未破裂脑动脉瘤风险分层：动脉瘤评估的背景、当前研究和未来方向

未破裂脑动脉瘤风险分层：动脉瘤评估的背景、当前研究和未来方向背景脑动脉瘤[图1]在普通人群中很常见。几项尸检和影像学研究调查了这些病变的患病率，估计在2%和5%之间，在高危人群中超过19%。动脉瘤破裂可能是一个灾难性的事件。动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后24小时内死亡率高达10%-12%，1周时为19-45%，3个月时为25-60%。图1：动脉瘤壁病理生理学和进展。(a)正常的动脉血管壁由一个内皮层(内膜)和两个强度层组成:内弹力层和中膜平滑肌。虚线表示左侧横断面图像的区域(b)高WSS区域(蓝色箭头)(例如，血管分叉和弯曲血管的外壁)触发炎症级联，蛋白酶活性增加，中膜和内部弹性层的破坏。血管壁强度层完整性的丧失导致血管壁外突和早期动脉瘤隆起的形成。(c)动脉瘤囊的扩大改变了血流动力学，导致低WSS和高WSS区域（蓝色箭头）。低WSS的区域会形成血栓，从而引发进一步的炎症和壁破裂。持续高WSS的区域继续经历蛋白酶活性和炎症，导致中膜和内部弹性层持续退化。aSAH后的再出血率在前7天稳步上升，然后在3周逐渐减少。对于那些存活下来的患者，致残率非常高，1年时随访只有三分之一的患者获得了良好的结果（改良的Rankin量表1-3分)。[在长期随访中，只有62%的患者重返工作岗位，仅有一半的老年aSAH患者回到家中生活。因为aSAH患者年轻且既往体健，aSAH的社会和经济影响尤其成问题。事实上，aSAH仅占卒中死亡率的4.4%，但占因卒中而损失的生命年限的27.3%。鉴于aSAH极差的自然病程，在平衡破裂风险与动脉瘤治疗风险的同时，治疗破裂风险高的未破裂动脉瘤非常重要。确定哪些动脉瘤是高风险的是一个挑战和积极的争论。未破裂颅内动脉瘤的自然病程一系列具有里程碑意义的研究描述了未破裂脑动脉瘤的自然病程。这些研究中最著名的是国际未破裂颅内动脉瘤研究(ISUIA)，该研究在20世纪90年代末和21世纪初分几个阶段发表。ISUIAI研究是1998年发表的一项混合回顾性和前瞻性研究。在回顾性部分，分析了1449名患者，其中1937例未破裂脑动脉瘤，平均随访时间为8.3年。该研究描述了动脉瘤小于10mm（727名患者）的年破裂风险为0.05%，在有动脉瘤破裂病史的患者（722名患者）中上升至0.5%。破裂风险随着动脉瘤直径的增加而增加，大于25mm的动脉瘤每年有6%的破裂风险。在该研究的前瞻性部分中，1172名未破裂动脉瘤患者的治疗相关发病率和死亡率在1年时为15.7%。作者得出结论，对于<10mm的动脉瘤，手术风险超过了每年破裂的风险。然而，该研究由于随访时间短而受到限制，无法得到通过治疗而避免的终生破裂风险，因此低估了手术治疗全部获益。虽然有争议，但这项研究早期证明了动脉瘤大小、aSAH个人病史和年龄在估计动脉瘤破裂风险和治疗作用中的重要性。SUIA2研究评估了4060例未破裂动脉瘤患者(1692例为保守治疗，1917例为开颅夹闭，451例为血管内治疗)。重要的是，ISUIA研究了大小和位置对5年累积破裂风险的影响。结果证实了早期的发现，即较大的尺寸与增加的破裂风险相关，得出结论认为，<7mm的前循环动脉瘤在5年内破裂风险为0%。相反，≥25mm大小后循环动脉瘤和后交通动脉瘤5年累积破裂率有50%。然而，患者的选择和退出是本研究的关键限制。例如，大量患者排除在研究之外，如果他们感知到的治疗风险低(即年轻健康患者)或他们感知到的破裂风险高(因为他们接受了治疗并被排除在分析之外)。交叉率高，超过500例患者因动脉瘤接受治疗而被排除在分析之外，可能从最终分析中排除了高风险病变，因为这些动脉瘤接受治疗的原因尚不清楚。此外，选择偏倚可能更倾向于低风险动脉瘤，因为保守治疗组和干预组在动脉瘤大小、位置、患者年龄和表现症状方面存在显著差异。老年患者群体尤其成问题，因为导致更短的随访时间。尽管有这些限制，ISUIA是朝着更好地了解未破裂动脉瘤的自然病程迈出的重要一步。芬兰（Juvela等人，2000年）和日本（日本未破裂脑动脉瘤研究[UCAS]，2012年）的自然病程研究报告了类似的发现，但也有一些细微差别。他们的回顾性队列主要包括1979年之前诊断的未破裂的MCA(45%)和ICA(44%)动脉瘤。他们发现每年的整体破裂率为1.3%。重要的是，这项研究主要包括以前治疗过破裂动脉瘤的患者和另一个保守治疗的未破裂动脉瘤的患者。动脉瘤的多重性是否会影响单个动脉瘤的破裂风险仍有待阐明，但个人蛛网膜下腔出血病史与破裂风险的增加相关，这对他们研究的普遍性提出了质疑。与ISUIA相比，芬兰系列的患者更年轻，动脉瘤更小(平均5mm)，随访时间更长，排除的患者更少。即使在他们研究的年轻小动脉瘤患者队列中，较大的动脉瘤大小也与破裂显著相关。在Juvela等人的几项后续研究中，他们经证明吸烟、年轻和动脉瘤生长与破裂之间的联系。在一项对111个动脉瘤长达20年的随访分析中，所有破裂的动脉瘤在之前的随访中都至少增大了1mm。与ISUIA一样，动脉瘤大小大于或等于7mm是破裂的独立预测因素。即使调整了其他变量，女性和吸烟与动脉瘤的生长和破裂有关。UCAS研究是一项来自日本的前瞻性自然史研究。在他们的5720名患者队列中，他们发现平均每年0.95%的破裂风险随大小、位置和形态的不同而显著不同。他们的位置亚组分析与ISUIA不同，因为他们将后交通动脉(pcomm)动脉瘤和前交通动脉(acomm)动脉瘤定义为与破裂风险增加最密切相关。相比之下，ISUIA将后交通动脉动脉瘤分类为后循环，将前交通动脉分类为前循环。重要的是，UCAS是第一个发现动脉瘤形态和破裂风险之间显著关联的大型自然病程研究，结论是特异的子瘤存在与破裂相关。有趣的是，UCAS发现既往因动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血、吸烟和家族史都不是破裂的危险因素。与其他自然病程研究类似，UCAS研究队列可能不代表一般人群，因为随着时间的推移，对被认为破裂风险低和/或治疗风险高的患者进行了随访。事实上，UCAS研究中的患者年龄较大（40%超过70岁）并且不太可能是吸烟者（15%）。此外，许多动脉瘤（最初纳入患者的48%）在研究期间接受了治疗，并被排除在最终分析之外。这些被排除在分析之外的高风险病变代表选择偏差，可能低估了整体破裂风险。为了证明这些发现，Greving等人对6项前瞻性自然史研究进行了荟萃分析，并制定了PHASES动脉瘤风险评分，评分将点归因于与动脉瘤破裂相关的变量。他们对8000多名患者进行了汇总分析，确定了以下因素可以预测破裂风险:年龄超过70岁、高血压、动脉瘤大小、既往蛛网膜下腔出血、位置(大脑前动脉、后交通动脉或后循环为风险最高)，以及芬兰或日本人群。PHASES评分已在多项回顾性和前瞻性研究中得到验证，也可能与aSAH后的不良功能结果相关。然而，一些研究发现大多数aSAH患者的PHASES评分较低，这表明该评分可能不完全反应破裂风险。未破裂脑动脉瘤的主要自然病程研究总结见[表1]。大小关于动脉瘤大小在预测破裂风险中的重要性的争论正在进行中。上述自然病程研究一致表明，动脉瘤大小的增加是破裂的危险因素。ISUIA报告的前循环小于7mm的动脉瘤破裂率为0%，通常引用作为前循环小动脉瘤治疗的证据。然而，在芬兰的这项研究中，70%随后破裂的动脉瘤小于7mm，在一项包含56,304名患者的大型荟萃分析中，72%的动脉瘤小于6mm。在一项近2000名患者的大型研究中，破裂动脉瘤的中位数为7mm。协调这些数据是持续争论的主题。有人提出，动脉瘤破裂后的大小可能并不代表动脉瘤破裂时的大小，这表明也许我们看到的小破裂动脉瘤实际上在破裂时更大。然而，拉赫曼等人评估了13名接受破裂前和破裂后影像学检查的患者的影像学检查，发现没有一个患者动脉瘤的体积显着减小，事实上53.8%的患者在破裂后体积增大。其他研究也表明，动脉瘤破裂后似乎没有缩小（甚至可能增大）。目前的证据表明，破裂后的大小与破裂前的大小相似。动脉瘤生长的稳定性也受到了质疑。已经证明动脉瘤的生长与破裂有关。然而，动脉瘤可能会经历发展期和停滞期，它们的破裂风险可能取决于它们的生长期。长期稳定的动脉瘤与新发现的病变具有不同的风险。一小部分小动脉瘤会随着时间的推移而生长，也有人提出小动脉瘤在形成后不久破裂的风险最高。重要的是，因为小的有症状或生长的动脉瘤通常被治疗，这些病变没有在大多数自然病程研究反应到。此外，这些不规则的生长模式突出了自然史研究的局限性，随访时间短，这可能低估了终生破裂风险。事实上，当动脉瘤被跟踪多年时，终生破裂风险达到近30%。此外，在估计小动脉瘤破裂风险时，不可能知道真正的共同特性。尸检研究、放射学调查和荟萃分析一致表明，小动脉瘤的比例很高。Housepian博士从1910年代到1950年代的尸检数据发现，在近6000例脑部尸检中发现的45%的动脉瘤小于6mm。最近的研究证实了他的发现，表明50-72%的动脉瘤小于6mm。即使小动脉瘤的破裂风险极低，只要分母足够大，就必然会有相当数量的小动脉瘤破裂。2010年日本的小未破裂颅内动脉瘤验证研究试图解决这个问题。这项前瞻性研究对374名直径小于5mm的动脉瘤患者进行了研究，结果发现每年整体破裂风险为0.5%，进一步证明了小型动脉瘤破裂的非零风险。在他们的研究中，体积大小仍然是一个重要的风险因素;尺寸>4mm与破裂风险增加相关。高血压、年轻和多发动脉瘤也被认为是危险因素。总之，关于小动脉瘤的文献表明，它们可能有非常低的破裂风险。然而，考虑到与破裂相关的高发病率和死亡率，以及小动脉瘤的高发病率(可能超过50%)，需要进一步的研究来权衡治疗与观察的风险和获益。遗传和家族史多达10-20%的aSAH患者有动脉瘤破裂的阳性家族史。此外，与家族性动脉瘤（即至少有一个直系亲属患有动脉瘤破裂的患者）相比，家族性动脉瘤的破裂率更高。常染色体显性多囊肾病(APCKD)引起颅内动脉瘤的综合征已经有了很好的描述。与非APCKD综合征性动脉瘤患者相比，APCKD患者更容易发生动脉瘤并更早破裂。Ehlers-Danlos综合征和其他结缔组织疾病认为与颅内动脉瘤风险增加有关;然而，需要更多的研究来调查这些关联的遗传基础。可变风险因素多项研究表明，高血压和吸烟与动脉瘤破裂风险增加有关。挪威一项随访超过20年的大型前瞻性研究表明，收缩压和舒张压与动脉瘤破裂风险呈正相关。他们的数据还表明当前或以前吸烟与破裂风险之间存在很强的关联。事实上，与以前的吸烟相比，目前吸烟的破裂风险更高，这表明这种风险因素可以随着生活方式的改变而改变。流行病学研究表明，这些结果可推广到更广泛的人群；吸烟和高血压一直被证明是aSAH的危险因素。吸烟与动脉瘤的生长和破裂有关。在吸烟和高血压的患者中，动脉瘤破裂的大小比没有这些危险因素的患者小。美国心脏协会和美国卒中协会建议治疗高血压并减少吸烟以降低aSAH的风险。位置主要的自然病程研究在动脉瘤位置的分类上各不相同，因此累积结果为解释留下了空间。ISUIA发现，后交通动脉瘤和后循环动脉瘤(作为一个组)比前循环(包括前交通动脉、MCA和非海绵状ICA动脉瘤)有更高的破裂率。另一方面，UCAS将后交通动脉瘤和前交通动脉动脉瘤与其他位置分开，发现这两个位置的破裂率明显更高。动脉瘤位置和破裂风险之间的联系引出了一个问题，即血流动力学和血管壁应力是否在确定破裂风险中起作用，本综述稍后将对此进行讨论。动脉瘤相对于其载瘤动脉的大小可能比绝对大小更重要，这可以解释为什么后交通动脉瘤和前交通动脉动脉瘤比同样大小的ICA或MCA中动脉有更高的破裂风险。事实上，已经表明，较高的尺寸比（即动脉瘤直径与载瘤动脉直径的比值）与较高的破裂风险相关。形态学唯一一项发现形态学特征与动脉瘤破裂风险之间显著关联的主要自然病程研究是UCAS，该研究发现动脉瘤中存在子瘤是高风险的[图2a和2b]。图2：高危动脉瘤形态。(a)标准囊状动脉瘤形态。(b)带有子瘤的动脉瘤。(c)长宽比较高的动脉瘤。(d)尺寸比较高的动脉瘤。某些形态与动脉瘤生长有关，我们知道这与动脉瘤破裂有关。ELAPSS研究调查了动脉瘤生长的危险因素，并将这些数据整合到一个评分系统中，发现有三个特征与破裂风险相关:血泡、血管壁突起和多叶。中国最近的一项研究发现，动脉瘤囊不规则（分叶或血泡）和较高的纵横比与破裂有关。像许多评估动脉瘤形态的研究一样，作者比较了破裂前和破裂后的形态，他们承认进行这种比较的局限性。重要的是要记住，破裂后形态可能不能完全代表破裂前形态，因此基于破裂后成像得出关于形态学结论的研究可能无法完全反应到这种关系。Juvela等人的前瞻性分析表明，破裂后形态与破裂前形态显著不同，因此不能作为替代。动脉瘤体积和瘤体和瘤颈大小之比是影像学动脉瘤破裂的独立预测因素。也有人提出，动脉瘤的大小和形态可能相关，动脉瘤的大小和形态可能与大动脉瘤比小动脉瘤更容易形成血泡和其他高危形态有关，小动脉瘤随着生长而变得更规则。这些发现表明，动脉瘤大小和破裂风险之间的关系可能与动脉瘤生长过程中形态的进化有关。血流动力学近几年来的研究越来越关注血流动力学，以此来解释为什么某些动脉瘤比其他动脉瘤更容易破裂。文献中强调了几个重要的参数。在一项匹配的病例对照研究中，Skodvin等人发现流入道更直与破裂病例显著相关。这是为数不多的比较破裂前动脉瘤形态的研究之一，因此具有特别的重要性。较高的纵横比[即长径和瘤颈宽度比值图2c]与破裂风险增加有关。在Ujiie等人的一项研究中。80%的破裂动脉瘤的纵横比>1.6，而未破裂的动脉瘤只有10%。然而，这项研究的一个主要限制是，它将未破裂的形态与破裂的形态进行比较，如前所述，这可能不可靠。较大的尺寸比[即动脉瘤长径和载瘤动脉直径平均值之比，图2d]与高风险的流动动力学有关。该研究还发现了与破裂状态的关联，但将未破裂与破裂形态进行比较可能不可靠。在大尺寸比的动脉瘤中观察到带有涡流和低血管壁剪切应力(WSS)区域的复杂血流模式。因此，动脉瘤的绝对大小可能不能完全反应破裂的可能性，大小比例较高的小动脉瘤可能和大动脉瘤一样容易破裂。WSS是一个重要的概念，现已应用于动脉瘤建模，以更好地了解破裂风险。WSS表示单位面积上血管壁的摩擦力，与血液黏度和流速有关。高WSS的区域出现在血管分叉的顶端、血管狭窄的区域和弯曲血管段的外壁。这一概念与我们经常看到动脉瘤发生的脑血管区域有关，当想到哪些血管区域经历创伤并随后更容易形成动脉瘤时，直觉上是有意义的。WSS还可以帮助预测动脉瘤最容易破裂的部位。另一个类似的概念称为振荡剪切指数(OSI)，测量整个心动周期中血流矢量的变化，是对血管中WSS的一种更生理学的测量。振荡剪切指数促进内皮变化并触发炎症通路。不出所料，与未破裂动脉瘤相比，当位置和几何形状相匹配时，破裂动脉瘤的OSI更高。计算机模拟不同动脉瘤位置、大小和形态的流动动力学模型的能力提高和广泛应用，极大地促进了我们对这些参数及其对破裂风险的影响的理解。动脉瘤发病机制脑动脉由几层组成，这对理解动脉瘤形成的病理生理学至关重要。最内层是内膜，由内皮和基底膜组成。内膜被内部弹性层包围，作为一个强度层，承受来自每个心动周期的反复拉伸力。其次是厚的平滑肌中膜，然后是薄的外膜(存在于脑血管近端，但不存在远端);没有外部弹性层[图1]。真正动脉瘤保持血管壁的三层结构，不像夹层或假性动脉瘤分离血管壁的一层或多层结构，这超出了本文的讨论范围。真正动脉瘤发展的关键特征是血管的两层强度层——中膜和内部弹性层变薄。体内动物模型和人类组织学研究有助于我们理解这一过程。Meng等人使用在体内的狗模型通过手术建立人工血管分叉，随后测量血液动力学、WSS和组织学随时间的变化。血管壁高WSS可促进细胞增生。发现血管壁上的高WSS会促进细胞增生作为反应。随之而来的是破坏性重塑，蛋白酶活性增加，炎症级联反应被触发，导致中膜中平滑肌细胞的分解和内部弹性层的降解。巨噬细胞、淋巴细胞和其他炎性细胞浸润血管壁，破坏紧密连接，产生活性氧，进一步增加血管壁的通透性。血管壁中的胶原蛋白和弹性蛋白被蛋白酶降解，被更具弹性的I型胶原蛋白取代。削弱的血管壁不能承受动脉血流的力量，并形成了一个凸起。一旦出现早期动脉瘤囊，血流动力学会发生剧烈变化。动脉瘤囊的生长是由两个过程驱动的:高WSS和低WSS级联。动脉瘤囊内的低流量区域促进血栓形成，这是高度炎症反应。这种炎性反应在血管壁破裂、血管壁弱化、动脉瘤囊生长和血栓形成的恶性循环中扩散。动脉瘤囊的其他部位可能会经历持续的高WSS，进一步损伤脆弱的血管壁，促进蛋白酶活性，破坏内皮，使中膜变薄，促进动脉瘤囊的生长。动脉瘤囊的生长增加了壁张力(压力、半径和壁厚的产物)，直到壁内应力达到失效点，动脉瘤破裂。影像学预测磁共振成像越来越多地用于检测破裂风险较高的动脉瘤。MRI显示动脉瘤壁的钆增强与低WSS区域相关。鉴于既往研究的结果显示低WSS与动脉瘤生长和破裂之间的关系，MRI增强可能是识别高风险动脉瘤的有用工具。事实上，Vergouwen等人的一项前瞻性研究发现，发现MRI钆增强动脉瘤21%在随访期间（平均=27个月）生长或破裂，而非增强动脉瘤无生长或破裂。了解动脉瘤生长与更高的破裂风险相关，可以得出结论，MRI增强可能预测未来的破裂。更先进的成像方式在识别不稳定动脉瘤和预测未来破裂方面显示出了希望。鉴于炎症在动脉瘤囊发育过程中的作用，我们认为动脉瘤壁的炎症可能意味着不稳定，因此这是新的成像技术的目标。7TMRI显示动脉瘤壁变薄是WSS和破裂风险最高的部位。同样，高分辨率定量易感磁敏图也被用于识别前哨出血中的微出血，从而预测未来的出血。纳米氧化铁是FDA批准的用于缺