反应2患者比例（%）*进展：FVC下降>10%，稳定：FVC变化<10%，改善：FVC升高>10%；#干燥综合征，混合型CTD，未分类的CTD#CTD-ILD患者的目前治疗选择有限CastelinoFV,etal.ArthritisResTher.2010;12(4):213.GutscheM,etal.CurrRespirCareRep.2012Sep21;1:224-232.VijR,etal.Chest.2013Mar;143(3):814-824.AdlerS,etal.ArthritisResTher.2018Jan30;20(1):17.FlahertyKR,etal.BMJOpenRespirRes.2017Sep17;4(1):e000212.当前治疗选择支持性治疗肺移植药物治疗例如，免疫抑制剂在CTD-ILD中频繁使用免疫抑制剂激素1-3AZA1-3CYC1-3MMF1-3生物制剂*1-371%接受免疫抑制剂（主要为糖皮质激素）治疗的SSc-ILD患者的比例4*在CTD-ILD中，生物制剂（例如，利妥昔单抗）的用药经验有限未满足的需求缺乏减缓或阻止疾病进展的治疗1免疫抑制剂无法产生完全缓解1对于伴有进行性纤维化表型（IPF除外）的患者，缺乏获批的治疗5出现纤维化表型ILD患者应进行抗纤维化治疗肺功能下降和/或在HRCT上出现纤维化的患者，应接受抗纤维治疗IPF：特发性肺纤维化；CTD-ILD：结缔组织病相关间质性肺疾病；HP：过敏性肺炎WongkarnjanaA,etal.CurrOpinPulmMed.2020Sep;26(5):436-442.PF-ILD的治疗时机建议WijsenbeekM,etal.NEnglJMed，2020；383958-968.GeorgePM,etal.LancetRespirMed.2020Sep;8(9)925-934.应在诊断为进行性纤维化性ILDs时开始使用抗纤维化治疗ABA，阿巴西普；ADA，阿达木单抗；AZA，硫唑嘌呤；CPM，环磷酰胺；IFX，英夫利昔单抗；MTX，甲氨蝶呤；MMF，麦考酚酯；RTX，利妥昔单抗；TCL，托珠单抗†基于特定ILD诊断的标准治疗；‡有关疾病进展的定义，请参阅原文Panel1Wijsenbeek&Cottin的方法*SSc-ILDRA-ILD结节病慢性过敏性肺炎特发性NSIP未分类的ILDIPF消除抗原考虑免疫调节治疗或观察激素激素激素激素激素MMF、CPM、TCL(AZA、RTX)RTX、ABA、MMFMTX(AZA、IFX、ADA)MMF(AZA)MMF、AZA或其它免疫抑制剂考虑使用抗纤维化药物抗纤维化药物非药物治疗氧疗、心里社会支持、戒烟、康复、症状改善、临终关怀George等人的方法非IPF类纤维化性ILD根据国际指南进行诊断检查特定ILD的确诊特定ILD的拟诊断未分类的ILD治疗†在未经治疗的情况下密切随访疾病稳定疾病进展‡疾病进展‡疾病稳定随访（视情况而定）随访（视情况而定）进行性纤维化性ILD考虑增加抗纤维化治疗早期、规范、个体化的进行CTD-ILD治疗，

并适时使用抗纤药物以吡非尼酮为代表的新型小分子抗纤维化药物在特发性肺纤维化（IPF）的多项国际多中心随机双盲对照研究中被证实可以延缓肺功能恶化，延长无疾病进展生存时间。小样本、非对照研究显示吡非尼酮可能改善SSc-ILD患者的肺功能，还可能改善临床无肌病皮肌炎伴亚急性间质性肺炎的生存期，而且具有良好的耐受性和安全性。1.中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组,等.中华内科杂志.2018;57(8):558-565.疾病状态治疗方案推荐免疫抑制药物抗纤维化治疗CTD活动而ILD进展积极诱导缓解治疗+/-抗纤维化治疗环磷酰胺（CTX）霉酚酸酯（MMF）等利妥昔单抗适时试用吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物CTD缓解且ILD达标仅需要维持缓解治疗+/-抗纤维化治疗维持或逐渐减停MMF硫唑嘌呤（AZA）羟氯喹（HCQ）等CTD活动而ILD达标适度的巩固缓解治疗+/-抗纤维化治疗维持或逐渐减停CTX、MMF或AZA等CTD缓解而ILD进展适度的巩固缓解治疗+/-抗纤维化治疗加量或联合，肺移植评估MMF硫唑嘌呤（AZA）羟氯喹（HCQ）等2.MiuraY,SaitoT,FujitaK,etal.SarcoidosisVascDiffuseLungDis.2014;31(3):235-8.3.KhannaD,AlberaC,FischerA,etal.TheJournalofrheumatology.2016;43(9):1672-9.4.LiT,GuoL,ChenZ,etal.Scientificreports.2016;6:33226.抗纤维化治疗显著延缓非IPFPF-ILD患者FVC下降抗纤维化治疗显著延缓非IPFPF-ILD患者FVC下降TorrisiSE,etal.BMCPulmMed.2019Nov12;19(1):213.回顾性分析一所三级ILD特诊中心2014-2018年期间，接受皮质类固醇和/或免疫调节剂治疗的非IPFPF-ILD患者，经患者同意后使用抗纤维化治疗（尼达尼布和吡非尼酮），评估抗纤维化治疗的结果*该中位数差异是通过比较8名患者的数据计算得出的，因为有3名患者在抗纤维治疗开始后6个月内死亡PF-ILD，具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病；IPF，特发性肺纤维化；FVC，用力肺活量抗纤维化治疗可显著延长患者生存率Baselinecharacteristicsandsurvivalofpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)analysisfromtheSwedishIPFregistry.2020ERS,E-PosterNr1843.一项来自瑞典IPF登记研究的分析，纳入2014年9月至2020年4月期间在SIPFR登记的662例IPF患者。采用GAP分期评估疾病严重程度，抗纤维化治疗分为尼达尼布、吡非尼酮以及转换治疗。旨在探讨真实世界中IPF患者的疾病严重程度、表型和抗纤维化治疗情况是否接受治疗的患者的生存曲线图校正年龄、性别、BMl、吸烟状况、FVC%和DLco%后，接受抗纤维化治疗≥6个月的患者相比未接受治疗的患者有更好的生存率（P=0.037）在真实世界中，

抗纤维化治疗提供了生存获益并可使肺功能保持稳定Cost-IPFfectivenessofantifibrotictreatment：real-lifedatafromaGreekUniversityHospital,ERS20204811一项为期5年的真实世界研究，收集了70例IPF患者的死亡率和PFTs（肺功能测试）数据作为回顾性观察研究队列（Uhl），计算了塞萨利和希腊地区（2014-2018年）的抗纤维化治疗费用，费用数据来源于国家卫生服务研究所，研究描述了我们队列（大学医院Larissa-Uhl队列2014-2019年）接受抗肝纤维化治疗对死亡率和肺功能测试（PFT）稳定性方面的影响2年时间内，有75%的患者肺功能保持稳定5年内IPF患者的死亡率为5.7%5年生存率5年FVC随时间的变化抗纤维化治疗的引入和免疫抑制剂的停用

促进了IPF的死亡率下降Historicaleyeonidiopathicpulmonaryfibrosis:redefiningthemortalityscenario,2020ERSE-POSTERNr37152012年后，IPF患者使用抗纤维化药物治疗的比例显著增加，而使用免疫抑制剂、华法林和激素治疗的比例相对减少2012年后，观察到死亡风险有所降低：HR:0.58，95%CI0.46-0.63，P<0.001（未校正）；经年龄、性别、FVC和DLco校正后，HR:0.66，95%Cl0.52-0.83，P=0.001一项观察性单中心队列研究，在预期意向的eCRF（FileMakerPro）中收集了基线和随访数据，我们纳入了2002年1月至2016年12月（15年）在GBMorgagin医院经多学科讨论确诊的634例连续性IPF患者。研究旨在评估过去15年内，IPF患者在真实世界中的生存率变化以及影响生存率变化的因素总队列N=6342002-2011N=2862012-2016N=348P值吡非尼酮，n(%)112（18）18（6）94（27）<0.0001尼达尼布，n(%)273（43）76（27）197（57）<0.0001免疫抑制剂，n(%)99（16）88（30）11（3）<0.0001

硫唑嘌呤，n908010

环磷酰胺，n081激素，n(%)142（22）98（34）44（12）<0.0001华法林，n(%)36（6）26（9）10（3）0.001不同诊断期的治疗方案2012年诊断前/后的生存趋势提纲与间质性肺炎有关的一些概念...流行病学

ICU常见的间质性肺炎人类的免疫系统非特异性免疫（固有）物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等特异性免疫（适应性）T细胞介导的细胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts(CD8+)、Tdth、Tm等B细胞介导的体液免疫：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等免疫损伤？ICU患者常见问题：脓毒症休克免疫治疗肿瘤治疗免疫放大？引起免疫抑制的常见原因特异性使用外源性免疫抑制剂非特异性无外源性免疫抑制剂治疗史激素移植血液病HIV感染粒细胞缺乏内毒素移位严重感染高龄、婴幼儿妊娠营养不良严重创伤应激获得性免疫缺陷的常见原因白细胞缺陷补体缺陷体液免疫功能缺陷细胞免疫功能缺陷白细胞减少

白血病

感染SLE等B因子缺陷脾切除镰刀红细胞贫血低补体血症SLE

营养不良多发性骨髓瘤巨球蛋白血症重链病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干细胞抑制AIDS药物CTX

秋水仙碱

皮质激素环磷酰胺硫唑嘌呤环磷酰胺硫唑嘌呤皮质激素环孢霉素他克莫司麦考酚酯临床常见的免疫损害（骨髓抑制）1、各种原因引起的粒细胞减少或缺乏；

（1）、白细胞减少症（leukopenia）：外周血液白细胞计数低于4000/mm3

（2）、粒细胞减少症（neutropenia）：中性粒细胞计数低于2000/mm3

（3）、粒细胞缺乏症（agranulocytosis）：中性粒细胞计数低于500/mm3

患者发生感染的危险性与粒细胞的数量、减少的时间和速率有关

几个重要的概念全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性抗炎反应综合征（CARS）失代偿性炎症反应综合征（MARS）持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症（PICS）2012年LoriF等人提出.指脓毒症患者早期MOF治疗缓解后，出现不同程度的慢性炎症、获得性的免疫抑制、对院内感染高风险和严重的蛋白分解代谢状态，称为持续性炎症免疫抑制及高分解代谢综合症(Persistentinflammatory,immunosuppressed,catabolicsyndrome,PICS)ICU住院天数：>10天CRP：>150kg/dL淋巴细胞总数：<0.80×109/L体重减轻：>10%;或者BMI<18肌酐身高指数:<80%白蛋白水平：<3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL视黄醇结合蛋白:<10ug/dLGentileLF,etal.Persistentinflammationandimmunosuppression:acommonsyndromeandnewhorizonforsurgicalintensivecare.JTraumaAcuteCareSurg.2012:1491–1501促炎机制抗炎机制正常状态SIRS状态CARS状态MARS状态Compensatedanti-inflammatoryResponsesyndromemixedanti-inflammatoryResponsesyndromeSystemicinflammatoryResponsesyndrome炎症与免疫失衡persistentinflammation-immunosuppressioncatabolismsyndromePICS状态Bone假说最常见免疫抑制（ICH）

临床人群BMT&HSCT实体器官移植肿瘤化疗糖皮质激素和免疫抑制治疗强的松：超过20mg/日，30天强的松：总量超过700mgHIV/AIDS长期糖皮质激素应用患者定义非HIV免疫低下患者结核感染：大于等于15mg/天，大于4周DeniseRossatoSilvaetal.Clinicalcharacteristicsandevolutionofnon-HIV-infectedimmunocompromisedpatientswithanin-hospitaldiagnosisoftuberculosis.JBrasPneumol.2010;36(4):475-484长期糖皮质激素应用患者定义非HIV免疫低下患者PCP感染：大于20mg/天，大于30天DiamantisP.Kofteridisetal.Predisposingfactors,clinicalcharacteristicsandoutcomeofPneumonocystisjiroveciipneumoniainHIV-negativepatients.JInfectChemother2014;20:412-416.长期糖皮质激素应用患者定义非HIV免疫低下患者PCP感染：强的松大于15mg/天，大于3月P.Fillâtre.Pneumocystosisinnon-HIV-infectedimmunocompromisedpatients.LaRevuedemédecineinterne长期糖皮质激素应用患者定义免疫低下患者病毒感染强的松大于等于10mg/天，大于等于3周Stuck在meta分析中指出每日口服糖皮质激素低于10mg或者大于700mg，感染风险不会增加；应用糖皮质激素<5d或者间歇应用不会影响患者的免疫功能且合并感染的风险小于长时间或持续应用糖皮质激素的患者。S.Jouneau,J.-S.Poineuf,S.Minjolle，Whichpatientsshouldbetestedforvirusesonbronchoalveolarlavagefluid?.EurJClinMicrobiolInfectDis2013;32:671–677.ICH患者CAP和HAP常见病原体CAP（社区获得性肺炎）HAP（院内获得性肺炎）细菌及不典型病原体肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌、动杆菌、军团菌、奴卡菌、支原体、衣原体等绿脓杆菌、金葡菌、奴卡菌、军团菌真菌隐球菌、组织胞浆菌、卡氏肺孢子菌、球孢子菌、毛霉菌曲霉菌、卡氏肺孢子菌病毒带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒等寄生虫弓形体、粪类圆线虫非AIDS与AIDS并PCP临床表现比较临床表现非AIDSAIDS呼吸困难常见常见咳嗽常见常见进展速度快（7-21d）渐进（2-5w）低氧血症严重缺乏胸片双肺弥漫性间质浸润不对称或双侧间质浸润对治疗反应快慢复发少见经常对再次治疗反应好肺损伤治疗副反应通常较轻常见，某些严重常见原因相关感染T细胞缺陷AIDS、先天性T细胞缺陷、淋巴瘤、结节病、病毒感染、结缔组织病、器官移植后、使用激素后胞内菌感染(李斯特菌、军团菌、分支杆菌)、疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、寄生虫B细胞缺陷骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、手术后、肝硬化、烧伤、肠道疾病、先天性或获得性丙球蛋白缺乏、脾功能缺陷、镰状细胞贫血真菌(PCP、念珠菌、隐球菌)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、寄生虫(类圆线虫、弓形虫)、弯曲弧菌、贾第鞭毛虫粒细胞缺乏白血病、化疗、AIDS、Felty综合征(类风湿关节炎合并脾肿大和白细胞减少)、药物毒性肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、曲霉菌、念珠菌、其他真菌粒细胞趋化性受损糖尿病、酒精中毒、尿毒症、何杰金病、创伤(烧伤)、结缔组织病等金黄色葡萄球菌、念珠菌、链球菌粒细胞杀伤作用受损慢性肉芽肿症、髓过氧化物酶缺陷金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、念珠菌、曲霉菌、球拟酵母菌补体缺乏先天或获得性缺乏金黄色葡萄球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌脾切除术后肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、二氧化碳嗜纤维菌解剖学结构异常（物理屏障破坏）静脉或尿道置管、切开、黏膜溃疡、瓣膜功能不全、吻合口瘘定植病原、院内耐药菌特异性免疫缺陷非特异性免疫缺陷【1】BettsRF,ChapmanSW,PennRL,etal.[M].5thed.Philadelphia:Lip2pincottWilliams&Wilkins,2003.化疗药物毒性糖尿病尿毒症物理屏障破坏免疫缺陷常见原因及相关感染淋巴瘤结节病器官移植激素骨髓瘤急性淋巴细胞白血病AIDSAIDS结缔组织病结缔组织病烧伤烧伤脾切除术后脾功能缺陷54移植术后感染风险和流行病学特征－时间规律院内获得性感染（30天）机会性病原感染（1－6个月）具有免疫的宿主的常见社区性感染、慢性病毒性感染、偶尔的机会致病感染（6个月以后）ICH、发热、胸闷、双肺病变时非感染性因素30%感染70%放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等ICH肺部病变非感染性因素放射性肺损伤：放射野愈大、剂量愈高、完成放射治疗时间愈短，则放射性肺损伤发生率愈高，患者近期有明确的放疗病史，诊断相对容易.肿瘤肺部浸润：如癌性淋巴管炎；白血病患者白细胞肺部浸润主要见于急性单核细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病,发生率20%～25%。非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤引起肺部浸润比率分别为10%和20%～30%。肺栓塞急性肺水肿ICH肺部病变非感染性因素药物性肺损伤：

抗肿瘤药物、胺碘酮、苯妥英钠、卡马西平、柳氮磺胺吡啶等其他：肺泡内出血、尿毒症、移植排斥反应、白细胞输液凝集反应等ICH肺部病变非感染性因素弥漫性肺泡损伤化疗药物引起的弥漫性肺泡损伤(DiffusealverolardamageDAD)是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约为0.03%~3%临床表现类似于AIP，多在用药3个月之内发生，临床表现包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听诊可闻及双肺啰音，偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭。易与一些表现为两肺弥漫性病变的感染相混淆，死亡率高达72%ICH肺部病变非感染性因素具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤：①抗肿瘤治疗开始后不久（数小时-数周）即出现②无法解释的呼吸衰竭③停药并应用激素后好转（尚缺乏临床对照试验证实）

治疗：呼吸衰竭者：甲基强的松龙1000mg/d，共3天轻型患者建议甲强龙60mgq6h【1,2】约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。有关泼尼松应用剂量没有定论，多数学者建议按照1mg/kg给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减.注：用激素治疗前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显，极易合并感染，故建议激素应与抗菌素联合应用.1.HigenbottamT,KuwanoK,NemeryB,etal.Understandingthemechanismofdrug-associatedintersititiallungdisease.BrJCancer,2004,91(suppl2):S31-S37.2.CamusP,KudohS,EbinaM.Interstitiallungdiseaseassociatedwithdrugtherappy.BrJCancer,2004,91(suppl2):S18-S23.中华医学会呼吸病学分会肺癌组也有类似的专家共识发布注意多系统损伤Radiology2021;00:1–17

/10.1148/radiol.20212034272019韩国间质性肺病